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INTRONA 18 MUI
Un flaconcino di IntronA soluzione iniettabile o per infusione, flaconcino multidose, contiene 18 milioni UI di interferone alfa-2b ricombinante prodotto da E. coli con tecnologia DNA ricombinante, in 3 ml di soluzione.
Un ml di soluzione contiene 6 milioni UI di interferone alfa-2b.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile o per infusione.
La soluzione è limpida ed incolore.
Epatite Cronica B: Trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica B associata ad evidenza di replicazione virale (presenza di HBV-DNA e HBeAg), alanina amminotransferasi (ALT) elevata, infiammazione epatica attiva istologicamente comprovata e/o fibrosi.
Epatite Cronica C:
Pazienti adulti:
IntronA è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C con elevate transaminasi senza scompenso epatico e positivi per HCV-RNA sierico o anti-HCV (vedere paragrafo 4.4).
L’uso ottimale di IntronA in questa indicazione è in associazione a ribavirina.
Bambini e adolescenti:
IntronA è utilizzabile, in regime di combinazione con ribavirina, per il trattamento di bambini e adolescenti dai 3 anni in su, affetti da epatite cronica C, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA sierico. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso, valutando ogni evidenza di progressione di malattia quali infiammazione epatica e fibrosi, così come fattori prognostici di risposta, genotipo HCV e carica virale. I benefici del trattamento attesi devono essere bilanciati con i profili di sicurezza osservati negli studi clinici su pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Leucemia a Cellule Capellute: Trattamento dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute.
Leucemia Mieloide Cronica:
Monoterapia: Trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia o per la traslocazione bcr/abl.
L’esperienza clinica indica che nella maggior parte dei pazienti trattati è ottenibile una maggiore/minore risposta ematologica e citogenetica. Una risposta citogenetica maggiore è definita da cellule leucemiche Ph + < 34 % nel midollo osseo, mentre una risposta minore è definita da cellule Ph + ≥ 34 %, ma < 90 % nel midollo.
Terapia di associazione: L’associazione di interferone alfa-2b e citarabina (Ara-C) somministrata durante i primi 12 mesi di trattamento ha dimostrato di migliorare in modo significativo la percentuale di risposte citogenetiche maggiori e di prolungare in modo significativo la sopravvivenza globale a tre anni rispetto ad interferone alfa-2b in monoterapia.
Mieloma Multiplo: Terapia di mantenimento in pazienti che abbiano raggiunto una remissione obiettiva della malattia (riduzione maggiore del 50 % delle proteine di origine mielomatosa) in seguito ad una chemioterapia iniziale di induzione.
L’attuale esperienza clinica indica che la terapia di mantenimento con interferone alfa-2b prolunga la fase di plateau; tuttavia gli effetti sulla sopravvivenza globale non sono stati dimostrati in modo conclusivo.
Linfoma Follicolare: Trattamento del linfoma follicolare ad elevata massa neoplastica in aggiunta ad una appropriata polichemioterapia di induzione, quale ad esempio regimi tipo-CHOP. Un tumore ad elevata massa neoplastica viene definito da almeno una delle caratteristiche di seguito elencate: massa tumorale voluminosa (> 7 cm), coinvolgimento di almeno 3 o più siti nodali (ciascuno > 3 cm), sintomi sistemici (perdita di peso > 10 %, febbre > 38°C per più di 8 giorni, o sudori notturni), splenomegalia oltre l’ombelico, ostruzione degli organi maggiori o sindrome da compressione, coinvolgimento orbitale o epidurale, effusione sierosa o leucemia.
Tumore Carcinoide: Trattamento di tumori carcinoidi con linfonodi o metastasi epatiche e con “sindrome da carcinoide”.
Melanoma Maligno: Come terapia adiuvante in pazienti liberi da malattia in seguito ad intervento chirurgico, ma ad alto rischio di recidiva sistemica, ad esempio pazienti con coinvolgimento linfonodale primario o ricorrente (clinico o patologico).
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Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione della patologia.
Per alcune indicazioni non tutti i dosaggi e le concentrazioni sono appropriati. Assicurarsi di selezionare un dosaggio e una concentrazione appropriati.
Se compaiono eventi avversi durante il trattamento con IntronA per qualsiasi indicazione, aggiustare il dosaggio o sospendere temporaneamente la terapia fino a scomparsa di tali effetti. Sia nel caso di intolleranza persistente o ricorrente nonostante l’adeguato aggiustamento posologico sia nel caso di progressione della malattia, sospendere il trattamento con IntronA. Per gli schemi posologici di mantenimento somministrati per via sottocutanea è consentita, a discrezione del medico, la somministrazione attuata direttamente dal paziente.
Epatite Cronica B: La dose raccomandata è compresa tra 5 e 10 milioni UI somministrati sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo da 4 a 6 mesi.
La dose somministrata può essere ridotta del 50 % in caso si verifichi tossicità ematologica (globuli bianchi < 1.500/mm³, granulociti < 1.000/mm³, piastrine < 100.000/mm³). Il trattamento deve essere sospeso in caso di grave leucopenia (< 1.200/mm³), grave neutropenia (< 750/mm³) o grave trombocitopenia (< 70.000/mm³).
Per tutti i pazienti, se non si verifica alcun miglioramento dell’HBV-DNA nel siero dopo tre o quattro mesi di trattamento (alla dose massima tollerata), sospendere la terapia con IntronA.
Epatite Cronica C: IntronA è somministrato sottocute a pazienti adulti al dosaggio di 3 milioni UI tre volte alla settimana (a giorni alterni), sia in monoterapia che in associazione con ribavirina.
Bambini da 3 anni e più e adolescenti: Interferone alfa-2b 3 MUI/m² viene somministrato sottocute 3 volte la settimana (a giorni alterni) in combinazione a ribavirina capsule o soluzione orale somministrata per via orale ogni giorno in due dosi separate da assumere con i pasti (mattino e sera).
(Vedere il RCP della ribavirina capsule per il dosaggio di ribavirina capsule e le linee guida per l’aggiustamento posologico per la terapia di associazione. Per i pazienti pediatrici con peso corporeo < 47 kg o che non sono in grado di deglutire le capsule vedere RCP di ribavirina soluzione orale).
Pazienti con recidiva (adulti):
IntronA è somministrato in associazione con ribavirina.
Sulla base dei risultati degli studi clinici, per i quali sono disponibili dati per 6 mesi di trattamento, si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in associazione con ribavirina per 6 mesi.
Pazienti mai trattati in precedenza:
Adulti: L’efficacia di IntronA viene aumentata quando somministrato in associazione a ribavirina. IntronA deve essere somministrato in monoterapia principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina.
IntronA in associazione con ribavirina:
Sulla base dei risultati degli studi clinici, per i quali sono disponibili dati fino a 12 mesi di trattamento, si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in associazione con ribavirina per almeno 6 mesi.
Il trattamento deve essere continuato per un altro periodo di 6 mesi (cioè per un totale di 12 mesi) in pazienti che presentino negativizzazione dell’HCV-RNA a 6 mesi, con genotipo virale 1 (come determinato prima del trattamento) ed una elevata carica virale prima del trattamento.
Altri fattori prognostici negativi (età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi) devono essere presi in considerazione per estendere la terapia a 12 mesi.
