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INVEGA 12 MG
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 12 mg di paliperidone.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse a rilascio prolungato
Compresse giallo ocra a tre strati a forma di capsula con la scritta “PAL 12”
INVEGA è indicato per il trattamento della schizofrenia.
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Adulti
INVEGA è destinato alla somministrazione orale. La dose raccomandata di INVEGA è di 6 mg in un’unica somministrazione giornaliera, da assumere la mattina. La somministrazione di INVEGA deve avvenire sempre nelle stesse condizioni di assunzione di cibo (vedere paragrafo 5.2). Al paziente deve essere spiegato che INVEGA va assunto o sempre in stato di digiuno o sempre con la colazione e di non alternare l’assunzione tra lo stato di digiuno e quello a stomaco pieno. Non è necessaria titolazione della dose iniziale. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da dosi maggiori o minori, all’interno dell’intervallo raccomandato, compreso tra 3 e 12 mg, sempre da assumersi una volta al giorno. La variazione del dosaggio, se indicata, deve essere effettuata solamente a seguito di rivalutazione clinica. Quando sono indicati aumenti del dosaggio, si raccomanda di procedere con incrementi di 3 mg al giorno e generalmente ad intervalli superiori ai 5 giorni.
La compressa di INVEGA deve essere deglutita intera con l’aiuto di liquidi, non deve essere masticata, divisa né frantumata. Il principio attivo è contenuto in un involucro non assorbibile ideato per rilasciarlo in modo controllato. L’involucro e i suoi principali componenti insolubili vengono eliminati dal corpo; i pazienti non devono preoccuparsi se notano occasionalmente nelle feci qualcosa simile ad una compressa.
Pazienti con insufficienza epatica
Non è richiesta alcuna variazione del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Poiché INVEGA non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave, si raccomanda cautela in tali pazienti.
Pazienti con insufficienza renale
Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 a < 80 ml/min),la dose iniziale raccomandata è di 3 mg una volta al giorno. Questa dose può essere aumentata a 6 mg una volta al giorno sulla base della risposta clinica e della tollerabilità. Per i pazienti con insufficienza renale da moderata (a grave (clearance della creatinina da ≥ 10 a < 50 ml/min), la dose iniziale raccomandata di INVEGA è di 1,5 mg al giorno, dose che può essere aumentata a 3 mg al giorno a seguito di rivalutazione clinica. Poiché INVEGA non è stato studiato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, non se ne raccomanda l’uso in questi pazienti.
Anziani
Il dosaggio consigliato per i pazienti anziani con funzionalità renale nella norma (≥ 80 ml/min) è lo stesso raccomandato per gli adulti in condizioni di funzionalità renale normale. Tuttavia, poiché negli anziani la funzionalità renale può essere ridotta, può essere necessario aggiustare il dosaggio in base al quadro di funzionalità renale del paziente (vedere sopra: Pazienti con insufficienza renale). INVEGA deve essere usato con cautela nei pazienti anziani affetti da demenza in presenza di fattori di rischio per stroke (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di INVEGA non sono state studiate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Non c’è esperienza nell’uso di INVEGA nei bambini.
Altri gruppi speciali
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di INVEGA in base al sesso, alla razza o nel caso di pazienti fumatori (per donne in gravidanza o in caso di allattamento, consultare il paragrafo 4.6).
Passaggio ad altri farmaci antipsicotici
Non esistono raccolte sistematiche di dati relative specificamente al passaggio di pazienti da INVEGA ad altri farmaci antipsicotici. A causa dei differenti profili farmacodinamici e farmacocinetici dei diversi farmaci antipsicotici è necessaria, da un punto di vista clinico, la supervisione del medico durante il passaggio ad un altro antipsicotico.
Ipersensibilità al principio attivo, a risperidone, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Intervallo QT
Come per altri farmaci antipsicotici, è necessaria cautela nel somministrare INVEGA ai pazienti con disturbi cardiovascolari noti o con una storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT e in caso di uso concomitante di altri farmaci ritenuti in grado di prolungare l’intervallo QT.
Sindrome neurolettica maligna
In associazione all’utilizzo di antipsicotici, incluso paliperidone, è stata riportata la Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità del Sistema Nervoso Autonomo, alterazioni dello stato di coscienza e livelli sierici elevati di creatinfosfochinasi. Ulteriori manifestazioni cliniche possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente mostra segni o sintomi indicativi della SNM bisogna sospendere il trattamento con qualsiasi antipsicotico, incluso INVEGA.
Discinesia tardiva
I farmaci con azione antagonista sui recettori dopaminergici sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici e involontari soprattutto della lingua e/o del viso. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi della discinesia tardiva si deve considerare l’opportunità di sospendere qualsiasi antipsicotico, incluso INVEGA.
Iperglicemia
Nelle sperimentazioni cliniche con INVEGA si sono registrati rari casi di reazioni avverse correlate al glucosio, come l’aumento di glucosio nel sangue. Come per altri antipsicotici, si consiglia un monitoraggio clinico adeguato nei pazienti diabetici e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito.
