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IMUKIN
Un flaconcino di Imukin contiene interferone gamma-1b ricombinante umano 2 x 106 UI (0,1 mg). L’interferone gamma 1-b è prodotto in un sistema di espressione di E. coli.
Soluzione iniettabile.
Soluzione trasparente, incolore.
Imukin è indicato per la riduzione della frequenza di infezioni gravi nei pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica (CGD) (vedere paragrafo 4.4).
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Imukin è per uso sottocutaneo. La dose consigliata di Imukin nel trattamento di pazienti affetti da CGD è 50 mcg/m² nei pazienti la cui superficie corporea è superiore a 0,5 m² e di 1,5 mcg/kg/dose in pazienti con superficie corporea uguale o inferiore a 0,5 m². Il volume effettivo prelevato deve essere controllato prima dell'iniezione. Le iniezioni devono essere effettuate sottocute, preferibilmente la sera, tre volte alla settimana (per es. Lunedì, Mercoledì e Venerdì). Le aree ottimali per l'iniezione sono i deltoidi destro e sinistro e la parte anteriore della coscia. Imukin può essere somministrato da un medico, un infermiere, un membro della famiglia o dal paziente stesso adeguatamente istruito sulle modalità di iniezione per via sottocutanea.
Benché la dose ottimale non sia stata ancora stabilita, sono sconsigliate dosi superiori a quelle sopraindicate. La sicurezza e l'efficacia di dosi di Imukin superiori o inferiori alla dose raccomandata di 50 mcg/m² non sono state stabilite. In caso di gravi reazioni, il dosaggio deve essere modificato (riduzione del 50%) oppure la terapia deve essere sospesa fino alla scomparsa delle reazioni avverse.
Imukin è controindicato in pazienti che sviluppano, o in cui è accertata, ipersensibilità acuta ad interferone gamma-1b o ipersensibilità nota ad interferoni strutturalmente simili o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
L’uso di Imukin non esclude la necessità di una copertura antimicrobica aggiuntiva che potrebbe essere necessaria per la gestione della CGD. Nello studio clinico principale di efficacia la maggior parte dei pazienti era in trattamento antimicrobico profilattico (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con cardiopatie preesistenti possono manifestare un peggioramento acuto, a spontanea risoluzione, delle loro condizioni cardiache a dosaggi di 250 mcg/m²/die o superiori, come osservato nei primi studi clinici, sebbene non sia stato dimostrato un effetto cardiotossico diretto.
Si deve prestare attenzione quando si trattano pazienti con disturbi convulsivi noti e/o compromessa funzionalità del sistema nervoso centrale.
Pazienti con grave insufficienza epatica o renale devono essere trattati con cautela,, poiché esiste in tali pazienti la possibilità di accumulo di interferone gamma-1b.
Durante la terapia con Imukin è stato osservato un aumento delle AST e/o delle ALT (fino a 25 volte). L’incidenza sembrava essere maggiore in pazienti di meno di un anno di età, 6 bambini su 10 hanno sviluppato elevati livelli enzimatici, rispetto a bambini più grandi. In un caso ciò si è verificato fin dal settimo giorno dopo l’inizio della terapia. Il trattamento con Imukin è stato interrotto in tutti e 6 i pazienti e ripreso in 4 ad un dosaggio ridotto. I valori di transaminasi epatica sono tornati ai livelli iniziali in tutti i pazienti e non sono risaliti alla ripresa della somministrazione ad eccezione che in un paziente. Nei pazienti con insufficienza epatica deve essere osservata particolare cautela.
Durante la terapia con Imukin sono state osservate neutropenia e trombocitopenia reversibili che possono essere gravi e correlate alla dose. Si deve prestare particolare attenzione quando si somministra Imukin a pazienti con mielosoppressione.
La somministrazione contemporanea di interferone gamma-1b con altre preparazioni di proteine sieriche eterologhe o preparati immunologici (per es. vaccini) deve essere evitata per il rischio di inattesa risposta immunitaria amplificata.
Oltre agli esami normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con CGD, prima dell'inizio della terapia con Imukin e a scadenze appropriate durante il periodo di trattamento devono essere effettuati i seguenti esami: esami ematologici, inclusa la conta ematica completa, conta differenziale e piastrinica; esami ematochimici, inclusi test di funzionalità renale ed epatica; analisi delle urine.
L’ interferone gamma-1-b è una proteina esogena che durante il trattamento può portare all'induzione di anticorpi. Fino ad oggi la somministrazione di Imukin in pazienti affetti da CGD alle dosi consigliate non sembra essere associata al rischio significativo di induzione di anticorpi neutralizzanti verso l’interferone gamma-1b.
Sulla base delle informazioni disponibili, non si può escludere che la presenza di livelli più alti di interferone gamma-1b possa ridurre la fertilità sia maschile che femminile.
