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Introna 1 milione UI/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile o per infusione
Un flaconcino di polvere contiene 1 milione UI di interferone alfa-2b prodotto da E.
coli con tecnologia DNA ricombinante.
Dopo ricostituzione, 1 ml contiene 1 milione UI di interferone alfa-2b.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile o per infusione Polvere da bianca a color crema.
Solvente limpido ed incolore.
Epatite Cronica B:
Trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica B associata ad evidenza di replicazione virale (presenza di HBV-DNA e HBeAg), alanina amminotransferasi (ALT) elevata, infiammazione epatica attiva istologicamente comprovata e/o fibrosi.
Epatite Cronica C:
Pazienti adulti:
Introna è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C con elevate transaminasi senza scompenso epatico e positivi per HCV-RNA sierico o anti-HCV (vedere paragrafo 4.4).
L´uso ottimale di Introna in questa indicazione è in associazione a ribavirina.
Bambini e adolescenti:
Introna è utilizzabile, in regime di combinazione con ribavirina, per il trattamento di bambini e adolescenti dai 3 anni in su, affetti da epatite cronica C, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA sierico.
La decisione di trattare deve essere presa caso per caso, valutando ogni evidenza di progressione di malattia quali infiammazione epatica e fibrosi, così come fattori prognostici di risposta, genotipo HCV e carica virale.
I benefici del trattamento attesi devono essere bilanciati con i profili di sicurezza osservati negli studi clinici su pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Leucemia a Cellule Capellute:
Trattamento dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute.
Leucemia Mieloide Cronica:
Monoterapia:
Trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia o per la traslocazione bcr/abl.
L´esperienza clinica indica che nella maggior parte dei pazienti trattati è ottenibile una maggiore/minore risposta ematologica e citogenetica.
Una risposta citogenetica maggiore è definita da cellule leucemiche Ph +
< 34 % nel midollo osseo, mentre una risposta minore è definita da cellule Ph + 34 %, ma
< 90 % nel midollo.
Terapia di associazione:
L´associazione di interferone alfa-2b e citarabina (Ara-C) somministrata durante i primi 12 mesi di trattamento ha dimostrato di migliorare in modo significativo la percentuale di risposte citogenetiche maggiori e di prolungare in modo significativo la sopravvivenza globale a tre anni rispetto ad interferone alfa-2b in monoterapia.
Mieloma Multiplo:
Terapia di mantenimento in pazienti che abbiano raggiunto una remissione obiettiva della malattia (riduzione maggiore del 50 % delle proteine di origine mielomatosa) in seguito ad una chemioterapia iniziale di induzione.
L´attuale esperienza clinica indica che la terapia di mantenimento con interferone alfa-2b prolunga la fase di plateau; tuttavia gli effetti sulla sopravvivenza globale non sono stati dimostrati in modo conclusivo.
Linfoma Follicolare:
Trattamento del linfoma follicolare ad elevata massa neoplastica in aggiunta ad una appropriata polichemioterapia di induzione, quale ad esempio regimi tipo-CHOP.
Un tumore ad elevata massa neoplastica viene definito da almeno una delle caratteristiche di seguito elencate:
massa tumorale voluminosa (> 7 cm), coinvolgimento di almeno 3 o più siti nodali (ciascuno
> 3 cm), sintomi sistemici (perdita di peso > 10 %, febbre > 38°C per più di 8 giorni, o sudori notturni), splenomegalia oltre l´ombelico, ostruzione degli organi maggiori o sindrome da compressione, coinvolgimento orbitale o epidurale, effusione sierosa o leucemia.
Tumore Carcinoide:
Trattamento di tumori carcinoidi con linfonodi o metastasi epatiche e con �€œsindrome da carcinoide�€�.
Melanoma Maligno:
Come terapia adiuvante in pazienti liberi da malattia in seguito ad intervento chirurgico, ma ad alto rischio di recidiva sistemica, ad esempio pazienti con coinvolgimento linfonodale primario o ricorrente (clinico o patologico).
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Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione della patologia.
Per alcune indicazioni non tutti i dosaggi e le concentrazioni sono appropriati.
Assicurarsi di selezionare un dosaggio e una concentrazione appropriati.
Se compaiono eventi avversi durante il trattamento con Introna per qualsiasi indicazione, aggiustare il dosaggio o sospendere temporaneamente la terapia fino a scomparsa di tali effetti.
Sia nel caso di intolleranza persistente o ricorrente nonostante l'adeguato aggiustamento posologico sia nel caso di progressione della malattia, sospendere il trattamento con Introna.
Per gli schemi posologici di mantenimento somministrati per via sottocutanea è consentita, a discrezione del medico, la somministrazione attuata direttamente dal paziente.
Epatite Cronica B:
La dose raccomandata è compresa tra 5 e 10 milioni UI somministrati sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo da 4 a 6 mesi.
La dose somministrata può essere ridotta del 50 % in caso si verifichi tossicità ematologica (globuli bianchi
< 1.500/mm3, granulociti < 1.000/mm3, piastrine < 100.000/mm3).
Il trattamento deve essere sospeso in caso di grave leucopenia (< 1.200/mm3), grave neutropenia (< 750/mm3) o grave trombocitopenia (< 70.000/mm3).
Per tutti i pazienti, se non si verifica alcun miglioramento dell'HBV-DNA nel siero dopo tre o quattro mesi di trattamento (alla dose massima tollerata), sospendere la terapia con Introna.
Epatite Cronica C:
Introna è somministrato sottocute a pazienti adulti al dosaggio di 3 milioni UI tre volte alla settimana (a giorni alterni), sia in monoterapia che in associazione con ribavirina.
Bambini da 3 anni e più e adolescenti:
Interferone alfa-2b 3 MUI/m2 viene somministrato sottocute 3 volte la settimana (a giorni alterni) in combinazione a ribavirina capsule o soluzione orale somministrata per via orale ogni giorno in due dosi separate da assumere con i pasti (mattino e sera).
(Vedere il RCP della ribavirina capsule per il dosaggio di ribavirina capsule e le linee guida per l'aggiustamento posologico per la terapia di associazione.
Per i pazienti pediatrici con peso corporeo
< 47 kg o che non sono in grado di deglutire le capsule vedere RCP di ribavirina soluzione orale).
Pazienti con recidiva (adulti):
Introna è somministrato in associazione con ribavirina.
Sulla base dei risultati degli studi clinici, per i quali sono disponibili dati per 6 mesi di trattamento, si raccomanda di trattare i pazienti con Introna in associazione con ribavirina per 6 mesi.
Pazienti mai trattati in precedenza:
Adulti:
L´efficacia di Introna viene aumentata quando somministrato in associazione a ribavirina.
Introna deve essere somministrato in monoterapia principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina.
Introna in associazione con ribavirina:
Sulla base dei risultati degli studi clinici, per i quali sono disponibili dati fino a 12 mesi di trattamento, si raccomanda di trattare i pazienti con Introna in associazione con ribavirina per almeno 6 mesi.
Il trattamento deve essere continuato per un altro periodo di 6 mesi (cioè per un totale di 12 mesi) in pazienti che presentino negativizzazione dell´HCV-RNA a 6 mesi, con genotipo virale 1 (come determinato prima del trattamento) ed una elevata carica virale prima del trattamento.
Altri fattori prognostici negativi (età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi) devono essere presi in considerazione per estendere la terapia a 12 mesi.
Durante gli studi clinici, i pazienti che non mostravano una risposta virologica dopo 6 mesi di trattamento (HCV-RNA al di sotto del limite più basso di rilevabilità) erano destinati a non avere una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA al di sotto del limite più basso di rilevabilità sei mesi dopo la sospensione del trattamento).
