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INDUCTOS 12 MG KIT PER IMPIANTO
Un flaconcino contiene 12 mg di dibotermina alfa*. Dopo ricostituzione InductOs contiene dibotermina alfa alla concentrazione di 1,5 mg/ml.
* dibotermina alfa (proteina-2 ossea morfogenica ricombinante di origine umana; rhBMP-2) è una proteina umana prodotta da una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO).
Per l’elenco completo degli eccipienti consultare il paragrafo 6.1.
Kit per impianto.
Il Kit è composto da una polvere bianca per soluzione, da un solvente limpido e incolore e da una matrice bianca.
InductOs è indicato per la fusione spinale anteriore lombare a livello singolo (L4-S1) in sostituzione del trapianto osseo autogeno in adulti con disturbo degenerativo del disco che hanno ricevuto almeno 6 mesi di trattamento non operativo per questa condizione.
InductOs è indicato per il trattamento di fratture traumatiche della tibia nell’adulto, in aggiunta al consueto trattamento di riduzione delle fratture esposte e di fissazione di chiodi endomidollari non alesati.
Vedere paragrafo 5.1.
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InductOs deve essere usato da un chirurgo specializzato nel settore.
Le indicazioni per la preparazione di ciascun kit devono essere seguite esattamente, usando la dose appropriata di InductOs per l’indicazione voluta.
InductOs viene preparato immediatamente prima dell’uso, utilizzando tutti i componenti necessari contenuti nel kit. Una volta preparato InductOs contiene dibotermina alfa alla concentrazione di 1,5 mg/ml (12 mg per flaconcino ).
InductOs non deve essere usato a concentrazioni superiori a 1,5 mg/ml (vedere paragrafo 4.9).
Esiste un’esperienza molto limitata dell’efficacia e della tollerabilità di questo medicinale negli anziani (con età > ai 65 anni).
L’uso pediatrico non è raccomandato finché non saranno disponibile ulteriori dati.
Preparazione del prodotto
In campo non- sterile
1. Usando la tecnica sterile, collocare nel campo sterile una siringa, un ago e la matrice nella sua confezione.
2. Disinfettare i tappi dei flaconcini di dibotermina alfa e del solvente.
3. Usando la siringa rimanente e l’ago dal kit, ricostituire il contenuto del flaconcino di dibotermina alfa con 8,4 ml di solvente. Iniettare lentamente il solvente nel flaconcino contenente la dibotermina alfa liofilizzata. Ruotare delicatamente il flaconcino per facilitare la ricostituzione.
Non agitare. Dopo l’uso eliminare questa siringa e l’ago.
4. Disinfettare il tappo del flaconcino di dibotermina alfa ricostituito.
In campo sterile
5. Sollevando il lato superiore, aprire la confezione contenente la matrice e lasciare la matrice nel suo vassoio.
6. Utilizzando la tecnica del trasferimento asettico e la siringa e l’ago della fase 1, prelevare 8 ml di soluzione di dibotermina alfa ricostituita dal flaconcino del campo non sterile, sollevando il flaconcino capovolto per facilitare il prelievo.
7. Lasciando la matrice nel vassoio, distribuire UNIFORMEMENTE la soluzione di dibotermina alfa sulla matrice seguendo lo schema indicato nella figura sottostante.
8. Aspettare ALMENO 15 minuti prima di utilizzare il prodotto InductOs così preparato. Il prodotto deve essere usato entro due ore dalla preparazione.
Per evitare di sovraccaricare la matrice, è importante ricostituire la dibotermina alfa e bagnare la spugna come descritto in precedenza.
9. Seguire le istruzioni relative all’intervento chirurgico pianificato- fusione spinale anteriore lombare o riparazione della frattura traumatica della tibia.
Istruzioni per l’uso nell’intervento di fusione spinale anteriore lombare
Inductos non deve essere usato da solo per questa indicazione, ma deve essere utilizzato con il Dispositivo LT-Cage Lumbar Tapered Fusion.
Una eventuale omissione nel seguire le istruzioni di preparazione del prodotto per InductOs potrebbe compromettere la sua sicurezza ed efficacia. Attenzione e cautela devono essere utilizzate per prevenire un riempimento eccessivo del dispositivo e/o dello spazio intervertebrale (vedere paragrafo 4.4).