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Imukin non riduce l'efficacia degli antibiotici o dei glucocorticoidi nei pazienti affetti da CGD
Le interazioni farmacologiche rilevate con Imukin sono simili a quelle osservate con altri interferoni in studi sugli animali.
In teoria è possibile che farmaci epatotossici e/o nefrotossici possano avere effetti sulla clearance di Imukin. Inoltre non sono noti gli effetti di farmaci antiinfiammatori, FANS, teofillina, immunosoppressori e citostatici sugli effetti cellulari acuti di Imukin ed i suoi effetti terapeutici nei pazienti affetti da CGD quando questi farmaci siano somministrati cronicamente in concomitanza.
Imukin può potenzialmente prolungare l'emivita di farmaci somministrati in concomitanza che vengono metabolizzati dal sistema citocromo P-450.
L'uso contemporaneo di farmaci aventi effetti neurotossici (compresi gli effetti sul sistema nervoso centrale), ematotossici, mielo-soppressivi o cardiotossici può aumentare la tossicità degli interferoni in questi sistemi.
Gravidanza:
Non sono disponibili dati sull’uso di interferone gamma-1b durante la gravidanza. Livelli più alti di interferone gamma endogeno sono stati riscontrati in donne con aborti spontanei ripetuti nel primo trimestre rispetto a donne che conducono una gravidanza normale. Non c’è evidenza di alcuna rilevanza clinica per Imukin. Negli studi condotti sugli animali è stata riscontrata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Imukin non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non considerato vitale.
Allattamento:
Non è noto se interferone gamma-1b sia escreto nel latte materno. A causa della mancanza di dati sugli effetti neonatali, l’allattamento non è raccomandato.
Anche quando somministrato alla dose raccomandata di 50 mcg/m² per via sottocutanea, Imukin può influenzare le capacità di reazione e compromettere la capacità di guida di un veicolo o di usare macchinari. Questo effetto può essere potenziato dall'assunzione di alcool.
Descrizione generale
Gli studi preclinici e clinici effettuati con Imukin somministrato in dosi multiple hanno evidenziato che la tossicità dipende dalla dose, e dallo schema di somministrazione.
Gli eventi avversi più comuni sono sintomi di tipo influenzale caratterizzati da febbre, cefalea, brividi, mialgia o senso di affaticamento.
Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione sistemica organica secondo MedDRA | Frequenza1 |
| | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) | ³ ³ |
| | |
| Disturbi psichiatrici Stato di confusione | Raro² |
| | |
| Patologie del sistema nervoso Cefalea | Molto comune |
| | |
| Patologie gastrointestinali Nausea Vomito | Comune Comune |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash | Molto comune |
| | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Artralgia Lupus eritematoso sistemico | Comune Comune Raro² |
| | |
| Patologie renali e urinarie Proteinuria | ³ |
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| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre Brividi Dolore al sito di iniezione Senso di affaticamento | Molto comune Molto comune Molto comune Comune |
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| Esami diagnostici Risposta a autoanticorpi Aumento delle AST (vedere paragrafo 4.4) Aumento delle ALT (vedere paragrafo 4.4) | Raro² ³ ³ |
1 molto comune >1/10; comune >1/100, <1/10; raro >1/10.000, <1/1.000 secondo la frequenza.
² Si assume che questi eventi siano stati riportati con una frequenza inferiore a 1/1.000 e pertanto sono stati classificati sistemicamente come "rari".
³ Non è stato possibile assegnare la frequenza a causa della scarsità dei relativi dati disponibili.
nformazioni sulle reazioni avverse di carattere individuale gravi e/o frequenti:
La gravità dei sintomi di tipo influenzale può diminuire col proseguimento del trattamento. Alcuni di questi sintomi possono essere ridotti con la somministrazione serale del farmaco. L'acetaminofene (paracetamolo) può essere utilizzato per controllare questa sintomatologia. Vomito, nausea, artralgia e sensibilizzazione al sito di iniezione sono stati riscontrati in alcuni pazienti.
In alcuni pazienti a seguito dell'iniezione, sono stati riportati rash cutanei transitori, come ad esempio dermatiti, rash maculopapulare, eruzioni cutanee pustolose e vescicolari ed eritema al sito di iniezione, ma raramente hanno richiesto la sospensione della terapia.
Alcuni pazienti trattati con interferone gamma-1b hanno riportato un aumento nella produzione di auto-anticorpi, compreso lo sviluppo di lupus eritematoso sistemico.
Sono stati osservati casi isolati di confusione mentale, che possono essere stati causati dalla somministrazione di Imukin, in alcuni pazienti affetti da malattie a carico del SNC diverse dalla CGD.