Introna in monoterapia:
La durata ottimale della monoterapia con Introna non è ancora stata completamente stabilita, ma si consiglia una terapia compresa tra 12 e 18 mesi.
Si raccomanda di trattare i pazienti con Introna in monoterapia per almeno 3 - 4 mesi, dopodiché deve essere determinato lo stato dell´HCV-RNA.
Il trattamento deve continuare nei pazienti che presentino negativizzazione dell´HCV-RNA.
Bambini e adolescenti:
L´efficacia e la sicurezza di Introna in combinazione con ribavirina sono state studiate in bambini e adolescenti che non sono mai stati precedentemente trattati per epatite cronica C.
Genotipo 1:
La durata del trattamento raccomandata è di 1 anno.
I pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziato una risposta virologica sostenuta (valore predittivo negativo 96 %).
La risposta virologica viene definita come assenza di rilevabilità di HCV-RNA dopo 12 settimane di trattamento.
In questi pazienti il trattamento deve essere interrotto.
Genotipi 2/3:
La durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane.
Le risposte virologiche dopo 1 anno di trattamento e 6 mesi di osservazione post-trattamento sono state 36 % per il genotipo 1 e 81 % per i genotipi 2/3/4.
Leucemia a Cellule Capellute:
Il dosaggio raccomandato è di 2 milioni UI/m2 per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni) sia nei pazienti splenectomizzati sia in quelli non splenectomizzati.
Per la gran parte dei pazienti con Leucemia a Cellule Capellute, la normalizzazione di uno o più parametri ematologici si manifesta entro uno - due mesi di trattamento con Introna.
Il miglioramento di tutte e tre le variabili ematologiche (conta granulocitaria, conta piastrinica e livello di emoglobina) può richiedere sei mesi o più.
Il dosaggio deve essere mantenuto, a meno che non si verifichi rapida progressione della malattia o grave intolleranza al farmaco.
Leucemia Mieloide Cronica:
Il dosaggio di Introna consigliato è compreso tra 4 e 5 milioni UI/m2 somministrati giornalmente per via sottocutanea.
Alcuni pazienti hanno tratto beneficio dalla somministrazione giornaliera di 5 milioni UI/m2 di Introna somministrati per via sottocutanea in associazione con citarabina (Ara-C) 20 mg/m2 somministrata giornalmente per via sottocutanea per 10 giorni al mese (fino a una dose giornaliera massima di 40 mg).
Una volta ottenuto il controllo della conta leucocitaria, somministrare la dose massima tollerata di Introna (da 4 a 5 milioni UI/m2 al giorno) per mantenere la remissione ematologica.
Il trattamento con Introna deve essere sospeso dopo 8.12 settimane di trattamento in caso di mancata remissione ematologica almeno parziale o di una mancata citoriduzione clinicamente significativa.
Mieloma Multiplo:
Terapia di mantenimento:
Nei pazienti in fase di plateau (riduzione delle proteine di origine mielomatosa maggiore del 50 %) dopo chemioterapia di induzione iniziale, interferone alfa- 2b può essere somministrato come monoterapia alla dose di 3 milioni UI/m2 per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni).
Linfoma Follicolare:
In aggiunta alla chemioterapia, interferone alfa-2b può essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 5 milioni UI, tre volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo di 18 mesi.
Si raccomandano regimi tipo-CHOP, ma sono disponibili dati clinici solo con CHVP (associazione di ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide e prednisolone).
Tumore Carcinoide:
La dose usuale è di 5 milioni UI (da 3 a 9 milioni UI) somministrata tre volte alla settimana (a giorni alterni) per via sottocutanea.
Pazienti in stadio avanzato possono necessitare di dosi giornaliere di 5 milioni UI.
Il trattamento deve essere temporaneamente sospeso durante e dopo intervento chirurgico.
In caso di risposta del paziente, la terapia con interferone alfa-2b può essere continuata fino a progressione.
Melanoma Maligno:
Come terapia di induzione, interferone alfa-2b è somministrato per via endovenosa ad un dosaggio giornaliero di 20 milioni UI/m2 per cinque giorni alla settimana per un periodo di quattro settimane; la dose calcolata di interferone alfa-2b viene aggiunta ad una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) e somministrata per infusione in 20 minuti (vedere paragrafo 6.6).
Come terapia di mantenimento, la dose raccomandata è di 10 milioni UI/m2 somministrata sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per 48 settimane.
Se durante il trattamento con interferone alfa-2b insorgono gravi eventi avversi, in particolare se la conta dei granulociti diminuisce a
< 500/mm3 o i livelli di alanina amminotransferasi/aspartato amminotransferasi (ALT/AST) aumentano di oltre 5 volte il limite superiore normale, sospendere temporaneamente il trattamento, fino a risoluzione dell'evento.
Il trattamento con interferone alfa-2b deve ricominciare al 50 % del dosaggio precedente.
Se dopo l´aggiustamento della dose l´intolleranza persiste, o se la conta dei granulociti diminuisce a
< 250/mm3 o i livelli di ALT/AST aumentano di oltre 10 volte il limite superiore normale, sospendere la terapia con interferone alfa-2b.
Sebbene il dosaggio ottimale (minimo) per un completo beneficio clinico non sia noto, i pazienti devono essere trattati al dosaggio raccomandato, con una riduzione della dose per tossicità, in accordo a quanto descritto.
Introna può essere somministrato con siringhe monouso sia di vetro sia di plastica.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Anamnesi di grave patologia cardiaca preesistente, es.
scompenso cardiaco congestizio non controllato, infarto miocardico recente, gravi aritmie.
Grave disfunzione renale o epatica; compresa quella causata da metastasi.
Epilessia e/o funzionalità compromessa del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo
Epatite cronica in presenza di cirrosi epatica scompensata.
Epatite cronica in pazienti contemporaneamente o recentemente trattati con agenti immunosoppressivi, salvo nel caso di interruzione di una terapia corticosteroidea a breve termine.
Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattia autoimmune; pazienti trapiantati immunodepressi.
Patologia tiroidea preesistente, salvo quando controllata con terapia convenzionale.
Bambini e adolescenti:
- Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave, idea o tentativo di suicidio.
Terapia di associazione con ribavirina:
Vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP ) di ribavirina se l´interferone alfa-2b deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Per tutti i pazienti:
Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC):
Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con Introna, e anche dopo l´interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up.
Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con Introna in combinazione con ribavirina, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento.
Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri eventi avversi di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza).
Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), confusione e alterazioni dello stato mentale.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici.
Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica.
Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Introna e che il pazienti siano seguiti, se necessario, con un trattamento psichiatrico.
Pazienti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave:
Se il trattamento con interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica.
L´uso di interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni di ipersensibilità acuta all´interferone alfa-2b (quali orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) sono state osservate raramente durante terapia con Introna.
Nell'eventualità di una loro comparsa interrompere il trattamento ed istituire l'appropriata terapia medica.
Transitori rash cutanei non rendono necessaria l'interruzione del trattamento.
Effetti indesiderati di grado da moderato a grave possono richiedere una modifica dello schema posologico di Introna o, in qualche caso, l'interruzione del trattamento.
Qualsiasi paziente con alterazioni dei parametri di funzionalità epatica comparse in corso di trattamento con Introna deve essere attentamente monitorato e, nel caso di progressione dei segni e sintomi, la terapia deve essere sospesa.
Durante il trattamento con Introna o fino ai due giorni successivi, può verificarsi ipotensione che può richiedere misure terapeutiche di supporto.
I pazienti in trattamento con Introna devono essere mantenuti in buone condizioni di idratazione, essendosi osservati alcuni casi di ipotensione dovuta a deplezione di liquidi.
Tale eventualità può rendere necessario l'apporto sostitutivo di liquidi.