Pre-impianto
• Tagliare la matrice bagnata di InductOs in 6 porzioni uguali (all’incirca 2,5 X 5 cm).
Durante il taglio e nel maneggiare la matrice, evitare un’eccessiva perdita di fluido da InductOs. Non strizzare.
• Il numero di porzioni di InductOs necessari è determinato dalla grandezza del Dispositivo LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion utilizzato. Usando la tabella qui sotto, identificare il numero di porzioni di InductOs da 2,5 X 5 cm richiesti dalla grandezza del Dispositivo LTCAGE Lumbar Tapered Fusion.
| Grandezza del dispositivo LT-CAGE Lumbar Tapere Fusion (diametro principale x lunghezza) | > Numero di porzioni di InductOs di 2.5 x 5 cm per il dispositivo LT-CAGE Lubar Tapered Fusion |
| 14 mm x 20 mm | 1 |
| 14 mm x 23 mm | 1 |
| 16 mm x 20 mm | 1 |
| 16 mm x 23 mm | 2 |
| 16 mm x 26 mm | 2 |
| 18 mm x 23 mm | 2 |
| 18 mm x 26 mm | 2 |
Impianto
Usando le pinze chirurgiche per evitare un eccessivo strizzamento, con attenzione arrotolare il numero richiesto di porzioni di InductOs per ogni dispositivo LT-CAGE ed inserire ogni rotolo nel corrispettivo Dispositivo LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion, come descritto nella figura sottostante.
Per le istruzioni su come impiantare il Dispositivo LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion, fare riferimento al foglietto illustrativo del dispositivo LT-CAGE.
Post-impianto
Una volta impiantati InductOs e il dispositivo LT-CAGE, non irrigare la zona della ferita.
Se è necessario un drenaggio chirurgico, posizionare il drenaggio lontano dal sito dell’impianto o, preferibilmente, ad uno strato superficiale al sito dell’impianto.
Istruzioni per l’uso nelle fratture traumatiche della tibia
Pre-impianto
• Prima di procedere all’impianto di InductOs occorre ridurre completamente la frattura, stabilizzarla ed indurre emostasi.
• InductOs non fornisce stabilità meccanica e non deve essere usato per riempire spazi in presenza di forze di compressione.
• Piegare o tagliare InductOs come necessario prima di procedere all’impianto. Durante la manipolazione evitare una eccessiva perdita di liquido da InductOs. Non strizzare.
Se l’intervento chirurgico richiede che solo una porzione del prodotto sia utilizzata, prima preparare l’intero prodotto InductOs (seguendo i punti da 1 a 8 sopra riportati), tagliare il prodotto nel formato desiderato e gettare le porzioni non utilizzate.
Impianto
Si procede all’impianto di InductOs dopo aver completato il trattamento standard della frattura e della ferita, vale a dire quando si procede alla chiusura dei tessuti molli. Il numero di kit di InductOs e il volume di InductOs al momento dell’impianto dipendono dall’anatomia della frattura e dall’abilità di chiudere la ferita senza stipare o comprimere eccessivamente il prodotto. In genere è sufficiente il contenuto di un kit per trattare una frattura. Il dosaggio massimo di InductOs è limitato a due kits. Per quanto possibile, con InductOs va ricoperta la superficie accessibile della frattura (linee di frattura e difetti). Disporre InductOs in modo che vada a colmare l’area della frattura e sia bene a contatto con i
frammenti distali e prossimali maggiori.
Per ottenere l’effetto desiderato non è necessario sovrapporre il contenuto di più kit.
Utilizzare pinze chirurgiche durante l’impianto di InductOs per evitare la perdita eccessiva di liquido.
InductOs può essere collocato in uno spazio vuoto (poco compresso), piegato, arrotolato o avvolto a seconda della geometria della frattura. Non strizzare.
Post-impianto
Dopo aver proceduto all’impianto di InductOs, non irrigare la ferita.
Se è necessario un drenaggio chirurgico, collocare il drenaggio in un punto lontano dal sito dell’impianto o, preferibilmente, ad uno strato più superficiale rispetto al sito dell’impianto.
Al fine di ottenere la massima potenza di efficacia, è importante fare in modo che InductOs dopo il suo impianto risulti completamente coperto da tessuti molli.
