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INIBACE PLUS
Una compressa contiene: cilazapril monoidrato 5,22 mg (pari ad anidro 5 mg), idroclorotiazide 12,5 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film per uso orale.
Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti per i quali è indicata una terapia di associazione.
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Dosaggio standard per adulti
Il dosaggio usuale di Inibace Plus è di una compressa una volta al giorno. Dato che il cibo non influenza significativamente l’assorbimento, Inibace Plus può essere somministrato prima o dopo i pasti. La compressa deve essere assunta sempre alla stessa ora del giorno.
Norme posologiche particolari
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale grave, quando sia richiesta una terapia diuretica concomitante, è preferibile associare al cilazapril un diuretico dell’ansa piuttosto che un diuretico tiazidico. Pertanto Inibace Plus non è raccomandato nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale.
Precedente terapia con diuretici
In pazienti pretrattati con diuretici si può occasionalmente manifestare ipotensione ortostatica dopo la dose iniziale di cilazapril da solo o in associazione. In questi pazienti è opportuno, se possibile, sospendere il diuretico 2-3 giorni prima di somministrare cilazapril o l’associazione. Nel caso questo non sia possibile, i pazienti devono essere controllati per alcune ore dopo la somministrazione fino ad una stabilizzazione della pressione.
Uso negli anziani
Negli studi clinici l’efficacia e la tollerabilità dell’associazione cilazapril e idroclorotiazide sono risultate simili sia nei pazienti ipertesi giovani che negli anziani.
Uso pediatrico
La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata valutata, quindi Inibace Plus non è raccomandato in tali pazienti.
Ipersensibilità ad uno dei principi attivi o loro analoghi (ACE-inibitori, tiazidici o ad altri farmaci derivati della sulfonamide), nonchè ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Inibace plus è controindicato in pazienti con anamnesi di edema angioneurotico correlato ad un precedente trattamento con un ACE-inibitore.
Inibace Plus è controindicato in pazienti con anuria.
Inibace Plus è controindicato in caso di gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Generali: Inibace Plus non deve essere usato in pazienti con stenosi aortica.
Neutropenia: neutropenia e agranulocitosi sono state raramente segnalate con l’utilizzo di ACE inibitori. È consigliabile eseguire periodicamente una conta dei globuli bianchi nei pazienti affetti da collagenopatie vascolari e patologie renali quali il lupus eritematoso sistemico e la sclerodermia, o in pazienti in trattamento con immunosoppressivi, specialmente qualora avessero una ridotta funzionalità renale.
Funzionalità renale: l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone con ACE inibitori può determinare alterazioni della funzionalità renale in pazienti la cui funzionalità renale dipende primariamente dall’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e determina l’innalzamento dell’azotemia e/o della creatininemia, normalmente reversibile dopo sospensione dell'Inibace Plus. Tale evenienza potrebbe condurre, sebbene raramente, ad insufficienza renale acuta.
Alcuni pazienti ipertesi senza apparente patologia nefrovascolare hanno manifestato un aumento dell'azotemia e della creatininemia, generalmente lieve e transitorio con Inibace Plus. Se ciò dovesse manifestarsi, bisognerà interrompere la terapia con Inibace Plus. La valutazione del paziente iperteso deve sempre includere un controllo della funzionalità renale.
Funzionalità epatica: Dal momento che alterazioni minime dei fluidi e del bilancio elettrolitico possono far precipitare un coma epatico, Inibace Plus deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o con un’epatopatia progressiva e la funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente.
Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con Inibace Plus in pazienti affetti da cirrosi epatica. Dal momento che pazienti affetti da cirrosi epatica e trattati con dosi standard di ACE-inibitori possono presentare ipotensione importante, deve essere prestata attenzione nel poco probabile caso in cui pazienti affetti da cirrosi epatica debbano essere trattati con Inibace Plus.
Emodialisi: sebbene il meccanismo non sia stato definitivamente chiarito, l’emodialisi con membrane ad elevata permeabilità di poliacrilonitrile-metallil-sulfonato sodico (ad es."AN69"), l’emofiltrazione o la LDL-aferesi possono determinare reazioni anafilattiche/anafilattoidi, incluso shock con pericolo di vita, se effettuate in pazienti in trattamento con ACE-inibitori. Tali procedure devono pertanto essere evitate.
Potassio sierico: l’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide è normalmente attenuato dal cilazapril. In studi clinici l’iperkaliemia è stata raramente osservata in pazienti che usavano Inibace Plus. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio e/o sostituti di sale contenenti il potassio. Tale uso deve essere evitato o effettuato con cautela con Inibace Plus. Un monitoraggio del potassio sierico può essere consigliabile se questi fattori di rischio sono presenti.