Anche se la comparsa di febbre può essere correlata con la sindrome di tipo influenzale molto spesso osservata durante terapia con interferone, in presenza di febbre persistente devono essere escluse altre cause.
Introna deve essere utilizzato con cautela in pazienti in condizioni mediche debilitanti, come quelli con una anamnesi positiva di malattie polmonari (ad es.
malattia ostruttiva polmonare cronica) o diabete mellito facile alle chetoacidosi.
Si deve prestare particolare cautela anche nei pazienti con disordini della coagulazione (ad es.
tromboflebite, embolia polmonare) o grave mielodepressione.
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con Introna.
L´eziologia non è stata definita.
Questi sintomi sono stati riportati con maggior frequenza quando in concomitanza ad interferone alfa viene somministrato shosaikoto, un rimedio erboristico cinese (vedere paragrafo 4.5).
Ogni paziente che sviluppi febbre, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori deve essere sottoposto ad una radiografia del torace.
Se la radiografia del torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di alterazione della funzionalità polmonare, il paziente deve essere monitorato strettamente e, se necessario, interrompere l'assunzione di interferone alfa.
Mentre questo è stato riportato con maggiore frequenza nei pazienti con epatite cronica C trattati con interferone alfa, è stato anche segnalato in pazienti con patologie di natura oncologica trattati con interferone alfa.
L'immediata interruzione della somministrazione di interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi sembra essere correlato alla risoluzione degli eventi avversi polmonari.
Reazioni avverse a livello oculare (vedere paragrafo 4.8) comprendenti emorragie retiniche, macule visive e ostruzioni arteriose o venose retiniche sono state osservate in rari casi dopo trattamento con interferoni alfa.
Tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a visita oculistica di base.
Ogni paziente che segnali modifiche dell'acuità visiva o del campo visivo, o che riporti altri sintomi a livello oftalmico nel corso del trattamento con Introna, deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica.
Si raccomandano periodiche visite oculistiche durante la terapia con Introna particolarmente nei pazienti con patologie che possono essere associate a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione.
Nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici, dovrebbe essere considerata l'interruzione del trattamento con Introna.
Effetti di maggiore significatività, quali ottundimento e coma, compresi casi di encefalopatia, sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani, trattati a dosi più alte.
Mentre questi effetti sono generalmente reversibili, in alcuni pazienti la completa risoluzione ha richiesto fino a tre settimane.
Molto raramente, si sono verificate convulsioni con alti dosaggi di Introna.
I pazienti adulti con anamnesi positiva di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto nei quali sia necessario un trattamento con Introna devono essere attentamente controllati.
Si raccomanda che nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache e/o con tumori di stadio avanzato siano eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento.
Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione del trattamento con Introna.
Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.
Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità.
Pertanto è raccomandato il monitoraggio dei livelli di lipidi.
A causa di segnalazioni (riferite ad interferone alfa) di esacerbazioni di malattia psoriasica e sarcoidosi pre-esistenti, è raccomandato l´uso di Introna in pazienti affetti da psoriasi o sarcoidosi solo se il potenziale beneficio ne giustifica il potenziale rischio.
Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa può essere associata con un aumentato tasso di rigetto di rene trapiantato.
�‰ stato anche riportato rigetto di fegato trapiantato.
Nel corso del trattamento con alfa interferoni è stata segnalata la possibilità dello sviluppo di auto- anticorpi e di malattie autoimmuni.
I pazienti predisposti allo sviluppo di malattie autoimmuni sono maggiormente a rischio.
I pazienti con segni e sintomi compatibili con malattie autoimmuni devono essere attentamente monitorati e deve essere rivalutato il rischio-beneficio di continuare la terapia con interferone (vedere anche paragrafo 4.4 Epatite Cronica C, Monoterapia (alterazioni tiroidee) e paragrafo 4.8).
In pazienti con epatite cronica C trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Vogt- Koyanagi-Harada (VKH).
Questa sindrome è un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute.
Se si sospetta la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere interrotto e deve essere discussa una terapia corticosteroidea (vedere paragrafo 4.8).
Sospendere il trattamento con Introna in pazienti con epatite cronica che sviluppino allungamento degli indici di coagulazione, in quanto ciò può indicare scompenso epatico.
Per i pazienti che ricevono regolarmente/ripetutamente albumina derivata da plasma umano, deve essere valutata l´opportunità di una appropriata vaccinazione (epatite A e B).
Le misure standard preventive di infezioni risultanti dall´uso di prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, la valutazione di ogni singola donazione e del plasma totale ottenuto per marker specifici di infezione e l´inclusione di fasi di produzione efficaci per l´inattivazione/eliminazione dei virus.
Nonostante questo, quando vengono somministrati prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmissione di agenti infettivi non può essere totalmente esclusa.
Ciò si riferisce anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni.
Non ci sono segnalazioni di trasmissioni di virus con albumina prodotta con processi stabiliti secondo le specifiche della Farmacopea Europea.
Ogni volta che Introna viene somministrato ad un paziente, si raccomanda fortemente di registrare il nome ed il numero di lotto del prodotto al fine di mantenere traccia del lotto utilizzato dal paziente.
Epatite Cronica C:
Terapia di associazione con ribavirina:
Vedere anche il RCP di ribavirina se Introna deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.
Tutti i pazienti con epatite cronica C inclusi negli studi clinici, venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell'inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento è attuabile senza conferma istologica.
Le correnti linee guida per il trattamento devono essere consultate al fine di stabilire se una biopsia epatica è necessaria prima di iniziare la terapia.
Monoterapia:
In rari casi, pazienti adulti trattati con Introna per epatite cronica C hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo- che ipertiroideo.
Nel corso di studi clinici con Introna, il 2,8 % dei pazienti ha sviluppato anomalie tiroidee.
Le alterazioni sono state controllate con la terapia convenzionale per le disfunzioni tiroidee.
Non si conosce il meccanismo attraverso il quale Introna può modificare il funzionamento tiroideo.
Prima di iniziare una terapia con Introna per il trattamento dell'epatite cronica C controllare i livelli sierici dell´ormone tireotropo (TSH).
Qualsiasi alterazione tiroidea evidenziata dal controllo deve essere trattata con la terapia convenzionale.
Il trattamento con Introna può essere istituito se la terapia mantiene il livello di TSH entro i limiti dei valori normali.
Se nel corso della terapia con Introna il paziente manifesta sintomi compatibili con la possibile disfunzione tiroidea, si devono verificare i livelli di TSH.
In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento con Introna può essere continuato se la terapia mantiene i livelli di TSH entro i limiti dei valori normali.
L'interruzione della terapia con Introna non ha indotto la remissione di disfunzioni tiroidee insorte nel corso del trattamento (vedere anche monitoraggio della funzionalità tiroidea, bambini e adolescenti).
Monitoraggio supplementare specifico per bambini e adolescenti Monitoraggio della funzionalità tiroidea:
Approssimativamente il 12 % dei bambini trattati con interferone alfa-2b e ribavirina, ha sviluppato incremento del TSH.
Un altro 4 % ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore.
Prima dell´inizio della terapia con Introna, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale.
La terapia con Introna può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica.
Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con interferone alfa-2b e ribavirina.
Se si rilevano anomalia della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato.
I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (es.
TSH).
Crescita e sviluppo:
Nel corso di 1 anno di terapia si è verificato un decremento nel tasso di crescita lineare (decremento percentile medio del 9 %) e un decremento nel tasso di aumento di peso (decremento percentile medio del 13 %).
Una generale inversione di questa tendenza è stata notata nei 6 mesi di osservazione dopo il trattamento.