InductOs è controindicato nei pazienti con:
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Immaturità scheletrica.
• Qualsiasi tumore maligno in atto o in pazienti sottoposti a terapia antitumorale.
• Un focolaio di infezione nel punto di intervento.
• Persistenza della sindrome da compartimento o residui neurovascolari della sindrome stessa.
• Fratture patologiche quali quelle osservate (ma non limitate ad esse) nel morbo di Paget o delle ossa con metastasi.
Una eventuale omissione nel seguire le istruzioni di preparazione del prodotto per InductOs potrebbe compromettere la sua sicurezza ed efficacia. Attenzione e cautela devono essere utilizzate per prevenire un eccessivo riempimento del dispositivo e/o dello spazio intervertebrale.
Edema localizzato associato all’uso di InductOs è stato riportato in pazienti sottoposti a chirurgia spinale cervicale. L’insorgenza dell’edema era tardiva e, in alcuni casi, abbastanza grave da provocare una compromissione delle vie respiratorie. La sicurezza e l’efficacia dell’uso di InductOs in chirurgia spinale cervicale non è stata stabilita e InductOs non deve essere utilizzato in tale situazione.
Formazione di raccolte di liquidi (pseudocisti, edema localizzato, essudato nella sede dell’impianto), a volte incapsulate, in alcuni casi provocanti compressione dei nervi e dolore sono state riportate in pazienti sottoposti a chirurgia spinale associata con l’ uso di InductOs. Molte di queste segnalazioni si sono verificate quando InductOs veniva usato in schemi terapeutici/dispositivi non approvati o in modo non coerente alle istruzioni per l’uso. Un intervento clinico (aspirazione e/o rimozione chirurgica) potrebbe essere richiesto se i sintomi persistono (vedere paragrafo 4.8).
Non esistono dati sull’efficacia e la sicurezza del prodotto nell’uso concomitante a innesti ossei.
In assenza completa di esperienza, l’uso ripetuto del medicinale non è raccomandato.
È stata riportata una compressione dei nervi associata a formazione ectopica dell’osso e all’utilizzo di InductOs. Può rendersi necessario un intervento chirurgico aggiuntivo.
InductOs può causare inizialmente il riassorbimento dell’osso trabecolare circostante. Pertanto, in assenza di dati clinici, il prodotto non deve essere usato per una applicazione diretta sull’osso trabecolare quando il transitorio riassorbimento può creare rischi di fragilità dell’osso. Quando InductOs è stato utilizzato con il dispositivo LT-CAGE (vedere paragrafo 4.2) in studi clinici per la fusione spinale anteriore lombare, la frequenza e la gravità di riassorbimento dell’osso, come evidenziato dalle iperdiafanie radiologiche e/o dalla migrazione del dispositivo,erano simili a quelle osservate nei pazienti trattati con trapianto osseo autogeno.
Dopo l’utilizzo di Inductos in interventi chirurgici di fusione spinale può verificarsi migrazione del dispositivo, che può richiedere revisione chirurgica (vedere paragrafo 4.8).
L’uso di InductOs può causare ossificazioni eterotopiche nei tessuti circostanti che possono causare complicazioni. Sono state osservate ossificazioni al sito dell’impianto e una formazione ectopica dell’osso.
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di InductOs in pazienti con malattie autoimmuni accertate non è stata stabilita. Queste malattie autoimmuni includono artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, sindrome di Sjögren e dermatomiositi/polimiositi.
La sicurezza e l’efficacia di InductOs non sono state dimostrate in pazienti con diturbi metabolici ossei.
Non sono stati condotti studi sui pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale.
Sia la dibotermina alfa che il collagene bovino di Tipo I hanno provocato reazioni immunitarie nel paziente.
Anticorpi anti-dibotermina alfa: negli studi di fusione spinale anteriore lombare, lo 0,7 % dei pazienti che hanno ricevuto InductOs hanno sviluppato anticorpi contro lo 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto il trapianto autogeno dell’osso. Negli studi sulla frattura traumatica della tibia il 4,4% dei pazienti che ricevevano InductOs hanno sviluppato anticorpi, contro lo 0,6% osservato nel gruppo di controllo.