Durante gli studi clinici, i pazienti che non mostravano una risposta virologica dopo 6 mesi di trattamento (HCV-RNA al di sotto del limite più basso di rilevabilità) erano destinati a non avere una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA al di sotto del limite più basso di rilevabilità sei mesi dopo la sospensione del trattamento).
IntronA in monoterapia:
La durata ottimale della monoterapia con IntronA non è ancora stata completamente stabilita, ma si consiglia una terapia compresa tra 12 e 18 mesi.
Si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in monoterapia per almeno 3 - 4 mesi, dopodiché deve essere determinato lo stato dell’HCV-RNA. Il trattamento deve continuare nei pazienti che presentino negativizzazione dell’HCV-RNA.
Bambini e adolescenti: L’efficacia e la sicurezza di IntronA in combinazione con ribavirina sono state studiate in bambini e adolescenti che non sono mai stati precedentemente trattati per epatite cronica C.
Genotipo 1: La durata del trattamento raccomandata è di 1 anno. I pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziato una risposta virologica sostenuta (valore predittivo negativo 96 %). La risposta virologica viene definita come assenza di rilevabilità di HCV-RNA dopo 12 settimane di trattamento. In questi pazienti il trattamento deve essere interrotto.
Genotipi 2/3: La durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane.
Le risposte virologiche dopo 1 anno di trattamento e 6 mesi di osservazione post-trattamento sono state 36 % per il genotipo 1 e 81 % per i genotipi 2-3-4.
Leucemia a Cellule Capellute: Il dosaggio raccomandato è di 2 milioni UI/m2 per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni) sia nei pazienti splenectomizzati sia in quelli non splenectomizzati. Per la gran parte dei pazienti con Leucemia a Cellule Capellute, la normalizzazione di uno o più parametri ematologici si manifesta entro uno - due mesi di trattamento con IntronA. Il miglioramento di tutte e tre le variabili ematologiche (conta granulocitaria, conta piastrinica e livello di emoglobina) può richiedere sei mesi o più. Il dosaggio deve essere mantenuto, a meno che non si verifichi rapida progressione della malattia o grave intolleranza al farmaco.
Leucemia Mieloide Cronica: Il dosaggio di IntronA consigliato è compreso tra 4 e 5 milioni UI/m2 somministrati giornalmente per via sottocutanea. Alcuni pazienti hanno tratto beneficio dalla somministrazione giornaliera di 5 milioni UI/m2 di IntronA somministrati per via sottocutanea in associazione con citarabina (Ara-C) 20 mg/m2 somministrata giornalmente per via sottocutanea per 10 giorni al mese (fino a una dose giornaliera massima di 40 mg). Una volta ottenuto il controllo della conta leucocitaria, somministrare la dose massima tollerata di IntronA (da 4 a 5 milioni UI/m2 al giorno) per mantenere la remissione ematologica.
Il trattamento con IntronA deve essere sospeso dopo 8-12 settimane di trattamento in caso di mancata remissione ematologica almeno parziale o di una mancata citoriduzione clinicamente significativa.
Mieloma Multiplo: Terapia di mantenimento: Nei pazienti in fase di plateau (riduzione delle proteine di origine mielomatosa maggiore del 50 %) dopo chemioterapia di induzione iniziale, interferone alfa-2b può essere somministrato come monoterapia alla dose di 3 milioni UI/m2 per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni).
Linfoma Follicolare: In aggiunta alla chemioterapia, interferone alfa-2b può essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 5 milioni UI, tre volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo di 18 mesi. Si raccomandano regimi tipo-CHOP, ma sono disponibili dati clinici solo con CHVP (associazione di ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide e prednisolone).
Tumore Carcinoide: La dose usuale è di 5 milioni UI (da 3 a 9 milioni UI) somministrata tre volte alla settimana (a giorni alterni) per via sottocutanea. Pazienti in stadio avanzato possono necessitare di dosi giornaliere di 5 milioni UI. Il trattamento deve essere temporaneamente sospeso durante e dopo intervento chirurgico. In caso di risposta del paziente, la terapia con interferone alfa-2b può essere continuata fino a progressione.
Melanoma Maligno: Come terapia di induzione, interferone alfa-2b è somministrato per via endovenosa ad un dosaggio giornaliero di 20 milioni UI/m2 per cinque giorni alla settimana per un periodo di quattro settimane; la dose calcolata di interferone alfa-2b viene aggiunta ad una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) e somministrata per infusione in 20 minuti (vedere paragrafo 6.6). Come terapia di mantenimento, la dose raccomandata è di 10 milioni UI/m2 somministrata sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per 48 settimane.
Se durante il trattamento con interferone alfa-2b insorgono gravi eventi avversi, in particolare se la conta dei granulociti diminuisce a < 500/mm³ o i livelli di alanina amminotransferasi/aspartato amminotransferasi (ALT/AST) aumentano di oltre 5 volte il limite superiore normale, sospendere temporaneamente il trattamento, fino a risoluzione dell’evento. Il trattamento con interferone alfa-2b deve ricominciare al 50 % del dosaggio precedente. Se dopo l’aggiustamento della dose l’intolleranza persiste, o se la conta dei granulociti diminuisce a < 250/mm³ o i livelli di ALT/AST aumentano di oltre 10 volte il limite superiore normale, sospendere la terapia con interferone alfa-2b.
Sebbene il dosaggio ottimale (minimo) per un completo beneficio clinico non sia noto, i pazienti devono essere trattati al dosaggio raccomandato, con una riduzione della dose per tossicità, in accordo a quanto descritto.
IntronA può essere somministrato con siringhe monouso sia di vetro sia di plastica.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Anamnesi di grave patologia cardiaca preesistente, es. scompenso cardiaco congestizio non controllato, infarto miocardico recente, gravi aritmie.
Grave disfunzione renale o epatica; compresa quella causata da metastasi.
Epilessia e/o funzionalità compromessa del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.4).
Epatite cronica in presenza di cirrosi epatica scompensata.
Epatite cronica in pazienti contemporaneamente o recentemente trattati con agenti immunosoppressivi, salvo nel caso di interruzione di una terapia corticosteroidea a breve termine.
Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattia autoimmune; pazienti trapiantati immunodepressi.
Patologia tiroidea preesistente, salvo quando controllata con terapia convenzionale.
Bambini e adolescenti:
Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave, idea o tentativo di suicidio.
Terapia di associazione con ribavirina: Vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP ) di ribavirina se l’interferone alfa-2b deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.
Per tutti i pazienti:
Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC): Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con IntronA, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con IntronA in combinazione con ribavirina, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri eventi avversi di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con IntronA e che il pazienti siano seguiti, se necessario, con un trattamento psichiatrico.
Pazienti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave:
Se il trattamento con interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica. L’uso di interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni di ipersensibilità acuta all’interferone alfa-2b (quali orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) sono state osservate raramente durante terapia con IntronA. Nell’eventualità di una loro comparsa interrompere il trattamento ed istituire l’appropriata terapia medica. Transitori rash cutanei non rendono necessaria l’interruzione del trattamento.
Effetti indesiderati di grado da moderato a grave possono richiedere una modifica dello schema posologico di IntronA o, in qualche caso, l’interruzione del trattamento. Qualsiasi paziente con alterazioni dei parametri di funzionalità epatica comparse in corso di trattamento con IntronA deve essere attentamente monitorato e, nel caso di progressione dei segni e sintomi, la terapia deve essere sospesa.