Tuttavia, sulla base di dati provvisori da uno studio di osservazione a lungo termine, 12 (14 %) su 84 bambini hanno avuto un decremento nella percentuale di crescita lineare
> 15; di questi 5 (6 %) bambini hanno avuto un decremento > 30 percentile nonostante fossero fuori dal trattamento da più di 1 anno.
Inoltre, studi preclinici di tossicità negli animali giovani hanno dimostrato nei ratti neonati trattati con ribavirina, una minore e dose dipendente diminuzione della crescita in generale (vedere paragrafo 5.3).
Pertanto è necessario valutare il rischio/beneficio dell´uso combinato di interferone alfa-2b e ribavirina nei bambini piccoli, prima dell´inizio della terapia.
I medici devono monitorare la crescita dei bambini che assumono ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b.
Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine sulla crescita, lo sviluppo e sulla maturità sessuale.
Coinfezione HCV/HIV:
I pazienti coinfettati con HIV e che ricevono una terapia anti-retrovirale molto attiva (HAART) presentano un aumentato rischio di sviluppo di acidosi lattica.
Occorre usare cautela quando si aggiungono Introna e ribavirina alla terapia HAART (vedere RCP di ribavirina).
I pazienti trattati con la terapia di combinazione Introna e ribavirina e zidovudina potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare anemia.
I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART posono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte.
L´aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti.
Chemioterapia concomitante:
La somministrazione di Introna in associazione con altri agenti chemioterapici (es.
Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) può aumentare il rischio di tossicità (gravità e durata), che può essere pericolosa o fatale per la vita del paziente proprio a causa dell'uso concomitante dei farmaci.
Gli effetti collaterali più comunemente riportati e potenzialmente pericolosi o fatali comprendono mucosite, diarrea, neutropenia, riduzione della funzionalità renale, disordini elettrolitici.
A causa del rischio di una aumentata tossicità, è richiesto un accurato aggiustamento del dosaggio di Introna e dei concomitanti agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.5).
Quando Introna è usato con idrossiurea, la frequenza e la gravità della vasculite cutanea possono essere aumentate.
Disturbi dentali e periodontali:
in pazienti che hanno ricevuto una terapia di combinazione con Introna e ribavirina, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti.
Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l´associazione di Introna e ribavirina.
I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici.
Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito.
Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.
Esami di laboratorio:
Gli esami ematologici ed ematochimici standard (esame emocromocitometrico completo con formula differenziale, conta piastrinica, dosaggio di elettroliti, enzimi epatici, proteinemia, bilirubinemia, creatininemia) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima di una terapia sistemica con Introna e poi a intervalli periodici.
Per pazienti in trattamento per epatite B o C, si raccomanda di eseguire gli esami ai seguenti intervalli di tempo:
settimana 1, 2, 4, 8, 12, 16 ed in seguito a mesi alterni, durante tutto il trattamento.
Se nel corso della terapia con Introna i livelli di ALT aumentano di almeno 2 volte rispetto ai valori basali, la terapia con Introna può essere proseguita qualora non si osservino segni e sintomi di insufficienza epatica.
Durante l´aumento di ALT, le seguenti prove di funzionalità epatica devono essere ripetute a intervalli di due settimane:
ALT, tempo di protrombina, fosfatasi alcalina, albumina, bilirubina.
Nei pazienti trattati per melanoma maligno, la funzionalità epatica, la conta e la differenziazione dei globuli bianchi deve essere controllata settimanalmente durante la fase di induzione della terapia e mensilmente durante la fase di mantenimento della terapia.
Effetti sulla fertilità:
L'interferone può avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
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La contemporanea somministrazione di Introna e narcotici, ipnotici o sedativi deve essere attuata con cautela.
Le interazioni tra Introna ed altri farmaci non sono state pienamente valutate.
Deve essere usata cautela nella somministrazione di Introna in associazione con altri agenti potenzialmente mielosoppressivi.
Gli interferoni possono influenzare il processo metabolico ossidativo.
Di questa possibilità si deve tener conto durante la concomitante terapia con farmaci metabolizzati per tale via, quali i derivati xantinici teofillina e aminofillina.
Nel corso di contemporanea terapia xantinica i livelli sierici di teofillina devono essere monitorati e, se necessario, il dosaggio deve essere modificato.
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con Introna.
L´eziologia non è stata definita.
Questi sintomi sono stati riportati con maggior frequenza quando in concomitanza ad interferone alfa viene somministrato shosaikoto, un rimedio erboristico cinese (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di Introna in associazione con altri agenti chemioterapici (es.
Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) può aumentare il rischio di tossicità (gravità e durata) (vedere paragrafo 4.4).
(Vedere anche il RCP di ribavirina se Introna deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.)
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Introna deve essere utilizzato con cautela negli uomini in età fertile.
Nelle donne trattate con interferone leucocitario umano sono state osservate riduzioni dei livelli sierici di estradiolo e progesterone.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l´uso di interferone alfa-2b in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Introna deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto.
Non è noto se i componenti del farmaco vengano escreti con il latte materno.
A causa delle potenziali reazioni avverse nei bambini allattati al seno, l´allattamento deve essere interrotto prima dell´inizio del trattamento.
Terapia di associazione con ribavirina:
La ribavirina causa gravi disfunzioni alla nascita se somministrata durante la gravidanza.
La terapia con ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza.
Le pazienti di sesso femminile o le partner di pazienti maschi che assumono Introna in associazione a ribavirina devono porre estrema attenzione nell´evitare la gravidanza.
Sia le femmine in età fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo il termine del trattamento.
I pazienti di sesso maschile e le loro partner in età fertile devono ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento e per 7 mesi dopo la conclusione del trattamento (vedere RCP di ribavirina).
I pazienti devono essere avvisati che possono avvertire spossatezza, sonnolenza o stato di confusione durante il trattamento con Introna pertanto si raccomanda di evitare la guida e l´uso di macchinari.
Qualora Introna debba
essere somministrato in associazione a ribavirina in pazienti con epatite
cronica C, vedere il RCP di ribavirina per gli effetti indesiderati ad essa
correlati. Negli studi clinici condotti in un ampio spettro di indicazioni e con un esteso
intervallo di dosi(da 6 MUI/m2/settimana nella leucemia a cellule capellute fino a 100
MUI/m2/settimana nel melanoma), gli effetti indesiderati riportati con maggiore
frequenza sono stati febbre, spossatezza,cefalea e mialgia.
Febbre e spossatezza sono state spesso reversibili entro
72 ore dalla interruzione o sospensione del trattamento. Negli studi clinici condotti nella popolazione affetta da epatite C, i pazienti
sono stati trattati con Introna in monoterapia o in associazione a ribavirina
per un anno.
Tutti i pazienti in questi studi hanno ricevuto 3 MUI di Introna
tre volte alla settimana.
Nella Tabella 1 è riportata la frequenza degli
effetti indesiderati (correlati al trattamento) riportati dai pazienti degli
studi clinici condotti inpazienti mai trattati in precedenza e sottoposti ad un anno di terapia.
La
gravità è stata generalmente digrado da lieve a moderato.
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 1
sono emerse dall´esperienza derivante dagli studi clinici e dalla
commercializzazione.
All´interno della classificazione per sistemi e organi,
le reazioni avverse sono suddivise in base alla frequenza utilizzando le
seguenti categorie:molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); raro (≥1/10-000,
<1/1-000); molto
raro (<1/10-000);non nota.