Anticorpi anti-collagene bovino di Tipo I: negli studi di fusione spinale anteriore lombare, il 19% dei pazienti che hanno ricevuto InductOs hanno sviluppato anticorpi al collagene bovino di Tipo I contro il 13% dei pazienti che hanno ricevuto il trapianto autogeno dell’osso. Negli studi sulla frattura traumatica della tibia il 15,7% dei pazienti che ricevevano InductOs hanno sviluppato anticorpi, contro l’ 11,8% nel gruppo di controllo. In entrambe le due indicazioni, nessun paziente risultato positivo agli anticorpi anti-bovino del collagene di Tipo I ha sviluppato anticorpi al collagene umano di Tipo I.
Sebbene negli studi condotti nell’uomo non siano stati osservati manifestazioni cliniche o effetti collaterali, la possibilità che si sviluppino anticorpi neutralizzanti o reazioni di ipersensibilità non è esclusa. Per i pazienti che in precedenza hanno ricevuto collagene per via sistemica deve essere fatta una oculata valutazione del rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.3). Nei casi in cui si sospetta che il manifestarsi di reazioni avverse sia legato a precedenti problemi di origine immunologica, occorre valutare la possibilità che il prodotto possa provocare una reazione immunitaria.
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego specifiche per la fusione spinale anteriore lombare
La sicurezza e l’efficacia di InductOs non è stata stabilita nelle seguenti condizioni:
• usato con impianti spinali diversi dal dispositivo LT-CAGE
• impiantato in siti diversi dal livello lombare inferiore L4-S1
• usato in tecniche chirurgiche diverse da approcci anteriori aperti o laparascopici anteriori
Quando il disturbo degenerativo del disco è stato trattato con una procedura di fusione intersomatica posteriore lombare con gabbiette cilindriche filettate e dibotermina alfa, in alcuni casi è stata osservata un’ossificazione posteriore dell’osso.
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego specifiche per le fratture traumatiche della tibia
InductOs è concepito per l’uso in pazienti con le seguenti caratteristiche:
• riduzione e stabilizzazione della frattura ,adeguate, per garantire la stabilità meccanica.
• stato neurovascolare adeguato (ad es. assenza della sindrome da compartimento, basso rischio di amputazione).
• emostasi adeguata (che consenta di disporre di una superficie per l’impianto relativamente asciutta).
• assenza di esteso difetto di riparazione delle ossa lunghe, in cui può verificarsi una notevole compressione dei tessuti molli.
L’impianto deve essere posizionato sulla frattura sotto una adeguata visione e con la massima cura (vedere paragrafo 4.2).
Informazioni relative all’efficacia sulla frattura della tibia provengono soltanto da studi clinici controllati nei quali sono state trattate fratture esposte della tibia con inserimento di chiodi endomidollari nell’osso (vedere paragrafo 5.1). In uno studio clinico in cui il canale endomidollare era alesato a “chatter” corticale, è stato osservato un aumento dell’incidenza di infezione nel gruppo trattato con InductOs rispetto al gruppo di controllo sottoposto al trattamento standard (vedere paragrafo 4.8). Non si raccomanda l’utilizzo di InductOs con chiodi alesati nella riparazione delle fratture esposte della tibia.
InductOs non fornisce stabilità meccanica e non deve essere usato per riempire spazi vuoti in presenza di forze di compressione. Il trattamento della frattura di ossa lunghe e dei tessuti molli deve basarsi sulle terapie standard, compreso il controllo dell’infezione.
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Non sono stati eseguiti studi di interazione. Poiché dibotermina alfa è una proteina e non viene riscontrata nella circolazione corporea, è un candidato improbabile per un’interazione farmacocinetica farmaco-farmaco.
Informazioni da studi clinici sulle fratture traumatiche della tibia indicano che l’uso di InductOs in pazienti sottoposti a terapia con glucocorticoidi non è stato associato alla comparsa di alcun effetto negativo evidente. In studi preclinici la somministrazione contemporanea di glucocorticoidi ha ridotto la ricostruzione dell’osso (misurata come percentuale nei confronti di un gruppo controllo), ma l’efficacia di InductOs non è stata alterata.