Litio: il litio generalmente non deve essere somministrato con ACE-inibitori e diuretici. Gli ACE-inibitori e i diuretici riducono la clearance renale di litio, con conseguente aumento del rischio di tossicità.
Chirurgia/anestesia: l’utilizzo di ACE-inibitori in combinazione con farmaci anestetici chirurgici che inducono anche un calo pressorio può provocare un’ipotensione arteriosa. Se si manifesta, è indicata un’espansione del volume plasmatico mediante infusione endovenosa o, se il fenomeno è resistente a tale misura, l’infusione con angiotensina II.
Effetti metabolici ed endocrini: i tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve ed intermittente aumento del calcio sierico in assenza di alterazioni conosciute del metabolismo calcico. L’ipercalcemia marcata può svelare un iperparatiroidismo latente. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima di effettuare le prove di funzionalità paratiroidea.
Idroclorotiazide è stata associata ad attacchi acuti di porfiria ed è considerata di utilizzo non sicuro nei pazienti porfirici.
In alcuni pazienti che assumono tiazidici si può manifestare iperuricemia o un attacco acuto di gotta; tuttavia il cilazapril contenuto nell’Inibace Plus può attenuare l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide.
Diabete: in pazienti diabetici trattati con diuretici tiazidici si può manifestare iperglicemia. Può essere richiesto un aggiustamento posologico di insulina o di agenti ipoglicemizzanti orali. Durante la terapia con tiazidici può evidenziarsi un diabete mellito latente.
Ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico è stato riportato in pazienti trattati con ACE-inibitori e con Inibace Plus. Il trattamento con Inibace Plus deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa di edema angioneurotico delle estremità, del viso, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. I pazienti devono essere monitorati fino alla scomparsa della sintomatologia.
L’edema angioneurotico associato all’edema laringeo può essere fatale. Nel caso di coinvolgimento della lingua, glottide e laringe deve essere istituita una terapia appropriata per evitare un’eventuale ostruzione delle vie aeree superiori. L’edema angioneurotico di altre sedi anatomiche si risolve generalmente senza trattamento, sebbene gli antistaminici possano essere utili per attenuare i sintomi.
Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi durante il trattamento con tiazidici in pazienti con o senza un’anamnesi positiva per episodi allergici o asma bronchiale.
Reazioni anafilattiche si possono manifestare anche in soggetti sottoposti a trattamento desensibilizzante con veleno di vespa o di ape durante trattamento con ACE-inibitori. Il cilazapril deve quindi essere interrotto prima dell’inizio della terapia desensibilizzante e, in tali casi, non deve essere sostituito da un beta-bloccante.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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Farmaci per cui è stato segnalato un aumento nella tossicità se somministrati contemporaneamente ai tiazidici sono l’allopurinolo e le tetracicline.
Si può osservare un effetto additivo quando Inibace Plus è somministrato in associazione con altri ipotensivi.
Quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio inibitori selettivi della COX-2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.
L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti con preesistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.
La contemporanea somministrazione di un diuretico può accrescere la tossicità del litio.
La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Gravidanza: Pur in assenza di esperienze specifiche con Inibace Plus, l’utilizzo degli ACE-inibitori in gravidanza è stato associato con oligoidramnios, ridotto sviluppo intrauterino, ipotensione neonatale, anuria e displasia tubulare renale nel neonato.
In aggiunta, l’esposizione fetale agli ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza è stata associata a un aumentato rischio di malformazioni dell’apparato cardiovascolare (difetto del setto atriale e/o ventricolare, stenosi dell’arteria polmonare, dotto arterioso patente) e del sistema nervoso centrale (microcefalia, spina bifida) e anche a un aumentato rischio di malformazioni renali.
I tiazidici passano attraverso la placenta e sono stati riportati casi di ittero neonatale, trombocitopenia e squilibrio elettrolitico dopo assunzione da parte della donna in gravidanza. Una riduzione del volume sanguigno materno può influenzare negativamente la perfusione placentare.
Sono anche stati descritti casi isolati di difetti nell’ossificazione del cranio.
Le donne gravide devono essere informate a proposito dei possibili rischi per il feto e non devono assumere Inibace Plus durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento: Non è noto se il cilazaprilato sia in grado di raggiungere il latte materno, ma dal momento che studi condotti sugli animali mostrano la presenza di cilazaprilato nel latte dei ratti e che, nell’uomo, l’idroclorotiazide passa nel latte materno, Inibace Plus non deve essere somministrato alle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).
Analogamente ad altri ACE-inibitori, durante il trattamento con Inibace Plus non ci si deve attendere una diminuzione della performance in caso di attività che richiedono una piena capacità di attenzione (ad esempio nella guida dei veicoli). Tuttavia, si può occasionalmente verificare la comparsa di vertigini (vedere paragrafo 4.8).