All´interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti
indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 1- Reazioni avverse riportate in studi clinici o dopo la
commercializzazione con Introna inmonoterapia o in terapia di combinazione con ribavirina |
| Classificazione per sistemi e organi |
Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioniMolto comune: Comune:Raro: |
Faringite*, infezioni virali*Bronchite, sinusite, herpes simplex (resistenza), rinitePolmonite§ |
| Patologie del sistema emolinfopoieticoMolto comune: Comune:Molto raro: Non
nota: |
LeucopeniaTrombocitopenia, linfoadenopatia, linfopeniaAnemia aplasticaAplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e
trombotica |
| Disturbi del sistema immunitario§Molto raro: Non nota: |
Sarcoidosi o sua esacerbazioneLupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide (nuova o aggravata),
sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, reazioni acute di ipersensibilità compresi
orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi§ |
| Patologie endocrineComune: Molto raro: |
Ipotiroidismo§, ipertiroidismo§Diabete, diabete aggravato |
| Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Molto comune: Comune:Molto raro: |
AnoressiaIpocalcemia, disidratazione, iperuricemia, seteIperglicemia, ipertrigliceridemia§, aumento dell´appetito |
| Disturbi psichiatrici§Molto comune: Comune: Raro:Molto raro:Non nota: |
Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva*, agitazione, nervosismoConfusione, disturbi del sonno, diminuzione della libidoIdeazione suicidariaSuicidio, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo (talvolta rivolto
verso gli altri), psicosi, comprese allucinazioniVariazione dello stato mentale§ |
| Patologie del sistema nervoso§Molto comune: Comune:Molto raro:Non nota: |
Capogiri, cefalea, diminuzione della concentrazione, secchezza della boccaTremore, parestesia, ipoestesia, emicrania, vampate di calore, sonnolenza,
alterazione del gustoEmorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, attacco epilettico, stato
di coscienza compromesso, encefalopatia, neuropatia, polineuropatia
Mononeuropatie, coma§ |
| Patologie dell´occhioMolto comune: Comune: Raro: |
Visione confusaCongiuntivite, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali, dolore agli
occhiEmorragie retiniche§, retinopatie (compreso edema maculare), ostruzioni
arteriose o venose retiniche§, nevrite ottica, papilledema, perdita dell´acuità
visiva o del campo visivo, macule visive§ |
| Patologie dell´orecchio e del labirintoComune: Molto raro: |
Vertigini, tinnitoPerdita dell´udito, disturbi dell´udito |
| Patologie cardiacheComune: Raro:Molto raro: Non
nota: |
Palpitazioni, tachicardiaCardiomiopatiaInfarto miocardico, ischemia cardiacaAritmia |
| Patologie vascolariComune: Molto raro: |
IpertensioneIschemia periferica, ipotensione§ |
| Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche Molto comune: Comune: |
Dispnea*, tosse*Epistassi, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, tosse non
produttiva |
| Molto raro: |
Infiltrati polmonari§, polmonite interstiziale§ |
| Patologie gastrointestinaliMolto comune: Comune:Molto raro: Non nota: |
Nausea/vomito, dolore addominale, diarrea, stomatite, dispepsiaStomatite ulcerativa, dolore al quadrante superiore destro, glossite, gengivite,
costipazione, perdita di feciPancreatite, colite ischemica, colite ulcerativa, sanguinamento gengivaleDisturbi periodontali NOS, disturbi dentali NOS§ |
| Patologie epatobiliariComune: Molto raro: |
EpatomegaliaEpatotossicità (anche con esito fatale) |
| Patologie della cute e del tessutosottocutaneoMolto comune: Comune:Molto raro: |
Alopecia, prurito*, secchezza cutanea*, rash*, aumento della sudorazionePsoriasi (nuova o aggravata)§, rash maculopapulare, rash eritematoso, eczema,
eritema, disturbi della pelleSindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto comune:Comune: Molto raro: |
Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletricoArtriteRabdomiolisi, miosite, crampi alle gambe, dolore alla schiena |
| Patologie renali e urinarieComune: Molto raro: |
Minzione frequenteCompromissione renale, insufficienza renale, sindrome nefrosica |
| Patologie dell´apparato riproduttivo edella mammellaComune: |
Amenorrea, dolore al seno, dismenorrea, menorragia, disordini mestruali,
disturbi vaginali |
| Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazioneMolto comune:Comune: Molto raro: |
Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione*,
affaticamento, rigidità, febbre§, sintomi di tipo influenzale§, astenia,
irritabilità, dolore al petto, malessere Dolore al sito di iniezioneNecrosi al sito di iniezione, edema facciale |
| Esami diagnosticiMolto comune: |
Perdita di peso |
*Questi eventi sono stati comuni solo con Introna in monosomministrazione§Vedere paragrafo 4-4 Questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con Introna in
monoterapia. Gli effetti indesiderati osservati nell´epatite C sono rappresentativi di quelli
riportati quando Introna è somministrato in altre indicazioni, con alcuni
previsti aumenti dose-dipendenti nell´incidenza.
Per esempio, in uno studio
condotto in pazienti affetti da melanoma in trattamento adiuvante con Intronaad alte dosi con Introna, l´incidenza di spossatezza, febbre, mialgia,
neutropenia/anemia, anoressia, nausea e vomito, diarrea, brividi, sintomi
simil-influenzali, depressione, alopecia, alterazione del gustoe senso di instabilità sono stati maggiori di quelli osservati negli studi
condotti in pazienti affetti da epatite C.
Anche la gravità è aumentata con la
terapia ad alte dosi (Grado OMS 3 e 4, nel 66 % e nel14 % dei pazienti, rispettivamente), in confronto con la gravità
lieve-moderata di solito associata alle dosi più basse.
Gli effetti
indesiderati sono stati di solito controllati con l´aggiustamento della
dose. Gli eventi avversi
cardiovascolari, per lo più aritmie, sono apparsi per lo più correlati con
preesistente patologia cardiovascolare e precedente terapia con agenti
cardiotossici (vedere paragrafo 4-4).
�ˆ stata riportata raramente
cardiomiopatia, che può essere reversibile dopo interruzione di interferone
alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca (vedere
paragrafo 4-4). E´ stata riportata con interferoni alfa una gran varietà di patologie autoimmuni
e disturbiimmunomediati comprendenti disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico,
artrite reumatoide (nuovao
aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite,
neuropatie inclusa mononeuropatia (vedere anche paragrafo 4-4). Alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio, per lo più
osservate con dosi giornaliere superiori a 10 milioni UI, includono riduzione
della conta di granulociti e leucociti, riduzione del livello di emoglobina e
della conta di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, LDH,
creatinina sierica, azotemia.
Anomali aumenti dei livelli sierici di ALT/AST
(SGPT/SGOT)sono stati osservati
in alcuni soggetti non epatitici e in alcuni pazienti con epatite cronica B
in coincidenza con la scomparsa di DNA polimerasi virale. Per la sicurezza nei riguardi di agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4-4- Pazienti pediatrici Bambini e adolescenti – Epatite cronica CIn studi clinici condotti su 118 bambini o adolescenti di età compresa fra 3 e
16 anni, il 6 % ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi.
In generale,
il profilo degli eventi avversi nella limitata popolazione pediatrica studiata è
stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica
preoccupazione di natura pediatrica riguardo l´inibizione della crescita, in
quanto un decremento in altezza (decremento medio percentile di velocità di
crescita del 9 %) e in peso (decremento percentile medio del 13 %) sono stati
osservati durante il trattamento (vedere paragrafo4.4).
Inoltre, idea o tentativi di suicidio sono stati segnalati più
frequentemente rispetto ai pazientiadulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di
osservazione dopo il trattamento.
Come nei pazienti adulti, nei bambini e
negli adolescenti sono stati segnalati altri eventi avversi psichiatrici (ad
esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4-4).
Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e
labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e
adolescenti rispetto ai pazienti adulti.