Durante il trattamento con IntronA o fino ai due giorni successivi, può verificarsi ipotensione che può richiedere misure terapeutiche di supporto.
I pazienti in trattamento con IntronA devono essere mantenuti in buone condizioni di idratazione, essendosi osservati alcuni casi di ipotensione dovuta a deplezione di liquidi. Tale eventualità può rendere necessario l’apporto sostitutivo di liquidi.
Anche se la comparsa di febbre può essere correlata con la sindrome di tipo influenzale molto spesso osservata durante terapia con interferone, in presenza di febbre persistente devono essere escluse altre cause.
IntronA deve essere utilizzato con cautela in pazienti in condizioni mediche debilitanti, come quelli con una anamnesi positiva di malattie polmonari (ad es. malattia ostruttiva polmonare cronica) o diabete mellito facile alle chetoacidosi. Si deve prestare particolare cautela anche nei pazienti con disordini della coagulazione (ad es. tromboflebite, embolia polmonare) o grave mielodepressione.
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con IntronA. L’eziologia non è stata definita. Questi sintomi sono stati riportati con maggior frequenza quando in concomitanza ad interferone alfa viene somministrato shosaikoto, un rimedio erboristico cinese (vedere paragrafo 4.5). Ogni paziente che sviluppi febbre, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori deve essere sottoposto ad una radiografia del torace. Se la radiografia del torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di alterazione della funzionalità polmonare, il paziente deve essere monitorato strettamente e, se necessario, interrompere l’assunzione di interferone alfa. Mentre questo è stato riportato con maggiore frequenza nei pazienti con epatite cronica C trattati con interferone alfa, è stato anche segnalato in pazienti con patologie di natura oncologica trattati con interferone alfa. L’immediata interruzione della somministrazione di interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi sembra essere correlato alla risoluzione degli eventi avversi polmonari.
Reazioni avverse a livello oculare (vedere paragrafo 4.8) comprendenti emorragie retiniche, macule visive e ostruzioni arteriose o venose retiniche sono state osservate in rari casi dopo trattamento con interferoni alfa. Tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali modifiche dell’acuità visiva o del campo visivo, o che riporti altri sintomi a livello oftalmico nel corso del trattamento con IntronA, deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. Si raccomandano periodiche visite oculistiche durante la terapia con IntronA particolarmente nei pazienti con patologie che possono essere associate a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione. Nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici, dovrebbe essere considerata l’interruzione del trattamento con IntronA.
Effetti di maggiore significatività, quali ottundimento e coma, compresi casi di encefalopatia, sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani, trattati a dosi più alte. Mentre questi effetti sono generalmente reversibili, in alcuni pazienti la completa risoluzione ha richiesto fino a tre settimane. Molto raramente, si sono verificate convulsioni con alti dosaggi di IntronA.
I pazienti adulti con anamnesi positiva di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto nei quali sia necessario un trattamento con IntronA devono essere attentamente controllati. Si raccomanda che nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache e/o con tumori di stadio avanzato siano eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento con IntronA. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.
Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità. Pertanto è raccomandato il monitoraggio dei livelli di lipidi.
A causa di segnalazioni (riferite ad interferone alfa) di esacerbazioni di malattia psoriasica e sarcoidosi pre-esistenti, è raccomandato l’uso di IntronA in pazienti affetti da psoriasi o sarcoidosi solo se il potenziale beneficio ne giustifica il potenziale rischio.
Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa può essere associata con un aumentato tasso di rigetto di rene trapiantato. É stato anche riportato rigetto di fegato trapiantato.
Nel corso del trattamento con alfa interferoni è stata segnalata la possibilità dello sviluppo di auto-anticorpi e di malattie autoimmuni. I pazienti predisposti allo sviluppo di malattie autoimmuni sono maggiormente a rischio. I pazienti con segni e sintomi compatibili con malattie autoimmuni devono essere attentamente monitorati e deve essere rivalutato il rischio-beneficio di continuare la terapia con interferone (vedere anche paragrafo 4.4 Epatite Cronica C, Monoterapia (alterazioni tiroidee) e paragrafo 4.8).
Sospendere il trattamento con IntronA in pazienti con epatite cronica che sviluppino allungamento degli indici di coagulazione, in quanto ciò può indicare scompenso epatico.
Epatite Cronica C:
Terapia di associazione con ribavirina: Vedere anche il RCP di ribavirina se IntronA deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.
Tutti i pazienti con epatite cronica C inclusi negli studi clinici, venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell’inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento è attuabile senza conferma istologica. Le correnti linee guida per il trattamento devono essere consultate al fine di stabilire se una biopsia epatica è necessaria prima di iniziare la terapia.
Monoterapia: In rari casi, pazienti adulti trattati con IntronA per epatite cronica C hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo- che ipertiroideo. Nel corso di studi clinici con IntronA, il 2,8 % dei pazienti ha sviluppato anomalie tiroidee. Le alterazioni sono state controllate con la terapia convenzionale per le disfunzioni tiroidee. Non si conosce il meccanismo attraverso il quale IntronA può modificare il funzionamento tiroideo. Prima di iniziare una terapia con IntronA per il trattamento dell’epatite cronica C controllare i livelli sierici dell’ormone tireotropo (TSH). Qualsiasi alterazione tiroidea evidenziata dal controllo deve essere trattata con la terapia convenzionale. Il trattamento con IntronA può essere istituito se la terapia mantiene il livello di TSH entro i limiti dei valori normali. Se nel corso della terapia con IntronA il paziente manifesta sintomi compatibili con la possibile disfunzione tiroidea, si devono verificare i livelli di TSH. In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento con IntronA può essere continuato se la terapia mantiene i livelli di TSH entro i limiti dei valori normali. L’interruzione della terapia con IntronA non ha indotto la remissione di disfunzioni tiroidee insorte nel corso del trattamento (vedere anche monitoraggio della funzionalità tiroidea, bambini e adolescenti).
Monitoraggio supplementare specifico per bambini e adolescenti:
Monitoraggio della funzionalità tiroidea: Approssimativamente il 12 % dei bambini trattati con interferone alfa-2b e ribavirina, ha sviluppato incremento del TSH. Un altro 4 % ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con IntronA, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. La terapia con IntronA può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica. Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con interferone alfa-2b e ribavirina. Se si rilevano anomalia della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (es. TSH).
Crescita e sviluppo: Nel corso di 1 anno di terapia si è verificato un decremento nel tasso di crescita lineare (decremento percentile medio del 9 %) e un decremento nel tasso di aumento di peso (decremento percentile medio del 13 %). Una generale inversione di questa tendenza è stata notata nei 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Tuttavia, sulla base di dati provvisori da uno studio di osservazione a lungo termine, 12 (14 %) su 84 bambini hanno avuto un decremento nella percentuale di crescita lineare > 15; di questi 5 (6 %) bambini hanno avuto un decremento > 30 percentile nonostante fossero fuori dal trattamento da più di 1 anno.
Inoltre, studi preclinici di tossicità negli animali giovani hanno dimostrato nei ratti neonati trattati con ribavirina, una minore e dose dipendente diminuzione della crescita in generale (vedere paragrafo 5.3).