In studi clinici sulla frattura traumatica della tibia in cui i pazienti trattati con InductOs ricevevano per un periodo di 14 giorni consecutivi FANS in associazione, si sono manifestati effetti indesiderati medi o moderati correlati alla guarigione (ad esempio con il drenaggio della ferita) in numero maggiore rispetto a quello osservato nei pazienti trattati con InductOs ma che non assumevano FANS. Sebbene il risultato finale per il paziente non sia stato modificato non si può escludere un’interazione tra FANS e InductOs.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’utilizzo di dibotermina alfa nelle donne in stato di gravidanza.
Gli studi su animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per le donne è sconosciuto.
Sono stati eseguiti studi su gli animali che non possono escludere effetti degli anticorpi antidibotermina alfa sullo sviluppo embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3). Poiché non si conoscono i rischi per il feto associati al potenziale sviluppo di anticorpi neutralizzanti per la dibotermina alfa, InductOs non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (vedere paragrafo 4.4). Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un efficace metodo contraccettivo per almeno 12 mesi dopo il trattamento.
Allattamento
Non è noto se dibotermina alfa è escreta nel latte umano. L’escrezione di dibotermina alfa non è stata studiata negli animali,l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento con InductOs.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine, ma considerando che InductOs non ha effetti sistemici, è improbabile che possa influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Negli studi clinici sono stati valutati oltre 1490 pazienti dei quali più di 955 sono stati trattati con InductOs. I pazienti con frattura delle ossa lunghe trattati con InductOs sono stati oltre 418. Negli studi di fusione spinale anteriore lombare, oltre 288 pazienti sono stati trattati con InductOs.
Sono stati riportati casi post-marketing di edema localizzato in pazienti sottoposti a chirurgia spinale cervicale associata con l’uso di InductOs. L’edema aveva una insorgenza ritardata ed, in alcuni casi, era abbastanza grave da provocare una compromissione delle vie respiratorie (vedere paragrafo 4.4).
Ci sono stati report post-marketing di formazione di raccolte di liquidi (pseudocisti, edema localizzato, essudato nella sede dell’impianto), a volte incapsulati, in alcuni casi provocanti compressione dei nervi e dolore in pazienti sottoposti a chirurgia spinale con InductOs (vedere paragrafo 4.4).
Una compressione dei nervi associata ad una formazione ectopica di osso è stata riportata in pazienti sottosposti a chirurgia spinale con InductOs (vedere paragrafo 4.4).
Dopo l’utilizzo di Inductos in interventi chirurgici di fusione spinale può verificarsi migrazione del dispositivo, che può richiedere revisione chirurgica (vedere paragrafo 4.4). In alcuni casi la migrazione del dispositivo è stata riportata in associazione al riassorbimento dell’osso e alla formazione di raccolte di liquidi (pseudocisti, edema localizzato, essudato nella sede dell’impianto).
L'applicazione di InductOs può causare un riassorbimento iniziale dell’osso trabecolare (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Effetti indesiderati specifici all’uso nella fusione spinale anteriore lombare.
Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con fusione spinale anteriore lombare erano generalmente quelli tipici associabili alla fusione spinale nel trapianto autogeno dell’osso prelevato dalla cresta iliaca.
Effetti indesiderati molto comuni(>1/10): ferita accidentale, nevralgia, dolore lombare e disturbi ossei erano simili sia nel gruppo controllo che nel gruppo trattato con InductOs.
Effetti indesiderati specifici all’uso nella frattura traumatica della tibia
Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con fratture delle ossa lunghe erano generalmente quelli tipici associabili tanto al trauma ortopedico quanto all’intervento chirurgico.
Una infezione localizzata specifica dell’arto fratturato si è verificata in > 1/10 pazienti in uno studio clinico in cui il canale endomidollare era alesato a “chatter” corticale. Una frequenza aumentata di infezione è stata osservata nel gruppo trattato con InductOs rispetto al gruppo di controllo sottoposto al trattamento standard (rispettivamente 19% versus 9%; vedere paragrafo 4.4). Per l’uso con chiodi non alesati, le incidenze stimate di infezione in uno studio sono state simili tra i gruppi di trattamento (rispettivamente 21% versus 23%).