Modifiche della dose sono state
richieste nel 30 % dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia. Le reazioni avverse elencate nella Tabella 2 sono emerse dall´esperienza
derivante dagli studi cliniciin
pediatria.All´interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono
elencate suddivise inbase alla
frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune
(≥1/100, <1/10).
All´interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli
effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 2 Reazioni avverse molto comuni e comuni riportate
negli studi clinici in pediatriaMolto comune (≥1/10) – Comune (≥1/100,
<1/10) |
| Classificazione per sistemi eorgani |
Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioniMolto comune: Comune: |
Infezione virale, faringiteInfezioni fungine, infezione batterica, infezione polmonare, otite media,
ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite,
gastroenterite |
| Tumori benigni, maligni e |
|
| non specificati (cisti e polipicompresi)Comune: |
Neoplasia (non specificata) |
| Patologie del sistemaemolinfopoietico Molto comune: Comune: |
Anemia, neutropeniaTrombocitopenia, linfoadenopatia |
| Patologie endocrineMolto comune: Comune: |
Ipotiroidismo§Ipertiroidismo§, virilismo |
| Disturbi del metabolismo edella nutrizione Molto comune: Comune: |
AnoressiaIpertrigliceridemia§, iperuricemia, aumento dell´appetito |
| Disturbi psichiatrici§Molto comune: Comune: |
Depressione, labilità emotiva, insonniaIdeazione suicidaria, reazioni aggressive, confusione, disturbi del
comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno,
sogni anormali, apatia |
| Patologie del sistemanervoso§Molto comune: Comune: |
Cefalea, capogiriIpercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione
della concentrazione, sonnolenza |
| Patologie dell´occhioComune: |
Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole
lacrimali |
| Patologie vascolariComune: |
Malattia di Raynaud, vampate di calore, pallore |
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastinicheComune: |
Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale,
rinorrea, starnuti |
| Patologie gastrointestinaliMolto comune: Comune: |
Diarrea, vomito, nausea, dolore addominaleUlcerazione alla bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al quadrante
superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi al
retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, perdita di feci, odontalgia, disturbi
dentali |
| Patologie epatobiliariComune: |
Anormalità della funzionalità epatica |
| Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo Molto comune: Comune: |
Alopecia, rashReazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, acne, disturbi della
pelle, disturbi alle unghie, scolorimento della cute, prurito, secchezza
cutanea, eritema, ematomi, aumento della sudorazione |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto comune: |
Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico |
| Patologie renali e urinarieComune |
Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria |
| Patologie dell´apparatoriproduttivo e della |
|
| mammellaComune: |
Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginaliUomini: dolore ai testicoli |
| Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazioneMolto comune: Comune: |
Infiammazione e reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, febbre§,
sintomi di tipo influenzale§, malessere, irritabilitàDolore toracico, astenia, edema, dolore al sito di iniezione |
| Esami diagnosticiMolto comune: |
Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto
all´età)§ |
| Traumatismo,avvelenamento e complicazioni da procedura Comune: |
Lacerazione della cute |
§Vedere paragrafo 4-4
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio che abbiano portato a manifestazioni cliniche acute.
Tuttavia, come per ogni altro preparato farmacologicamente attivo, è indicato il trattamento sintomatico con frequente monitoraggio dei segni vitali e attenta osservazione del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione immunostimolante, citochine e
immunomodulatori, interferoni, interferone alfa-2b, codice ATC: L03A B05 Introna è una preparazione, sterile, stabile di interferone alfa-2b altamente
purificato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante.
L'interferone
alfa-2b ricombinante è una proteina idrosolubile con peso molecolare di circa
19-300 daltons.
�ˆ prodotto da un clone di E.
coli contenente un plasmide
incui è stato introdotto
mediante ingegneria genetica, il gene dell'interferone alfa-2b da leucociti
umani. L'attività di Introna è espressa in UI, 1 mg di proteina interferone alfa-2b
ricombinante corrispondea 2,6 x
108 UI.
Le Unità Internazionali vengono determinate in base al confronto
dell'attività dell'interferone alfa-2b ricombinante con quella di una
preparazione di riferimento internazionale di interferone estratto da leucociti
umani, definita dall'Organizzazione Mondiale della Sanità. Gli interferoni sono una famiglia di piccole molecole proteiche di peso
molecolare compreso tracirca 15-000 e 21-000 daltons.
Sono prodotti e secreti dalle cellule, in
risposta a infezioni virali o a vari induttori sintetici e biologici.
Sono state
individuate tre classi principali di interferoni: alfa, beta egamma.
Tali classi non sono omogenee e possono contenere numerose differenti
specie molecolari di interferone.
Sono stati identificati non meno di 14
interferoni alfa umani geneticamente distinti.Introna è stato classificato
come interferone alfa-2b ricombinante. Gli interferoni esercitano le loro attività cellulari legandosi a specifici
recettori di membrana situati sulla superficie cellulare.
I recettori per
l'inteferone umano isolati da cellule linfoblastoidi umane(Daudi) sembrano essere proteine altamente asimmetriche.
La loro selettività per
gli interferoni umani,ma non per quelli murini, è indicativa di specie-specificità.
La dimostrazione
di specie-specificità è stata ottenuta in studi relativi ad altri interferoni.
Tuttavia alcune specie di scimmie, es.
le scimmierhesus, sono sensibili alla stimolazione farmacodinamica dovuta ad esposizione
ad interferoni umani di tipo 1-I risultati di numerosi studi indicano che, una volta legato alla membrana
cellulare, l'interferoneinnesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono
l'induzione di alcuni enzimi.
Si ritiene che tale processo sia, almeno in parte,
responsabile delle varie risposte cellulari all'interferone,tra cui l'inibizione della replicazione virale in cellule infettate con virus,
la soppressione della proliferazione cellulare e azioni immunomodulanti quali
incremento dell'attività fagocitaria dei macrofagi e aumento della citotossicità
specifica dei linfociti nei confronti delle cellule bersaglio.
Ognuna di tali
attività, da sola o insieme alle altre, potrebbe contribuire agli effetti
terapeutici dell'interferone. L'interferone alfa-2b
ricombinante ha dimostrato effetti antiproliferativi in studi nei quali si sono
impiegati sistemi di colture cellulari sia umane sia di animali e allotrapianti
di tumori umani nell'animale.
�ˆ stata dimostrata significativa attività
immunomodulante in vitro. Inoltre, l'interferone alfa-2b ricombinante inibisce la replicazione virale
in vitro e in vivo.
Sebbene il meccanismo di azione antivirale
esercitata dall'interferone alfa-2b ricombinante sia sconosciuto,sembra attuarsi mediante alterazione del metabolismo della cellula ospite.
Attraverso tale azione, la replicazione virale viene inibita o, se si verifica,
dà origine a virioni incapaci di lasciare la cellula. Epatite cronica B:L´attuale esperienza clinica in pazienti sottoposti a terapia con interferone
alfa-2b per periodida 4 a 6 mesi, indica che la terapia può indurre l'eliminazione dell'HBV-DNA
sierico.
�ˆ stato osservatoun
miglioramento dell´istologia epatica.
Nei pazienti adulti con perdita di HBeAg e
di HBV-DNA, è stata osservata una significativa riduzione della morbidità e
della mortalità. �ˆ stato somministrato Interferone alfa-2b (6 MUI/m2 tre volte alla settimana per
6 mesi) a bambini con epatite cronica B attiva.
A causa di difetti metodologici,
non è stato possibile dimostrarne l´efficacia.
Inoltre nei bambini trattati con
interferone alfa-2b si è verificata riduzione della crescita e in alcunicasi depressione. Epatite cronica C:In pazienti adulti che ricevono interferone in combinazione a ribavirina il
tasso di risposta sostenuta ottenuto è il 47 %.