Pertanto è necessario valutare il rischio/beneficio dell’uso combinato di interferone alfa-2b e ribavirina nei bambini piccoli, prima dell’inizio della terapia. I medici devono monitorare la crescita dei bambini che assumono ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b. Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine sulla crescita, lo sviluppo e sulla maturità sessuale.
Coinfezione HCV/HIV: I pazienti coinfettati con HIV e che ricevono una terapia anti-retrovirale molto attiva (HAART) presentano un aumentato rischio di sviluppo di acidosi lattica. Occorre usare cautela quando si aggiungono IntronA e ribavirina alla terapia HAART (vedere RCP di ribavirina). I pazienti trattati con la terapia di combinazione IntronA e ribavirina e zidovudina potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare anemia.
I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART posono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti.
Chemioterapia concomitante:
La somministrazione di IntronA in associazione con altri agenti chemioterapici (es. Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) può aumentare il rischio di tossicità (gravità e durata), che può essere pericolosa o fatale per la vita del paziente proprio a causa dell’uso concomitante dei farmaci. Gli effetti collaterali più comunemente riportati e potenzialmente pericolosi o fatali comprendono mucosite, diarrea, neutropenia, riduzione della funzionalità renale, disordini elettrolitici. A causa del rischio di una aumentata tossicità, è richiesto un accurato aggiustamento del dosaggio di IntronA e dei concomitanti agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.5).
Disturbi dentali e periodontali: in pazienti che hanno ricevuto una terapia di combinazione con IntronA e ribavirina, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di IntronA e ribavirina. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.
Esami di laboratorio:
Gli esami ematologici ed ematochimici standard (esame emocromocitometrico completo con formula differenziale, conta piastrinica, dosaggio di elettroliti, enzimi epatici, proteinemia, bilirubinemia, creatininemia) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima di una terapia sistemica con IntronA e poi a intervalli periodici.
Per pazienti in trattamento per epatite B o C, si raccomanda di eseguire gli esami ai seguenti intervalli di tempo: settimana 1, 2, 4, 8, 12, 16 ed in seguito a mesi alterni, durante tutto il trattamento. Se nel corso della terapia con IntronA i livelli di ALT aumentano di almeno 2 volte rispetto ai valori basali, la terapia con IntronA può essere proseguita qualora non si osservino segni e sintomi di insufficienza epatica. Durante l’aumento di ALT, le seguenti prove di funzionalità epatica devono essere ripetute a intervalli di due settimane: ALT, tempo di protrombina, fosfatasi alcalina, albumina, bilirubina.
Nei pazienti trattati per melanoma maligno, la funzionalità epatica, la conta e la differenziazione dei globuli bianchi deve essere controllata settimanalmente durante la fase di induzione della terapia e mensilmente durante la fase di mantenimento della terapia.
Effetti sulla fertilità : L’interferone può avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
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La contemporanea somministrazione di IntronA e narcotici, ipnotici o sedativi deve essere attuata con cautela.
Le interazioni tra IntronA ed altri farmaci non sono state pienamente valutate. Deve essere usata cautela nella somministrazione di IntronA in associazione con altri agenti potenzialmente mielosoppressivi.
Gli interferoni possono influenzare il processo metabolico ossidativo. Di questa possibilità si deve tener conto durante la concomitante terapia con farmaci metabolizzati per tale via, quali i derivati xantinici teofillina e aminofillina. Nel corso di contemporanea terapia xantinica i livelli sierici di teofillina devono essere monitorati e, se necessario, il dosaggio deve essere modificato.
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con IntronA. L’eziologia non è stata definita. Questi sintomi sono stati riportati con maggior frequenza quando in concomitanza ad interferone alfa viene somministrato shosaikoto, un rimedio erboristico cinese (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di IntronA in associazione con altri agenti chemioterapici (es. Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) può aumentare il rischio di tossicità (gravità e durata) (vedere paragrafo 4.4).
(Vedere anche il RCP di ribavirina se IntronA deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.)
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. IntronA deve essere utilizzato con cautela negli uomini in età fertile. Nelle donne trattate con interferone leucocitario umano sono state osservate riduzioni dei livelli sierici di estradiolo e progesterone.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di interferone alfa-2b in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. IntronA deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto.
Non è noto se i componenti del farmaco vengano escreti con il latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei bambini allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.
Terapia di associazione con ribavirina: La ribavirina causa gravi disfunzioni alla nascita se somministrata durante la gravidanza. La terapia con ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza. Le pazienti di sesso femminile o le partner di pazienti maschi che assumono IntronA in associazione a ribavirina devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza. Sia le femmine in età fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo il termine del trattamento. I pazienti di sesso maschile e le loro partner in età fertile devono ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento e per 7 mesi dopo la conclusione del trattamento (vedere RCP di ribavirina).
I pazienti devono essere avvisati che possono avvertire spossatezza, sonnolenza o stato di confusione durante il trattamento con IntronA pertanto si raccomanda di evitare la guida e l’uso di macchinari.
Qualora IntronA debba essere somministrato in associazione a ribavirina in pazienti con epatite cronica C, vedere il RCP di ribavirina per gli effetti indesiderati ad essa correlati.
Negli studi clinici condotti in un ampio spettro di indicazioni e con un esteso intervallo di dosi (da 6 MUI/m² /settimana nella leucemia a cellule capellute fino a 100 MUI/m² /settimana nel melanoma), gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono stati febbre, spossatezza, cefalea e mialgia. Febbre e spossatezza sono state spesso reversibili entro 72 ore dalla interruzione o sospensione del trattamento.
Il profilo di sicurezza riportato qui di seguito è stato valutato in 4 studi clinici nell’epatite C in cui i pazienti sono stati trattati con IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina per un anno. Tutti i pazienti in questi studi hanno ricevuto 3 MUI di IntronA tre volte alla settimana. La percentuale di pazienti che hanno evidenziato effetti indesiderati (correlati al trattamento) ≥ 10 % è riportata nella Tabella 1. Tali dati percentuali di questi studi clinici, condotti in pazienti mai trattati in precedenza e sottoposti ad un anno di terapia, sono riportati come intervalli di percentuali che includono le incidenze rilevate nei singoli gruppi di trattamento. La gravità è stata generalmente di grado da lieve a moderato.