Gli effetti indesiderati comuni (da ≥1/100 a <1/10 ) sono stati osservati con la medesima incidenza nel gruppo controllo e nel gruppo trattato con InductOs, con le seguenti quattro eccezioni che sono state osservate significativamente più frequentemente nel gruppo trattato con InductOs rispetto a quello di controllo:
• aumento dell’amilasi nel sangue (senza evidenti segni di pancreatite nei pazienti trattati con InductOs)
• tachicardia
• ipomagnesiemia
• mal di testa
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L’uso di InductOs in pazienti sottoposti a chirurgia spinale cervicale in concentrazioni o quantità maggiori di quelle raccomandate nel paragrafo 4.2 per le indicazioni approvate, è stato associato a casi di edema localizzato (vedere paragrafo 4.4).
Nel caso di pazienti riceventi concentrazioni o quantità maggiori di quelle raccomandate, il trattamento deve essere di supporto.
Gruppo farmacoterapeutico: Proteina Ossea Morfogenetica; codice ATC: M05BC01
Dibotermina alfa è una proteina osteoinduttiva che stimola l'osteogenesi nel sito dell’impianto.
Dibotermina alfa si lega ai recettori presenti sulla superficie delle cellule mesenchimali e ne promuove la differenziazione in cellule cartilaginee ed ossee. Con la degradazione della matrice le cellule differenziate formano l’osso trabecolare determinando al tempo stesso una evidente vascolarizzazione.
L'osteogenesi si sviluppa partendo dalla parte esterna dell’impianto verso il centro finché tutto l’impianto di InductOs è sostituito da osso trabecolare.
Il rimodellamento dell’osso trabecolare avviene secondo modalità conformi alle forze biomeccaniche esercitate sulla parte. L'applicazione di InductOs nell’osso trabecolare determina un riassorbimento transitorio dell’osso che circonda l’impianto, che in seguito viene sostituito da neoformazione ossea più densa. La capacità di InductOs di sostenere l’osso in fase di rimodellamento può determinare l’integrazione biologica e biomeccanica della neoformazione ossea indotta da InductOs con quella dell’osso circostante. Valutazioni radiografiche, biomeccaniche e istologiche dell’osso indotto indicano che funziona biologicamente e biomeccanicamente come l’osso autologo. Inoltre studi preclinici hanno indicato che l’osso indotto da InductOs, se fratturato, si ripara in modo indistinguibile
rispetto all’osso autologo.
Studi preclinici hanno suggerito che l' osteogenesi prodotta da InductOs è un processo autolimitante, capace cioè di costituire soltanto un volume ben preciso di osso. Questa autolimitazione è dovuta probabilmente alla perdita di dibotermina alfa dal sito dell’impianto nonché dalla presenza di inibitori delle BMP nei tessuti circostanti. Inoltre numerosi studi preclinici indicano che vi è un meccanismo di feedback negativo a livello molecolare che limita la osteoinduzione da parte delle BMP.
Studi di farmacologia clinica dimostrano che la matrice da sola non è osteoinduttiva e che non è più presente in biopsie effettuate a sole 16 settimane dalla data dell’impianto.
Informazioni farmacodinamiche specifiche agli studi sulla fusione spinale anteriore lombare L’efficacia e la sicurezza di InductOs sono state dimostrate in uno studio randomizzato, controllato, multicentrico, di non inferiorità su 279 pazienti di età compresa tra i 19-78 anni, sottoposti a una procedura in aperto di fusione anteriore lombare. I pazienti ricevevano almeno 6 mesi di trattamento non operativo prima di ricevere InductOs per la fusione spinale anteriore lombare. I pazienti venivano randomizzati a ricevere il dispositivo LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion riempito con InductOs o con il trapianto autogeno dell’osso prelevato dalla cresta iliaca.
24 mesi dopo l’intervento, InductOs si è dimostrato statisticamente non inferiore al trapianto autogeno dell’osso. La percentuale di successo della fusione valutata radiologicamente era del 94,4% per InductOs contro l’88,9% (intervallo di confidenza della differenza:-1,53, 12,46; 95% test a due code) per il trapianto autogeno dell’osso. Per il dolore e l’invalidità (punteggio Oswestry), la percentuale di successo era del 72,9% contro il 72,5 % (intervallo di confidenza della differenza:-11,2, 12,0; 95% test a due code). Un endpoint singolo, multi composito definito come successo globale era la prima variabile dello studio. Il successo globale consisteva delle seguenti valutazioni primarie di efficacia e di sicurezza:
1 Fusione dimostrata radiologicamente
2 Miglioramento del punteggio Oswestry per il dolore e l’invalidità
3 Mantenimento o miglioramento dello stato neurologico
4 Nessuno evento avverso classificato di grado 3 o di grado 4 valutato come associato all’impianto o alla procedura di impianto/chirurgica
5 Nessuna procedura aggiuntiva chirurgica eseguita e classificata come un “insuccesso” 24 mesi dopo l’operazione, il tasso di successo globale era del 57,5% per InductOs contro il 55,8% (intervallo di confidenza della differenza:-10, 72, 14, 01; 95% test a due code) per il trapianto autogeno dell’osso.