Una superiore efficacia è stata
dimostrata con l´associazione di interferone pegilatoe ribavirina (tasso di risposta sostenuta di 61 % ottenuto in uno studio in
pazienti mai trattati in precedenza che hanno ricevuto una dose di ribavirina >
10,6 mg/kg, p < 0,01). Pazienti adulti: Introna in monoterapia o in associazione a ribavirina è stato
valutato in 4 studi clinici randomizzati di Fase III condotti in 2-552 pazienti
con epatite cronica C mai trattati in precedenza con interferone.
Gli studi
hanno confrontato l´efficacia di Introna utilizzato in monoterapia o inassociazione a ribavirina.
L´efficacia è stata definita come risposta virologica
sostenuta a 6 mesi dopola fine
del trattamento.
I pazienti eleggibili per gli studi erano affetti da epatite
cronica C confermata mediante positività del test HCV-RNA polymerase chain
reaction (PCR) (> 100 copie/ml), una biopsia epatica con diagnosi istologica di
epatite cronica escludente ogni altra causa di epatite cronica e ALT sieriche
anormali. Introna è stato somministrato alla dose di 3 MUI tre volte alla settimana in
monoterapia o in associazione a ribavirina.
La maggior parte dei pazienti in
questi studi clinici sono stati trattati perun anno.
Tutti i pazienti sono stati monitorati per ulteriori 6 mesi dopo la
fine del trattamento allo scopo di valutare la risposta virologica sostenuta.
Le
percentuali di risposta virologica sostenuta nei gruppi di trattamento che hanno
ricevuto per un anno Introna in monoterapia o in associazione a ribavirina (dati
derivanti dai due studi) sono riportate nella Tabella 3- La somministrazione concomitante di Introna e ribavirina ha aumentato
l´efficacia di Introna di almeno due volte nell´epatite cronica C in pazienti
mai trattati in precedenza.
Il genotipo HCV e lacarica virale basale sono fattori predittivi della percentuale di risposta.
L´aumento della percentuale di risposta ottenuta con l´associazione Introna +
ribavirina, se confrontata con Introna in monoterapia, siè mantenuto in tutti i sottogruppi.
Il beneficio relativo della terapia di
associazioneIntrona + ribavirina è particolarmente significativo nel sottogruppo di pazienti
più difficile da trattare(genotipo 1 e alta carica virale) (Tabella 3). Le percentuali di risposta in questi studi clinici erano aumentate con la
compliance.
Indipendentementedal genotipo, i pazienti che hanno ricevuto ³ 80 % del loro trattamento con
Introna in associazione a ribavirina, avevano una più alta risposta sostenuta a
6 mesi dopo 1 anno di trattamento rispetto a quelli che avevano assunto < 80 %
del loro trattamento (56 % vs.
32 % nello studio C/I98-580).
| Tabella 3 Percentuale di risposta virologica sostenuta con
Introna + ribavirina (un anno ditrattamento) secondo genotipo e carica virale |
| Genotipo HCV |
IN="5"03C95-132/I95-143 |
I/RN="5"05C95-132/I95-143 |
I/RN="5"05C/I98-580 |
| Tutti i Genotipi |
16 % |
41 % |
47 % |
| Genotipo 1 |
9 % |
29 % |
33 % |
| Genotipo 1£ 2 milioni di copie/ml |
25 % |
33 % |
45 % |
| Genotipo 1> 2 milioni di copie/ml |
3 % |
27 % |
29 % |
| Genotipo 2/3 |
31 % |
65 % |
79 % |
I Introna (3 MUI tre volte alla settimana)I/R Introna (3 MUI tre volte alla settimana) + ribavirina (1-000/1-200
mg/die) Pazienti con recidive: In due studi clinici un totale di 345 pazienti con
recidiva in seguito a trattamento con interferone alfa sono stati trattati con
Introna in monoterapia o in associazione a ribavirina.
Inquesti pazienti, l´aggiunta di ribavirina ad Introna ha aumentato di 10 volte
l´efficacia di Introna usato in monoterapia nell´epatite cronica C (48,6 % vs.
4,7 %).
Questa aumentata efficacia include perdita di HCV sierico (< 100
copie/ml con PCR), miglioramento dell´infiammazione epatica, normalizzazione
delle ALT ed è rimasta sostenuta quando misurata 6 mesi dopo la fine del
trattamento. Dati di efficacia a lungo termine1.071 pazienti trattati in precedenza con interferone alfa-2b non
pegilato o interferone alfa-2b non pegilato/ribavirina, sono stati arruolati in
un ampio studio per valutare la durata della rispostavirologica sostenuta e l´impatto della continua negatività virale sugli esiti
clinici.
462 pazienti hanno completato almeno 5 anni di follow-up a lungo
termine e solo 12 soggetti sui 492 con una risposta sostenuta hanno avuto una
recidiva durante questo studio.La valutazione Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua in 5 anni per
tutti i pazienti è 97 % conun
intervallo di confidenza di 95 % [95 %, 99 %].La risposta virologica
sostenuta dopo trattamento dell´epatite cronica C con interferone alfa-2b non
pegilato (con o senza ribavirina) risulta in una eliminazione del virus a lungo
termine che porta alla risoluzione dell´infezione epatica ed alla 'guarigione'
clinica dall´epatite cronica C.
Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di
eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma). Studi clinici in
pazienti pediatrici con epatite cronica C:Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e
livelli rilevabili diHCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale
RT-PCR) sono statiarruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto Introna 3 MUI/m2 tre volte
la settimana più ribavirina15 mg/kg al giorno per 1 anno, seguito da un periodo
di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento.
�ˆ stato arruolato un totale di
118 pazienti: 57 % maschi, 80 % caucasici e 78 %genotipo 1, 64 % £ 12 anni di età.
La popolazione arruolata consisteva
prevalentemente di bambinicon epatite C da lieve a moderata.
Il grado di risposta virologica sostenuta in
bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti.
A causa della
mancanza di dati in bambini con grave progressione della malattia e dei
potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamentevalutato il rapporto beneficio/rischio dell´associazione di ribavirina e
interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4-1, 4-4 e 4-8). I risultati degli studi sono
riassunti nella Tabella 4-
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Tabella 4
Risposta virologica: bambini e adolescenti mai trattati in precedenza |
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Introna 3 MUI/m2 3
volte la settimana+ribavirina 15
mg/kg/die |
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Risposta generale1
(n=118) |
54 (46 %)* |
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Genotipo 1 (n=92) |
33 (36 %)* |
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Genotipo 2/3/4 (n="2"6) |
21 (81 %)* |
*Numero (%) di pazienti1.
Definita come HCV-RNA
inferiore al limite di determinazione utilizzando un test sperimentale RT-PCR
alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione.
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La farmacocinetica di
Introna è stata studiata in volontari sani dopo dosi singoledi 5 milioni UI/m2 e 10
milioni UI somministrate per via sottocutanea, 5 milioni UI/m2 somministratiper via intramuscolare e
per infusione venosa in 30 minuti.
Le concentrazioni sieriche medie
osservate dopo somministrazione sottocutanea e dopo somministrazione
intramuscolare erano confrontabili.
La Cmax è stata raggiunta dopo
tre-dodici ore con la dose più bassa e dopo sei-otto ore con quella più
alta.L'emivita di eliminazione
dell'interferone era rispettivamente di circa due-tre ore e di circa
sei-setteore.
I livelli sierici
erano scesi a valori non misurabili rispettivamente 16 e 24 ore dopo
l'iniezione.