| Tabella 1. Effetti indesiderati riscontrati molto comunemente negli studi clinici in pazienti mai trattati in precedenza sottoposti per un anno a monoterapia o terapia di combinazione Molto comunemente (> 1/10) (CIOMS III) |
| Classificazione sistemica organica | IntronA n=806 | IntronA + Rebetol n=1.010 |
| Infezioni e infestazioni |
| Infezioni virali | 0-7 % | 3-10 % |
| Faringite | 3-7 % | 7-13 % |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Anoressia | 14-19 % | 19-26 % |
| Disturbi psichiatrici |
| Depressione | 16-36 % | 25-34 % |
| Insonnia | 21-28 % | 33-41 % |
| Ansia | 8-12 % | 8-16 % |
| Labilità emotiva | 5-8 % | 5-11 % |
| Patologie del sistema nervoso |
| Cefalea | 51-64 % | 48-64 % |
| Diminuzione della concentrazione | 8-14 % | 9-21 % |
| Capogiri | 8-18 % | 10-22 % |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Tosse | 3-7 % | 8-11 % |
| Dispnea | 2-9 % | 10-22 % |
| Patologie gastrointestinali |
| Nausea/Vomito | 18-31 %/3-10 % | 25-44 %/6-10 % |
| Diarrea | 12-22 % | 13-18 % |
| Dolore addominale | 9-17 % | 9-14 % |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Alopecia | 22-31 % | 26-32 % |
| Prurito | 6-9 % | 18-27 % |
| Secchezza cutanea | 5-8 % | 10-21 % |
| Rash | 5-7 % | 15-24 % |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Mialgia | 41-61 % | 30-62 % |
| Artralgia | 25-31 % | 21-29 % |
| Dolore muscoloscheletrico | 15-20 % | 11-20 % |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Infiammazione al sito di iniezione | 9-16 % | 6-17 % |
| Reazione al sito di iniezione | 5-8 % | 3-36 % |
| Affaticamento | 42-70 % | 43-68 % |
| Rigidità | 15-39 % | 19-41 % |
| Febbre | 29-39 % | 29-41 % |
| Sintomi di tipo influenzale | 19-37 % | 18-29 % |
| Astenia | 9-30 % | 9-30 % |
| Irritabilità | 13-27 % | 18-34 % |
| Esami diagnostici |
| Perdita di peso | 6-11 % | 9-19 % |
| Tabella 2. Effetti indesiderati riportati comunemente negli studi clinici in 483 pazienti trattati con IntronA + ribavirina (IntronA 3 MUI tre volte alla settimana, ribavirina >10,6 mg/kg per un anno) Comunemente (> 1/100, < 1/10) (CIOMS III) |
| Classificazione sistemica organica | IntronA + ribavirina |
| Infezioni e infestazioni |
| 1-5 %: | Herpes simplex (resistenza), bronchite, rinite, sinusite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| 5-10 %: | Leucopenia |
| 1-5 %: | Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia |
| Patologie endocrine |
| 1-5 %: | Ipertiroidismo, ipotiroidismo |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
| 1-5 %: | Iperuricemia, ipocalcemia, sete, disidratazione |
| Disturbi psichiatrici |
| 5-10 %: | Agitazione, nervosismo |
| 1-5 %: | Disturbi del sonno, diminuzione della libido, confusione |
| Patologie del sistema nervoso |
| 5-10 %: | Secchezza della bocca |
| 1-5 %: | Ipoestesia, parestesia, tremore, emicrania, vampate di calore, sonnolenza, alterazione del gusto |
| Patologie dell’occhio |
| 5-10 %: | Visione confusa |
| 1-5 %: | Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| 1-5 %: | Tinnito, vertigini |
| Patologie cardiache |
| 1-5 %: | Palpitazioni, tachicardia |
| Patologie vascolari |
| 1-5 %: | Ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| 1-5 %: | Tosse non produttiva, epistassi, congestione nasale, disturbi respiratori, rinorrea, |
| Patologie gastrointestinali |
| 5-10 %: | Dispepsia, stomatite |
| 1-5 %: | Costipazione, gengivite, glossite, perdita di feci, stomatite ulcerativa, dolore al quadrante superiore destro |
| Patologie endocrine |
| 1-5 %: | Epatomegalia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| 5-10 %: | Aumento della sudorazione |
| 1-5 %: | Eczema, psoriasi (nuova o peggiorata), rash eritematoso, rash maculopapulare, disturbi della pelle, eritema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| 1-5 %: | Artrite |
| Patologie renali e urinarie |
| 1-5 %: | Minzione frequente |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| 1-5 %: | Amenorrea, dolore al seno, dismenorrea, menorragia, disordini mestruali, disturbi vaginali |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| 5-10 %: | Malessere, dolore al petto |
| 1-5 %: | Dolore al sito di iniezione |
Questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con IntronA in monoterapia.
Gli effetti indesiderati osservati nell’epatite C sono rappresentativi di quelli riportati quando IntronA è somministrato in altre indicazioni, con alcuni previsti aumenti dose-dipendenti nell’incidenza. Per esempio, in uno studio condotto in pazienti affetti da melanoma in trattamento adiuvante con IntronA ad alte dosi con IntronA, l’incidenza di spossatezza, febbre, mialgia, neutropenia/anemia, anoressia, nausea e vomito, diarrea, brividi, sintomi simil-influenzali, depressione, alopecia, alterazione del gusto e senso di instabilità sono stati maggiori di quelli osservati negli studi condotti in pazienti affetti da epatite C. Anche la gravità è aumentata con la terapia ad alte dosi (Grado OMS 3 e 4, nel 66 % e nel 14 % dei pazienti, rispettivamente), in confronto con la gravità lieve-moderata di solito associata alle dosi più basse. Gli effetti indesiderati sono stati di solito controllati con l’aggiustamento della dose.
Durante gli studi clinici condotti in altre indicazioni o dai dati raccolti a seguito della commercializzazione di interferone alfa-2b, sono stati riportati raramente (> 1/10.000, < 1/1.000) o molto raramente (< 1/10.000) ulteriori effetti indesiderati:
Infezioni e infestazioni:
raramente: polmonite.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Molto raramente IntronA usato da solo o in combinazione con ribavirina può essere associato ad anemia aplastica. E’ stata riportata aplasia delle cellule della serie rossa.
Disturbi del sistema immunitario:
molto raramente: sarcoidosi o sua esacerbazione.
Patologie endocrine:
molto raramente: diabete, diabete aggravato.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:
molto raramente: iperglicemia, ipertrigliceridemia, aumento dell’appetito.
Disturbi psichiatrici:
raramente: ideazione suicidaria.
molto raramente: comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), tentativi di suicidio, suicidio, psicosi, incluse allucinazioni.
Patologie del sistema nervoso:
molto raramente: stato di coscienza compromesso, neuropatia, polineuropatia, attacco epilettico, encefalopatia, ischemia cerebrovascolare, emorragia cerebrovascolare.
Patologie dell’occhio:
raramente: emorragie retiniche, retinopatie (compreso edema maculare), macule visive, ostruzioni arteriose o venose retiniche, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo, nevrite ottica e papilledema.
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
molto raramente: disturbi dell’udito, perdita dell’udito.
Patologie cardiache:
molto raramente: ischemia cardiaca e infarto miocardico.
Patologie del sistema vascolare:
molto raramente: ipotensione, ischemia periferica.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
molto raramente: infiltrati polmonari, polmonite interstiziale.
Patologie gastrointestinali:
molto raramente: pancreatite, sanguinamento gengivale, colite, soprattutto ulcerativa ed ischemica.
Patologie endocrine:
molto raramente: epatotossicità, anche con esito fatale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
molto raramente: eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
molto raramente: rabdomiolisi, talvolta grave, crampi alle gambe, dolore alla schiena, miosite.
Patologie renali e urinarie:
molto raramente: sindrome nefrosica, insufficienza renale, compromissione renale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
molto raramente: edema facciale, necrosi al sito di iniezione.
Gli eventi avversi cardiovascolari, per lo più aritmie, sono apparsi per lo più correlati con preesistente patologia cardiovascolare e precedente terapia con agenti cardiotossici (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata raramente cardiomiopatia, che può essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca.
E’ stata riportata con interferoni alfa una gran varietà di patologie autoimmuni e disturbi immunomediati comprendenti disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie inclusa mononeuropatia (vedere anche paragrafo 4.4).
Alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio, per lo più osservate con dosi giornaliere superiori a 10 milioni UI, includono riduzione della conta di granulociti e leucociti, riduzione del livello di emoglobina e della conta di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, LDH, creatinina sierica, azotemia. Anomali aumenti dei livelli sierici di ALT/AST (SGPT/SGOT) sono stati osservati in alcuni soggetti non epatitici e in alcuni pazienti con epatite cronica B in coincidenza con la scomparsa di DNA polimerasi virale.
Bambini e adolescenti – Epatite cronica C:
In studi clinici condotti su 118 bambini o adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, il 6 % ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi. In generale, il profilo degli eventi avversi nella limitata popolazione pediatrica studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento in altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita del 9 %) e in peso (decremento percentile medio del 13 %) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, idea o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri eventi avversi psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30 % dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.
La Tabella 3 elenca gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici in pazienti pediatrici e non precedentemente riportati con un’incidenza ≥ 1 % negli adulti. Tutti gli effetti riportati con un’incidenza ≥ 10 % negli studi pediatrici sono stati precedentemente osservati negli adulti (Tabella 2) e non sono ripetuti nella tabella pediatrica.
| Tabella 3 Effetti indesiderati riportati molto comunemente e comunemente negli studi clinici in pazienti pediatrici (≥ 1 % dei pazienti trattati con IntronA + ribavirina) Molto comunemente (> 1/10) - Comunemente (> 1/100, < 1/10) |
| Classificazione sistemica organica | ≥ 10 % | 5 % - < 10 % | 1 % - < 5 % |
| Infezioni e infestazioni | Infezioni virali, faringite | | Ascessi dentali, infezioni batteriche, infezioni fungine, herpes simplex, otite media, infezione polmonare, gastroenterite, infezione del tratto urinario, vaginite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | | | Neoplasia (non specificata) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia, neutropenia | | Trombocitopenia, linfoadenopatia |
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo | | Ipertiroidismo, virilismo |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | | Ipertrigliceridemia, iperuricemia, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | Depressione, labilità emotiva, insonnia | Agitazione | Reazioni aggressive, ansia, apatia, disturbi del comportamento, sogni anormali, nervosismo, disturbi del sonno, sonnambulismo, intenzioni suicide, confusione |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiri | Tremori, sonnolenza | Ipercinesia, disfonia, parestesia, iperestesia, ipoestesia, diminuzione della concentrazione |
| Patologie dell’occhio | | | Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali |
| Patologie vascolari | | Pallore | Sindrome di Raynaud, vampate di calore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Epistassi | Tosse, dispnea, congestione e irritazione nasale, rinorrea, starnuti, tachipnea |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito | | Costipazione, dispepsia, reflusso gastroesofageo, disturbi gastrointestinali, glossite, perdita di feci, ulcerazioni della bocca, disturbi rettali, stomatiti, stomatiti ulcerative, odontalgia, disturbi dentali, dolore al quadrante superiore destro |
| Patologie epatobiliari | | | Anormalità della funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, rash | Prurito | Acne, eczema, disordini delle unghie, secchezza cutanea, reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, scolorimento della cute, disturbi della pelle, eritema, aumento della sudorazione, ematomi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia | | |
| Patologie renali e urinarie | | | Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | | Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali Uomini: dolore ai testicoli |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Infiammazione e reazione al sito di iniezione, affaticamento, febbre, rigidità, sintomi di tipo influenzale, malessere, irritabilità | Dolore al sito di iniezione | Astenia, edema, dolore toracico |
| Esami diagnostici | Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età) | | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | | | Lacerazione della cute |
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio che abbiano portato a manifestazioni cliniche acute. Tuttavia, come per ogni altro preparato farmacologicamente attivo, è indicato il trattamento sintomatico con frequente monitoraggio dei segni vitali e attenta osservazione del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione immunostimolante, citochine e immunomodulatori, interferoni, interferone alfa-2b, codice ATC: L03A B05
IntronA è una preparazione, sterile, stabile di interferone alfa-2b altamente purificato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante. L’interferone alfa-2b ricombinante è una proteina idrosolubile con peso molecolare di circa 19.300 daltons. È prodotto da un clone di E. coli contenente un plasmide in cui è stato introdotto mediante ingegneria genetica, il gene dell’interferone alfa-2b da leucociti umani.
L’attività di IntronA è espressa in UI, 1 mg di proteina interferone alfa-2b ricombinante corrisponde a 2,6 x 108 UI. Le Unità Internazionali vengono determinate in base al confronto dell’attività dell’interferone alfa-2b ricombinante con quella di una preparazione di riferimento internazionale di interferone estratto da leucociti umani, definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità.
Gli interferoni sono una famiglia di piccole molecole proteiche di peso molecolare compreso tra circa 15.000 e 21.000 daltons. Sono prodotti e secreti dalle cellule, in risposta a infezioni virali o a vari induttori sintetici e biologici. Sono state individuate tre classi principali di interferoni: alfa, beta e gamma. Tali classi non sono omogenee e possono contenere numerose differenti specie molecolari di interferone. Sono stati identificati non meno di 14 interferoni alfa umani geneticamente distinti. IntronA è stato classificato come interferone alfa-2b ricombinante.
Gli interferoni esercitano le loro attività cellulari legandosi a specifici recettori di membrana situati sulla superficie cellulare. I recettori per l’inteferone umano isolati da cellule linfoblastoidi umane (Daudi) sembrano essere proteine altamente asimmetriche. La loro selettività per gli interferoni umani, ma non per quelli murini, è indicativa di specie-specificità. La dimostrazione di specie-specificità è stata ottenuta in studi relativi ad altri interferoni. Tuttavia alcune specie di scimmie, es. le scimmie rhesus, sono sensibili alla stimolazione farmacodinamica dovuta ad esposizione ad interferoni umani di tipo 1.
I risultati di numerosi studi indicano che, una volta legato alla membrana cellulare, l’interferone innesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono l’induzione di alcuni enzimi. Si ritiene che tale processo sia, almeno in parte, responsabile delle varie risposte cellulari all’interferone, tra cui l’inibizione della replicazione virale in cellule infettate con virus, la soppressione della proliferazione cellulare e azioni immunomodulanti quali incremento dell’attività fagocitaria dei macrofagi e aumento della citotossicità specifica dei linfociti nei confronti delle cellule bersaglio. Ognuna di tali attività, da sola o insieme alle altre, potrebbe contribuire agli effetti terapeutici dell’interferone.
L’interferone alfa-2b ricombinante ha dimostrato effetti antiproliferativi in studi nei quali si sono impiegati sistemi di colture cellulari sia umane sia di animali e allotrapianti di tumori umani nell’animale. È stata dimostrata significativa attività immunomodulante in vitro.
Inoltre, l’interferone alfa-2b ricombinante inibisce la replicazione virale in vitro e in vivo. Sebbene il meccanismo di azione antivirale esercitata dall’interferone alfa-2b ricombinante sia sconosciuto, sembra attuarsi mediante alterazione del metabolismo della cellula ospite. Attraverso tale azione, la replicazione virale viene inibita o, se si verifica, dà origine a virioni incapaci di lasciare la cellula.
Epatite cronica B:
L’attuale esperienza clinica in pazienti sottoposti a terapia con interferone alfa-2b per periodi da 4 a 6 mesi, indica che la terapia può indurre l’eliminazione dell’HBV-DNA sierico. È stato osservato un miglioramento dell’istologia epatica. Nei pazienti adulti con perdita di HBeAg e di HBV-DNA, è stata osservata una significativa riduzione della morbidità e della mortalità.