Inibace Plus è generalmente ben tollerato. In molti casi gli effetti collaterali sono transitori, di grado lieve o moderato e non richiedono l’interruzione del trattamento. Negli studi clinici con Inibace Plus non sono stati osservati effetti collaterali caratteristici dell’associazione precostituita. Gli effetti collaterali evidenziati nei pazienti includono cefalea, vertigini, astenia e tosse.
Patologie del sistema emolinfopoietico: alterazioni del sangue sono state segnalate durante il trattamento con ACE- inibitori quali neutropenia e agranulocitosi (specialmente in pazienti affetti da insufficienza renale e da collagenopatie vascolari come il lupus eritematoso sistemico e la sclerodermia), trombocitopenia e anemia.
Patologie cardiache: ipotensione, all’inizio del trattamento ed in occasione di incremento posologico. Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica, accompagnata da senso di vertigini, debolezza e nausea, che però può verificarsi nei soggetti con grave ipovolemia e deplezione salina, come ad esempio nei pazienti in trattamento con diuretici, in quelli sottoposti a dialisi o in quelli affetti da grave insufficienza cardiaca congestizia. Sono stati segnalati casi di infarto del miocardio e ictus che possono essere correlate a gravi cadute pressorie in pazienti affetti da malattia ischemica cardiaca o disturbi cerebrovascolari. Altri effetti cardiovascolari che si sono verificati comprendono tachicardia, palpitazioni e dolore toracico.
Disturbi del sistema immunitario: come nel caso di altri ACE inibitori si sono verificati raramente casi di edema angioneurotico (vedere paragrafo 4.4).
Patologie gastrointestinali: raramente sono stati segnalati con ACE-inibitori casi di pancreatite, alcuni dei quali sono stati fatali.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee (tra cui eritema multiforme e necrolisi epidermica tossica) possono verificarsi in corso di trattamento con ACE-inibitori; sono state segnalate anche fotosensibilità, alopecia, e altre reazioni di ipersensibilità. Le reazioni di fotosensibilità sono tra le reazioni cutanee più frequentemente riportate nei pazienti che assumono tiazidici. Altre reazioni cutanee segnalate comprendono le vasculiti, l’eritema multiforme e la pseudoporfiria.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: polmonite interstiziale acuta ed edema polmonare acuto sono complicanze rare ma potenzialmente pericolose nei pazienti trattati con tiazidici e possono essere causate da una reazione di ipersensibilità.
Parametri clinici di laboratorio: raramente con Inibace Plus si sono verificate alterazioni clinicamente importanti dei parametri di laboratorio. Sono stati riportati casi isolati di neutropenia/leucopenia, aumento degli enzimi epatici e diminuzione del sodio sierico. Negli studi clinici controllati, Inibace Plus ha determinato anomalie di laboratorio di interesse clinico con un’incidenza globale inferiore rispetto al placebo. Nessun paziente trattato con Inibace Plus ha dovuto interrompere il trattamento a causa di alterazioni dei parametri di laboratorio.
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Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di Inibace Plus. I sintomi più probabili sono ipotensione, che può essere grave, iperkaliemia, iponatremia e danno renale con acidosi metabolica. Il trattamento dovrebbe essere principalmente sintomatico e di supporto. Se indicato, il cilazaprilato, la forma attiva di Inibace Plus, può essere parzialmente rimossa dall’organismo mediante emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, associazioni: ACE-inibitori e diuretici.
codice ATC: C09BA08
Inibace Plus è un farmaco antiipertensivo.
Inibace Plus è un’associazione di cilazapril, ACE-inibitore reversibile specifico, e idroclorotiazide, diuretico tiazidico. L’effetto ipotensivo dell’associazione è maggiore rispetto a quello dei singoli farmaci utilizzati da soli e persiste oltre le 24 ore
Il cilazapril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e quindi la conversione dell’angiotensina I inattiva ad angiotensina II, un potente vasocostrittore.
L’idroclorotiazide è un diuretico che manifesta il suo effetto antipertensivo mediante le sue proprietà natriuretiche.
La riduzione della potassiemia indotta dall’idroclorotiazide è attenuata dall’associazione.