La biodisponibilità è risultata maggiore del 100 % sia con la
somministrazione sottocutanea sia con quella intramuscolare. Con somministrazione
endovenosa i livelli sierici di interferone hanno raggiunto il picco(da 135 a 273 UI/ml) entro
il termine dell'infusione ed hanno poi mostrato un declino leggermente più
rapido di quello osservato con somministrazione sottocutanea o
intramuscolare del farmaco; quattroore dopo l'infusione erano
scesi a valori non misurabili.
L'emivita di eliminazione è stata di circa
due ore. Con ognuna delle tre vie di
somministrazione i livelli di interferone nelle urine erano inferiori al
valore minimo misurabile. Bambini e adolescenti:
Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di Introna iniettabile e
ribavirina capsule in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con
epatite cronica C sonoriassunte nella Tabella
5- Le farmacocinetiche di Introna e ribavirina (a dosi normalizzate)
sono similiin pazienti adulti e in
bambini o adolescenti. Tabella 5
Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di Introna e
ribavirina capsule somministrati in bambini o adolescenti con epatite
cronica C
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PARAMETRO |
Ribavirina15 mg/kg/die in 2 dosi
separate(n = 17) |
Introna3 MUI/m2 3 volte la
settimana(n = 54) |
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Tmax (h) |
1,9 (83) |
5,9 (36) |
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Cmax (ng/ml) |
3-275 (25) |
51 (48) |
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AUC* |
29-774 (26) |
622 (48) |
|
Clearance apparente
l/h/kg |
0,27 (27) |
Non valutata |
*AUC12 (ng.h/ml) per
Ribavirina; AUC0-24 (UI.h/ml) per Introna Prove per la ricerca di fattori
neutralizzanti l'interferone sono state effettuate su campioni sierici di
pazienti trattati con Introna in studi clinici seguiti da Schering-Plough.
I
fattori neutralizzanti l'interferone sono anticorpi che neutralizzano l'attività
antivirale dell'interferone.
L'incidenza clinicadella comparsa di anticorpi
neutralizzanti è del 2,9 % nei pazienti oncologici trattati per via sistemica e
del 6,2 % nei pazienti con epatite cronica.
I titoli anticorpali rilevabili
erano bassi nella grande maggioranza dei casi e non sempre erano correlati con
perdita di efficacia o con altri fenomeni autoimmunitari.
Nei pazienti con
epatite apparentemente non si è osservata riduzione della risposta,per i bassi livelli
anticorpali.
Nonostante la specie specificità generalmente riconosciuta all´interferone, sono stati condotti studi tossicologici negli animali.
Iniezioni di interferone alfa-2b ricombinante umano per periodi fino a tre mesi non hanno evidenziato tossicità in topi, ratti e conigli.
Somministrazioni giornaliere di dosi pari a 20 x 106 UI/kg/die per 3 mesi a scimmie cynomolgus non hanno provocato una tossicità significativa.
Tossicità è stata dimostrata in scimmie trattate con 100 x 106 UI/kg/die per 3 mesi.
Studi sull'impiego di interferone in primati non umani hanno evidenziato anomalie del ciclo mestruale (vedere paragrafo 4.4).
Gli studi sull'animale relativi agli effetti sulla riproduzione indicano che l'interferone alfa-2b ricombinante non ha attività teratogena nel ratto e nel coniglio, e che non induce effetti sfavorevoli sulla gestazione, sullo sviluppo fetale e sulla fertilità nella progenie dei ratti trattati.
Nella Macaca mulatta (scimmie rhesus) interferone alfa-2b ha dimostrato attività abortiva a dosi che superavano di 90 e 180 volte la dose raccomandata di 2 milioni UI/m2 per via intramuscolare o sottocutanea.
Sono stati osservati casi di aborto in tutti i gruppi posologici (7,5 milioni, 15 milioni e 30 milioni UI/kg), e la differenza rispetto ai controlli è risultata statisticamente significativa solo nei gruppi trattati con dosi medie e alte (corrispondenti a 90 e 180 volte la dose raccomandata di 2 milioni UI/m2 per via intramuscolare o sottocutanea).
�ˆ noto che elevati dosaggi di altre forme di interferoni alfa e beta producono effetti anovulari ed abortificanti nelle scimmie rhesus.
Gli studi di mutagenesi condotti con interferone alfa-2b non hanno rivelato eventi avversi.
Non sono stati condotti studi in animali giovani allo scopo di valutare gli effetti del trattamento con interferone alfa-2b sulla crescita, lo sviluppo, la maturità sessuale e il comportamento (vedere paragrafo 4.4 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Rebetol qualora Introna venga somministrato in associazione a ribavirina).
Glicina, Disodio fosfato anidro, Sodio fosfato monobasico monoidrato, Soluzione di albumina umana.
Solvente:
acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
3 anni Dopo ricostituzione:
Si raccomanda un utilizzo immediato.
Tuttavia, la stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.
Conservare in frigorifero (2°C e 8°C).
Non congelare.
Entro il periodo di validità, durante il trasporto e/o per facilitare l´uso in ambulatorio, il prodotto non ricostituito può essere mantenuto fino a 25°C per un periodo fino a quattro settimane prima dell´uso.
Se il prodotto non viene ricostituito nel corso delle quattro settimane, non può essere rimesso in frigorifero per un nuovo periodo di conservazione e deve essere eliminato.
24 mg di polvere (corrispondenti a 1 MUI) in un flaconcino (vetro di tipo I), con un tappo (gomma butilica) in una ghiera asportabile (alluminio) con una capsula di chiusura (polipropilene) e 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una fiala (vetro di tipo I) con 1 siringa per iniezione, 2 aghi per iniezione e 1 tampone detergente.
Confezioni da 1 o 12.
E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Per alcune indicazioni non tutti i dosaggi e le concentrazioni sono appropriati.
Assicurarsi di selezionare un dosaggio e una concentrazione appropriati.
Ricostituzione di Introna, polvere per soluzione iniettabile o per infusione, per uso parenterale:
Introna è fornito come polvere ai dosaggi di 1 milione UI/ml per dose singola.
Il contenuto dei flaconcini deve essere ricostituito con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Le soluzioni ricostituite sono isotoniche per uso parenterale.
Durante la ricostituzione devono essere prese opportune precauzioni pr prevenire contaminazione microbica (far riferimento al foglio illustrativo).
Con l'uso di una siringa per iniezione e di un ago per iniezione sterilizzati introdurre nel flaconcino di Introna 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Agitare leggermente per accelerare la completa dissoluzione della polvere.
Con una siringa per iniezione sterile prelevare la dose appropriata ed iniettare.
Come ogni altro preparato per uso parenterale, prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere controllata visivamente per verificare l´assenza di particelle estranee o scolorimento.
La soluzione ricostituita deve essere trasparente ed incolore.
Con il foglio illustrativo sono fornite istruzioni dettagliate per l´uso sottocutaneo del prodotto (far riferimento alla sezione �€œCome autosomministrarsi Introna�€�).
Preparazione di Introna per infusione endovenosa:
L´infusione deve essere preparata immediatamente prima dell´uso.
La polvere liofilizzata di Introna deve essere ricostituita aggiungendo 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili al flaconcino.
L´esatto quantitativo di interferone, corrispondente alla dose appropriata, deve quindi essere prelevato dal flaconcino(i), aggiunto a 100 ml di una soluzione per iniezione di sodio cloruro9 mg/ml (0,9 %) e quindi somministrato in 20 minuti.
La concentrazione finale di interferone nella soluzione di sodio cloruro non deve essere inferiore a 1 x 105 UI/ml.
NESSUN ALTRO FARMACO PU�’ ESSERE INFUSO INSIEME AD INTRONA.
Dopo il prelievo della dose, tutto il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgio
EU/1/99/127/001 EU/1/99/127/040
Data della prima autorizzazione:
9 marzo 2000 Data dell´ultimo rinnovo:
23 Maggio 2005
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/ 1
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