È stato somministrato Interferone alfa-2b (6 MUI/m2 tre volte alla settimana per 6 mesi) a bambini con epatite cronica B attiva. A causa di difetti metodologici, non è stato possibile dimostrarne l’efficacia. Inoltre nei bambini trattati con interferone alfa-2b si è verificata riduzione della crescita e in alcuni casi depressione.
Epatite cronica C:
In pazienti adulti che ricevono interferone in combinazione a ribavirina il tasso di risposta sostenuta ottenuto è il 47 %. Una superiore efficacia è stata dimostrata con l’associazione di interferone pegilato e ribavirina (tasso di risposta sostenuta di 61 % ottenuto in uno studio in pazienti mai trattati in precedenza che hanno ricevuto una dose di ribavirina > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
Pazienti adulti: IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati di Fase III condotti in 2.552 pazienti con epatite cronica C mai trattati in precedenza con interferone. Gli studi hanno confrontato l’efficacia di IntronA utilizzato in monoterapia o in associazione a ribavirina. L’efficacia è stata definita come risposta virologica sostenuta a 6 mesi dopo la fine del trattamento. I pazienti eleggibili per gli studi erano affetti da epatite cronica C confermata mediante positività del test HCV-RNA polymerase chain reaction (PCR) (> 100 copie/ml), una biopsia epatica con diagnosi istologica di epatite cronica escludente ogni altra causa di epatite cronica e ALT sieriche anormali.
IntronA è stato somministrato alla dose di 3 MUI tre volte alla settimana in monoterapia o in associazione a ribavirina. La maggior parte dei pazienti in questi studi clinici sono stati trattati per un anno. Tutti i pazienti sono stati monitorati per ulteriori 6 mesi dopo la fine del trattamento allo scopo di valutare la risposta virologica sostenuta. Le percentuali di risposta virologica sostenuta nei gruppi di trattamento che hanno ricevuto per un anno IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina (dati derivanti dai due studi) sono riportate nella Tabella 4.
La somministrazione concomitante di IntronA e ribavirina ha aumentato l’efficacia di IntronA di almeno due volte nell’epatite cronica C in pazienti mai trattati in precedenza. Il genotipo HCV e la carica virale basale sono fattori predittivi della percentuale di risposta. L’aumento della percentuale di risposta ottenuta con l’associazione IntronA + ribavirina, se confrontata con IntronA in monoterapia, si è mantenuto in tutti i sottogruppi. Il beneficio relativo della terapia di associazione IntronA + ribavirina è particolarmente significativo nel sottogruppo di pazienti più difficile da trattare (genotipo 1 e alta carica virale) (Tabella 4).
Le percentuali di risposta in questi studi clinici erano aumentate con la compliance. Indipendentemente dal genotipo, i pazienti che hanno ricevuto ≥ 80 % del loro trattamento con IntronA in associazione a ribavirina, avevano una più alta risposta sostenuta a 6 mesi dopo 1 anno di trattamento rispetto a quelli che avevano assunto < 80 % del loro trattamento (56 % vs. 32 % nello studio C/I98-580).
| Tabella 4 Percentuale di risposta virologica sostenuta con IntronA + ribavirina (un anno di trattamento) secondo genotipo e carica virale |
| Genotipo HCV | I N=503 C95-132/I95-143 | I/R N=505 C95-132/I95-143 | I/R N=505 C/I98-580 |
| Tutti i Genotipi | 16 % | 41 % | 47 % |
| Genotipo 1 | 9 % | 29 % | 33 % |
| Genotipo 1 ≤ 2 milioni di copie/ml | 25 % | 33 % | 45 % |
| Genotipo 1 > 2 milioni di copie/ml | 3 % | 27 % | 29 % |
| Genotipo 2/3 | 31 % | 65 % | 79 % |
I IntronA (3 MUI tre volte alla settimana)
I/R IntronA (3 MUI tre volte alla settimana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/die)
Pazienti con recidive: In due studi clinici un totale di 345 pazienti con recidiva in seguito a trattamento con interferone alfa sono stati trattati con IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina. In questi pazienti, l’aggiunta di ribavirina ad IntronA ha aumentato di 10 volte l’efficacia di IntronA usato in monoterapia nell’epatite cronica C (48,6 % vs. 4,7 %). Questa aumentata efficacia include perdita di HCV sierico (< 100 copie/ml con PCR), miglioramento dell’infiammazione epatica, normalizzazione delle ALT ed è rimasta sostenuta quando misurata 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Dati di efficacia a lungo termine:
1.071 pazienti trattati in precedenza con interferone alfa-2b non pegilato o interferone alfa-2b non pegilato/ribavirina, sono stati arruolati in un ampio studio per valutare la durata della risposta virologica sostenuta e l’impatto della continua negatività virale sugli esiti clinici.
462 pazienti hanno completato almeno 5 anni di follow-up a lungo termine e solo 12 soggetti sui 492 con una risposta sostenuta hanno avuto una recidiva durante questo studio.
La valutazione Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua in 5 anni per tutti i pazienti è 97 % con un intervallo di confidenza di 95 % [95 %, 99 %].
La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell’epatite cronica C con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica ed alla ‘guarigione’ clinica dall’epatite cronica C. Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).
Studi clinici in pazienti pediatrici con epatite cronica C:
Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto IntronA 3 MUI/m² tre volte la settimana più ribavirina15 mg/kg al giorno per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento. È stato arruolato un totale di 118 pazienti: 57 % maschi, 80 % caucasici e 78 % genotipo 1, 64 % ≤ 12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata. Il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti. A causa della mancanza di dati in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio dell’associazione di ribavirina e interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 4.8).
I risultati degli studi sono riassunti nella Tabella 5.
| Tabella 5 Risposta virologica: bambini e adolescenti mai trattati in precedenza |
| | IntronA 3 MUI/m² 3 volte la settimana + ribavirina 15 mg/kg/die |
| Risposta generale1 (n=118) | 54 (46 %)* |
| Genotipo 1 (n=92) | 33 (36 %)* |
| Genotipo 2-3-4 (n=26) | 21 (81 %)* |
*Numero (%) di pazienti
1. Definita come HCV-RNA inferiore al limite di determinazione utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione.
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La farmacocinetica di IntronA è stata studiata in volontari sani dopo dosi singole di 5 milioni UI/m2 e 10 milioni UI somministrate per via sottocutanea, 5 milioni UI/m2 somministrati per via intramuscolare e per infusione venosa in 30 minuti. Le concentrazioni sieriche medie osservate dopo somministrazione sottocutanea e dopo somministrazione intramuscolare erano confrontabili. La Cmax è stata raggiunta dopo tre-dodici ore con la dose più bassa e dopo sei-otto ore con quella più alta. L’emivita di eliminazione dell’interferone era rispettivamente di circa due-tre ore e di circa sei-sette ore. I livelli sierici erano scesi a valori non misurabili rispettivamente 16 e 24 ore dopo l’iniezione. La biodisponibilità è risultata maggiore del 100 % sia con la somministrazione sottocutanea sia con quella intramuscolare.