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Cilazapril è efficacemente assorbito dopo somministrazione orale di cilazapril da solo o in associazione con idroclorotiazide e viene rapidamente convertito per deesterificazione nella sua forma attiva, il cilazaprilato. La biodisponibilità del cilazaprilato dopo somministrazione orale di cilazapril è circa del 60% in base alla eliminazione urinaria. Le massime concentrazioni plasmatiche del cilazaprilato sono raggiunte entro 2 ore. L’eliminazione del cilazaprilato è inizialmente rapida (t ½ 1,5-2 ore) perchè rappresenta l’eliminazione della frazione libera, ed è seguita da una fase terminale prolungata cara’'enzima di conversione dell’angiotensina (t ½ 30-50 ore), con una conseguente emivita effettiva di circa 9 ore. Il cilazaprilato è eliminato immodificato dal rene con una clearance leggermente più alta della filtrazione glomerulare, indicando un processo sia di filtrazione che di escrezione attiva. I valori dell’area sotto la curva (AUC) aumentano proporzionalmente all’aumentare delle dosi di cilazapril e di idroclorotiazide nell’associazione precostituita. I parametri farmacocinetici del cilazaprilato non vengono alterati da dosi anche elevate di idroclorotiazide. La somministrazione di cilazapril e di idroclorotiazide in presenza di cibo ritarda il Tmax del cilazaprilato di 1,5 ore e riduce la Cmax del 24% senza effetto sui valori dell’AUC (0-24). La somministrazione concomitante di cilazapril con idroclorotiazide non ha alcun effetto sulla biodisponibilità del cilazaprilato.
L’idroclorotiazide è rapidamente assorbita dopo somministrazione orale di Inibace Plus. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità dell’idroclorotiazide dopo somministrazione orale è di circa il 65% in base all’eliminazione urinaria. L’idroclorotiazide è eliminata in gran parte immodificata dal rene; la sua clearance renale è superiore alla filtrazione glomerulare in quanto è eliminata per filtrazione e per secrezione attiva. Il farmaco è eliminato rapidamente con un'emivita di 7-11 ore. I valori dell’area sotto la curva (AUC) aumentano proporzionalmente all’aumentare delle dosi di cilazapril e di idroclorotiazide nell’associazione precostituita. La somministrazione di cilazapril e di idroclorotiazide in presenza di cibo ritarda la Tmax dell’idroclorotiazide di 1,4 ore e ne riduce la Cmax del 14% senza effetto sulla biodisponibilità globale come evidenziato dai valori dell’AUC (0-24). La somministrazione concomitante di cilazapril con idroclorotiazide non ha alcun effetto sulla biodisponibilità dell’idroclorotiazide.
Farmacocinetica in soggetti particolari
Insufficienza renale: In pazienti con insufficienza renale sono state osservate concentrazioni plasmatiche di cilazaprilato più elevate rispetto a soggetti normali, poiché l’eliminazione del farmaco è inferiore quando la clearance della creatinina è ridotta. In pazienti con insufficienza renale di grado estremo non si verifica alcuna eliminazione; l’emodialisi riduce la concentrazione del cilazapril e del cilazaprilato, anche se in misura limitata.
Pazienti anziani: Nei pazienti anziani le concentrazioni plasmatiche del cilazaprilato possono essere più elevate del 40% e l’eliminazione inferiore del 20% rispetto ai pazienti più giovani.
Insufficienza epatica: In pazienti con cirrosi epatica sono stati osservati un aumento della concentrazione plasmatica e una riduzione della clearance plasmatica e renale, con un effetto maggiore sul cilazapril che sul cilazaprilato, il suo metabolita attivo.
In studi animali non si sono osservati casi di teratogenicità o fetotossicità con l’associazione precostituita o con i suoi componenti separati. Tuttavia la somministrazione in gravidanza è controindicata per la nota associazione tra ACE-inibitori e fetotossicità in animali e nelle donne. Ci sono stati casi di morbidità e mortalità fetale e neonatale legati all’uso di altri ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza nelle donne. Nessun evento indesiderato è stato associato all’esposizione intrauterina di ACE-inibitore nel primo trimestre. L’associazione cilazapril + idroclorotiazide può quindi essere somministrata a donne in età fertile, ma durante la gravidanza deve essere continuata solo se i benefici giustificano il potenziale rischio sul feto.
Il cilazaprilat, metabolita attivo del cilazapril, è secreto nel latte di ratto mentre l’idroclorotiazide è secreta nel latte umano. La possibilità di reazioni avverse nel neonato non possono tuttavia essere escluse rendendo l’uso del prodotto inadatto durante l’allattamento.
Un effetto risparmiatore di potassio è stato dimostrato in animali ed in pazienti. Si deve usare cautela nel caso che preparati risparmiatori di potassio, o supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio vengano somministrati insieme al trattamento cilazapril + idroclorotiazide in associazione.
Lattosio monoidrato, amido di mais, ipromellosa, talco, sodio stearilfumarato, titanio diossido, ferro ossido rosso (E172).
Non pertinente.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Blister di alluminio e materiale plastico inseriti nell’astuccio di cartone unitamente al foglio illustrativo.
Nessuna istruzione particolare.
Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano
“5 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film” 14 Compresse AIC n° 029103013
Rinnovo: marzo 2006
Settembre 2009