Uno studio ulteriore, non comparativo di 134 pazienti che hanno ricevuto trattamento di fusione intersomatica anteriore lombare tramite tecniche chirurgiche laparoscopiche, ha prodotto la stessa percentuale di successo rispettivamente di 92,9% per la fusione, 85,6% per dolore e invalidità e 90,3% per gli stati neurologici. Lo studio ha confermato l’applicabilità della fusione spinale anteriore lombare utilizzante InductOs tramite tecniche chirurgiche di impianto laparoscopico.
Informazioni farmacodinamiche specifiche agli studi sulla frattura traumatica della tibia
L’efficacia di InductOs era stata dimostrata in uno studio multinazionale, randomizzato, controllato, in singolo cieco, condotto su 450 pazienti (di età tra 18 e 87 anni; 81% maschi) con fratture esposte della tibia che richiedevano una terapia chirurgica. I pazienti sono stati sottoposti (in una proporzione pari a 1:1:1) a una cura standard della frattura e della terapia dei tessuti molli (la cura standard includeva l’impiego di chiodi endomidollari), alla cura standard più InductOs 0,75 mg/ml, o cura standard più InductOs 1,5 mg/ml. I pazienti venivano seguiti per i successivi12 mesi dopo la chiusura dei tessuti molli.
Nello studio registrativo sulla frattura traumatica della tibia ha evidenziato che InductOs accresce le probabilità di guarigione. I pazienti trattati con InductOs alla concentrazione di 1,5 mg/ml presentavano una riduzione del 44% del rischio di insuccesso della terapia (necessità di un intervento secondario per favorire la guarigione) rispetto ai pazienti che erano stati sottoposti alla cura standard (RR = 0,56; 95% CI = da 0,40 a 0,78). Questi risultati sono stati convalidati da controlli radiologici condotti senza essere a conoscenza del tipo di terapia effettuata. Il numero di interventi secondari e successivi era notevolmente ridotto nei pazienti trattati con InductOs, soprattutto in relazione a interventi più invasivi come il trapianto osseo e la sostituzione dei chiodi (P=0,0326).
La proporzione dei pazienti guariti dopo il trattamento con InductOs 1,5 mg/ml era significativamente più alta a tutte le visite fatte dalla decima settimana fino ai 12 mesi dopo l’intervento, suggerendo una accelerazione della guarigione della frattura.
Il trattamento con InductOs 1,5 mg/ml si è rivelato efficace significativamente (se confrontato alla cura standard) in tutti i pazienti indipendentemente dalla loro storia di fumatori.
Gravità delle fratture: il trattamento con InductOs 1,5 mg/ml risultava estremamente efficace per tutte le classi di fratture, comprese le fratture gravi Gustilo IIIB (riduzione del 52% del rischio di un intervento secondario rispetto ai soggetti sottoposti a cure standard).
Dopo 6 settimane dal trattamento la percentuale di pazienti con guarigione delle lesioni dei tessuti molli era significativamente superiore nel gruppo che aveva ricevuto InductOs 1,5 mg/ml rispetto al gruppo sottoposto a cure standard (83% rispetto al 65%; P = 0,0010).
La percentuale di pazienti in cui è stato osservato il cedimento degli impianti (piegatura o rottura delle viti di ancoraggio) era significativamente più basso nel gruppo trattato con InductOs 1,5 mg/ml rispetto al gruppo sottoposto a cure standard (11% rispetto al 22%; P = 0,0174).
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InductOs è attivo nel sito dell’impianto. In due studi esplorativi sono stati prelevati campioni di siero prima e dopo l'intervento da alcuni pazienti che presentavano fratture delle ossa lunghe. Non è stata riscontrata la presenza di dibotermina alfa nel siero.