Con somministrazione endovenosa i livelli sierici di interferone hanno raggiunto il picco (da 135 a 273 UI/ml) entro il termine dell’infusione ed hanno poi mostrato un declino leggermente più rapido di quello osservato con somministrazione sottocutanea o intramuscolare del farmaco; quattro ore dopo l’infusione erano scesi a valori non misurabili. L’emivita di eliminazione è stata di circa due ore.
Con ognuna delle tre vie di somministrazione i livelli di interferone nelle urine erano inferiori al valore minimo misurabile.
Bambini e adolescenti: Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di IntronA iniettabile e ribavirina capsule in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 6. Le farmacocinetiche di IntronA e ribavirina (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e bambini o adolescenti.
| Tabella 6 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di IntronA e ribavirina capsule somministrati in bambini o adolescenti con epatite cronica C |
| PARAMETRO | Ribavirina 15 mg/kg/die in 2 dosi separate (n = 17) | IntronA 3 MUI/m² 3 volte la settimana (n = 54) |
| Tmax (h) | 1,9 (83) | 5,9 (36) |
| Cmax (ng/ml) | 3.275 (25) | 51 (48) |
| AUC* | 29.774 (26) | 622 (48) |
| Clearance apparente l/h/kg | 0,27 (27) | Non valutata |
*AUC12 (ng.h/ml) per Ribavirina; AUC0-24 (UI.h/ml) per IntronA
Prove per la ricerca di fattori neutralizzanti l’interferone sono state effettuate su campioni sierici di pazienti trattati con IntronA in studi clinici seguiti da Schering-Plough. I fattori neutralizzanti l’interferone sono anticorpi che neutralizzano l’attività antivirale dell’interferone. L’incidenza clinica della comparsa di anticorpi neutralizzanti è del 2,9 % nei pazienti oncologici trattati per via sistemica e del 6,2 % nei pazienti con epatite cronica. I titoli anticorpali rilevabili erano bassi nella grande maggioranza dei casi e non sempre erano correlati con perdita di efficacia o con altri fenomeni autoimmunitari. Nei pazienti con epatite apparentemente non si è osservata riduzione della risposta, per i bassi livelli anticorpali.
Nonostante la specie specificità generalmente riconosciuta all’interferone, sono stati condotti studi tossicologici negli animali. Iniezioni di interferone alfa-2b ricombinante umano per periodi fino a tre mesi non hanno evidenziato tossicità in topi, ratti e conigli. Somministrazioni giornaliere di dosi pari a 20 x 106 UI/kg/die per 3 mesi a scimmie cynomolgus non hanno provocato una tossicità significativa. Tossicità è stata dimostrata in scimmie trattate con 100 x 106 UI/kg/die per 3 mesi.
Studi sull’impiego di interferone in primati non umani hanno evidenziato anomalie del ciclo mestruale (vedere paragrafo 4.4).
Gli studi sull’animale relativi agli effetti sulla riproduzione indicano che l’interferone alfa-2b ricombinante non ha attività teratogena nel ratto e nel coniglio, e che non induce effetti sfavorevoli sulla gestazione, sullo sviluppo fetale e sulla fertilità nella progenie dei ratti trattati. Nella Macaca mulatta (scimmie rhesus) interferone alfa-2b ha dimostrato attività abortiva a dosi che superavano di 90 e 180 volte la dose raccomandata di 2 milioni UI/m2 per via intramuscolare o sottocutanea. Sono stati osservati casi di aborto in tutti i gruppi posologici (7,5 milioni, 15 milioni e 30 milioni UI/kg), e la differenza rispetto ai controlli è risultata statisticamente significativa solo nei gruppi trattati con dosi medie e alte (corrispondenti a 90 e 180 volte la dose raccomandata di 2 milioni UI/m2 per via intramuscolare o sottocutanea). È noto che elevati dosaggi di altre forme di interferoni alfa e beta producono effetti anovulari ed abortificanti nelle scimmie rhesus.
Gli studi di mutagenesi condotti con interferone alfa-2b non hanno rivelato eventi avversi.
Non sono stati condotti studi in animali giovani allo scopo di valutare gli effetti del trattamento con interferone alfa-2b sulla crescita, lo sviluppo, la maturità sessuale e il comportamento (vedere paragrafo 4.4 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Rebetol qualora IntronA venga somministrato in associazione a ribavirina)
Disodio fosfato anidro,
sodio fosfato monobasico monoidrato,
sodio edetato,
sodio cloruro,
m-cresolo,
polisorbato 80,
acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
2 anni.
Dopo la prima apertura del contenitore: La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a 2°C - 8°C.
Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto, il prodotto può essere conservato per un massimo di 28 giorni a 2°C – 8°C. Altri tempi e condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
Conservare in frigorifero (2°C e 8°C).
Non congelare.
Entro il periodo di validità, durante il trasporto, la soluzione può essere mantenuta fino a 25°C per un periodo fino a sette giorni prima dell’uso. IntronA può essere rimesso in frigorifero in qualsiasi momento durante questo periodo di sette giorni. Se il prodotto non viene utilizzato nel corso dei sette giorni, non può essere rimesso in frigorifero per un nuovo periodo di conservazione e deve essere eliminato.
3 ml di soluzione (corrispondenti a 18 MUI) in un flaconcino (vetro di tipo I), con un tappo (gomma alobutilica) in una ghiera asportabile (alluminio) con una capsula di chiusura (polipropilene).
Confezioni da 1, 2 o 12.
O
3 ml di soluzione (corrispondenti a 18 MUI) in un flaconcino (vetro di tipo I), con un tappo (gomma alobutilica) in una ghiera asportabile (alluminio) con una capsula di chiusura (polipropilene)
con 6 siringhe per iniezione, 6 aghi per iniezione e 12 tamponi detergenti.
Confezioni da 1, 2 o 12.
Per alcune indicazioni non tutti i dosaggi e le concentrazioni sono appropriati. Assicurarsi di selezionare un dosaggio e una concentrazione appropriati.
IntronA soluzione iniettabile o per infusione può essere iniettato direttamente dopo il prelievo della dose appropriata con una siringa per iniezione sterile dal flaconcino.
Con il foglio illustrativo sono fornite istruzioni dettagliate per l’uso sottocutaneo del prodotto (far riferimento alla sezione “Come autosomministrarsi IntronA”).
Preparazione di IntronA per infusione endovenosa – L’infusione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. Ogni flaconcino di diverso dosaggio può essere utilizzato per la preparazione della dose richiesta; tuttavia la concentrazione finale di interferone nella soluzione di sodio cloruro non deve essere inferiore a 0,3 milioni UI/ml. La dose appropriata di IntronA è prelevata dal flaconcino(i) aggiunta a 50 ml di soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) in una sacca di PVC o in un flacone di vetro per uso endovenoso e somministrata in 20 minuti.
Nessun altro farmaco può essere infuso insieme ad Introna.
Come tutti i prodotti parenterali, prima della somministrazione controllare visivamente IntronA soluzione iniettabile o per infusione per verificare la presenza di particelle e scolorimento. La soluzione deve essere trasparente ed incolore.
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgio
EU/1/99/127/023
EU/1/99/127/024
EU/1/99/127/025
EU/1/99/127/026
EU/1/99/127/041
EU/1/99/127/042
A.I.C. N. 034832232
A.I.C. N. 034832244
A.I.C. N. 034832257
A.I.C. N. 034832269
Data della prima autorizzazione: 09/03/2000
Data dell’ultimo rinnovo: 23/05/2005
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