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Imukin è stato somministrato per via endovenosa o intramuscolare in pazienti affetti da neoplasie maligne in fase avanzata a dosi superiori (>100 mcg/m²).
Soprattutto nei pazienti affetti da cancro trattati con dosi superiori a 100 mcg/m²/die sono state osservate reazioni avverse del sistema nervoso centrale, inclusa riduzione del grado di vigilanza, problemi nella deambulazione e vertigini. Tali effetti sono reversibili in pochi giorni in seguito a riduzione della dose o interruzione della terapia.
Sono state osservate anche alterazioni ematiche quali neutropenia reversibile e trombocitopenia ed aumento dei livelli enzimatici epatici e dei trigliceridi.
Pazienti con cardiopatie preesistenti possono manifestare un peggioramento acuto, a spontanea risoluzione, delle loro condizioni cardiache a dosaggi di 250 mcg/m²/die o superiori, come osservato nei primi studi clinici, sebbene non sia stato dimostrato un effetto cardiotossico diretto.
Categoria farmacoterapeutica: Immunostimolante, Citochine ed immunomodulatori,
Codice ATC: L03A B03
Gli interferoni sono una famiglia di proteine funzionalmente correlate sintetizzate da cellule eucariote in risposta a virus e ad una varietà di stimoli biologici e chimico fisici. Il meccanismo d'azione dell'interferone gamma-1b nella CGD non è ancora conosciuto. I risultati correlati alla produzione dell'anione superossido sono inequivocabili. Ad ogni modo, si presume che l'interferone gamma-1b aumenti la citotossicità dei macrofagi intensificando la respirazione cellulare attraverso la produzione di metaboliti tossici dell'ossigeno capaci di mediare la distruzione di microrganismi intracellulari. L'interferone gamma aumenta l'espressione di HLA-DR nei macrofagi e l'espressione del recettore Fc dando luogo ad una aumentata citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.
In uno studio clinico controllato verso placebo in 128 pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica, Imukin ha dimostrato di ridurre la frequenza di infezioni gravi durante il periodo di trattamento di 12 mesi nel 77% dei pazienti trattati con Imukin rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo (p=0,0006). La maggioranza di tali pazienti ha ricevuto anche una terapia di profilassi antimicrobica.
Sono stati raccolti dati di sicurezza ed efficacia di Imukin da 4 studi post-marketing non controllati condotti su 37 pazienti con CGD di età inferiore a 3 anni e da 2 studi successivi di sorveglianza post-marketing. La percentuale di infezioni gravi per paziente-anno in questo gruppo non controllato era simile alla percentuale osservata nei gruppi trattati con Imukin negli studi controllati.
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Imukin viene rapidamente eliminato dopo somministrazione endovenosa ed è lentamente e ben assorbito dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea.
Seguendo la dose di somministrazione sottocutanea consigliata di 0,05 mg/m² di Imukin, l'emivita media di eliminazione è risultata di 4,9 ore e il tempo medio di residenza è di 2,5 ore. Il picco delle concentrazioni plasmatiche è stato osservato tra 4 ore e 14 ore dalla somministrazione con una media di 8 ore.
Dopo somministrazione di 100 mcg/m² via intramuscolare o iniezione sottocutanea in volontari sani maschi non è stato rilevato interferone gamma-1b nell'urina.
I dati preclinici, basati su studi di tossicità acuta, tossicità a dosi ripetute, mutagenicità, tollerabilità locale e sensibilizzazione cutanea, non hanno evidenziato alcun rischio particolare nell’uomo, sebbene siano di difficile interpretazione a causa della loro specie-specificità.
Si è osservato un'aumentata incidenza di aborti in primati gravide, che hanno ricevuto il farmaco a dosi molte volte maggiori rispetto a quelle raccomandate per l'uomo.
D-mannitolo; succinato disodico esaidrato; polisorbato 20; acido succinico; acqua per preparazioni iniettabili.
In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
3 anni.
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Un flaconcino di Imukin va usato per una sola somministrazione.
La formulazione non contiene conservanti.
Una volta aperto il flaconcino, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente. Eventuali residui inutilizzati del flaconcino devono essere eliminati.
Flaconcini da 3 ml di vetro sterile (vetro borosilicato di tipo I), con tappi sterili in gomma butilica grigia con capsula "flip-off" in alluminio/polipropilene.
Confezioni: 1, 3, 5, 6, 12 flaconcini.
I flaconcini di Imukin non devono essere agitati vigorosamente.
I medicinali per via parenterale devono essere sottoposti ad esame visivo prima della somministrazione per l'individuazione di eventuali particelle in sospensione e colorazione.
Boehringer Ingelheim Italia s.p.a.
Reggello (Firenze) - Loc. Prulli n. 103/C
Confezione da 6 flaconcini: AIC n° 028138016
29.09.1992 /29.09.2002
08/01/2007