In studi condotti su animali (ratti) usando InductOs contenente dibotermina alfa radiomarcata, la durata media di permanenza nel sito dell’impianto era di 4-8 giorni. I picchi di dibotermina alfa in circolazione (0,1% della dose impiantata) si registrano entro 6 ore dall’impianto. Quando iniettato per via endovenosa, l'emivita terminale di dibotermina alfa è pari a 16 minuti nel ratto e 6,7 minuti nella scimmia “cynomolgus”. Da quanto sopra esposto si conclude, quindi, che dibotermina alfa viene rilasciato lentamente dalla matrice nel sito dell’impianto e viene invece rapidamente eliminato una volta entrato nella circolazione sistemica.
Dati non clinici rivelano assenza di rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia, di tossicità acuta e di tossicità per somministrazioni ripetute.
In studi di tossicità riproduttiva nei ratti,dove la dibotermina alfa veniva somministrata per endovena per massimizzare l’esposizione sistemica,sono stati osservati un accresciuto peso fetale e un’aumentata ossificazione nel feto e non è stato possibile escludere un effetto correlato al trattamento. La rilevanza clinica di questi effetti è sconosciuta.
Gli anticorpi anti-dibotermina sono stati studiati in coniglie in stato di gravidanza dopo iperimmunizzazione con dibotermina alfa per indurre sperimentalmente anticorpi anti-BMP-2.
In alcuni feti con pesi corporei diminuiti, vi era una diminuzione nell’ossificazione delle ossa frontali e parietali (4 feti su 151), considerata generalmente reversibile, e non è stato possibile escudere gli effetti dovuti agli anticorpi. Non vi sono state altre alterazioni nella morfologia fetale esterna, viscerale o scheletrica. Altri studi su gli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, tossicità materna, embrioletalità, o fetotossicità.
InductOs non è stato sottoposto a studi di carcinogenicità in vivo. La dibotermina alfa ha mostrato effetti variabili su linee cellulari tumorali umane in vitro. Nonostante i dati disponibili in vitro suggeriscano un basso potenziale di stimolazione della crescita tumorale, l’uso di InductOs è controindicato in pazienti con tumori maligni in atto o in pazienti sottoposti a terapia antitumorale (vedere paragrafo 4.3).
InductOs è stato studiato in un modello animale di impianto spinale canino. InductOs è stato impiantato direttamente sulla dura esposta a seguito di laminectomia.Benché siano stati osservati restringimento del neuroforamen e stenosi,non sono state riscontrate nè la mineralizzazione della dura,né stenosi della spina dorsale, ne deficit neurologici susseguenti al trattamento con InductOs. Il significato di questi dati per gli uomini è sconosciuto.
Polvere
Saccarosio
Glicina
Acido glutammico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Sodio idrossido.
Solvente:
Acqua per preparazioni iniettabili.
Matrice:
Collagene bovino Tipo I
Questo medicinale non deve essere mescolato ad altre sostanze medicinali ad eccezione di quelle citate nel paragrafo 6.6.
3 anni
Non conservare al di sopra dei 30°C. Non congelare.
Conservare nella confezione originale.
Ogni kit di InductOs contiene:
• 12 mg di polvere di dibotermina alfa sterile in un flaconcino da 20 ml (vetro Tipo I) chiuso con tappo in gomma bromobutile, sigillato con una ghiera in alluminio e capsula in plastica.
• Solvente per ricostituzione in un flaconcino da 10 ml (vetro Tipo I ) chiuso con tappo in gomma bromobutile, sigillato con una ghiera in alluminio e capsula in plastica.
• Una matrice sterile in una vaschetta in polivinlcloruro(PVC) sigillata con una lamina di Tyvek.
• Due siringhe sterili monouso da 10 ml in polipropilene.
• Due aghi sterili (acciaio inossidabile).
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Dibotermina alfa deve essere impiegata utilizzando soltanto il solvente e la matrice forniti in dotazione nel kit InductOs. Vedere paragrafo 4.2.
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
EU/1/02/226/001
035913019
Data della prima autorizzazione: 9 settembre 2002
Data di ultimo rinnovo: 9 settembre 2007