Ipotensione ortostatica
Paliperidone può indurre ipotensione ortostatica in alcuni pazienti a causa della sua azione alfa-bloccante. In base ai dati aggregati raccolti dalle 3 sperimentazioni cliniche condotte con INVEGA, controllate con placebo, della durata di 6 settimane a dosaggio fisso (3, 6, 9 e 12 mg), l’ipotensione ortostatica è stata riportata dal 2,5% dei soggetti trattati con INVEGA, contro lo 0,8% dei soggetti trattati con placebo. INVEGA deve essere somministrato con cautela a pazienti con malattie cardiovascolari note (ad es. scompenso cardiaco, infarto del miocardio o ischemia miocardica, difetti della conduzione), malattia cerebrovascolare o condizioni che predispongono il paziente all’ipotensione (come la disidratazione e l’ipovolemia).
Convulsioni
INVEGA deve essere somministrato con cautela a pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva.
Potenziale ostruzione gastrointestinale
Poiché le compresse di INVEGA non sono deformabili e non mutano sostanzialmente forma nel tratto gastrointestinale, INVEGA non deve essere generalmente somministrato a pazienti con grave restringimento gastrointestinale preesistente (patologico o iatrogeno) o in pazienti con disfagia o con serie difficoltà nella deglutizione delle compresse. Sono stati riportati rari casi di sintomi ostruttivi in pazienti con restringimenti noti in associazione con l’ingestione di farmaci in formulazioni non deformabili a rilascio controllato. Per la tipologia a rilascio controllato della forma farmaceutica, INVEGA deve essere usato solo da pazienti in grado di deglutire la compressa intera.
Condizioni cliniche caratterizzate da riduzione del tempo di transito gastrointestinale
Le condizioni che generano una riduzione del tempo di transito gastrointestinale, ad es. malattie associate a diarrea cronica grave, possono causare una riduzione dell’assorbimento di paliperidone.
Insufficienza renale
Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono aumentate nei pazienti con insufficienza renale e potrebbe, quindi, rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio in alcuni pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Paliperidone non deve essere somministrato a tali pazienti.
Insufficienza epatica
Non sono disponibili dati relativi a pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione di paliperidone a tali pazienti.
Pazienti anziani affetti da demenza
INVEGA non è stato studiato nei pazienti anziani affetti da demenza. Pertanto, fino a che i dati non dimostrano il contrario, l’esperienza di risperidone viene considerata valida anche per paliperidone.
Mortalità globale
In una meta-analisi di 17 sperimentazioni cliniche controllate, i pazienti anziani affetti da demenza trattati con altri antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, mostravano un rischio di mortalità maggiore rispetto al placebo. Fra quelli trattati con risperidone, la mortalità è stata del 4% rispetto al 3,1% del placebo.
Reazioni avverse cerebrovascolari
In studi clinici randomizzati, placebo-controllati condotti su pazienti dementi trattati con alcuni antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo ed olanzapina, è stato osservato un rischio circa tre volte maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari. Il meccanismo alla base dell’aumento del rischio non è noto. INVEGA deve essere usato con cautela nei pazienti anziani con demenza che presentano fattori di rischio per stroke.
Morbo di Parkinson e demenza con corpi di Lewy
I medici devono ponderare rischi e benefici nel prescrivere farmaci antipsicotici, incluso INVEGA, a pazienti affetti da morbo di Parkinson o demenza con corpi di Lewy (DLB), poiché entrambi i gruppi di pazienti potrebbero essere soggetti ad un rischio maggiore di insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna o mostrare una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Le manifestazioni di tale maggiore sensibilità possono includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extra-piramidali.
Priapismo
È stato riportato che i farmaci antipsicotici (compreso risperidone) con effetti di blocco α-adrenergico inducono priapismo. Durante la sorveglianza post-marketing è stato riportato priapismo anche con paliperidone, che è il metabolita attivo di risperidone. I pazienti devono essere informati che, qualora il priapismo non si risolva entro 3-4 ore, è opportuno rivolgersi con urgenza al medico.
Regolazione della temperatura corporea
Ai farmaci antipsicotici è stata attribuita la compromissione della capacità del corpo di abbassare la temperatura corporea centrale. Si consiglia di prestare attenzione nel prescrivere INVEGA a pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea, come ad es. esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, trattamento concomitante con farmaci anticolinergici o a pazienti soggetti a disidratazione.
Tromboembolismo venoso
Sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con farmaci antipsicotici. Spesso i pazienti trattati con farmaci antipsicotici presentano fattori di rischio acquisiti per TEV; pertanto devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante la terapia con INVEGA e devono essere intraprese misure preventive.
Effetto antiemetico
Negli studi preclinici con paliperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, potrebbe mascherare i segni ed i sintomi del sovradosaggio di alcuni farmaci o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale.
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Si raccomanda cautela nel prescrivere INVEGA in associazione a farmaci riconosciuti in grado di prolungare l’intervallo QT, come ad es. gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide), e gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni antipsicotici ed alcuni antimalarici (ad es. meflochina).
Potenziale capacità di INVEGA di influire su altri farmaci
Non si ritiene che paliperidone possa causare interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in associazione a farmaci metabolizzati da isoenzimi del citocromo P-450.
Considerati gli effetti primari di paliperidone sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8), INVEGA deve essere usato con cautela in combinazione con altri farmaci ad azione centrale, come ad es. gli ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, gli ipnotici, gli oppiacei etc. o con l’alcool. Paliperidone potrebbe antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se tale combinazione fosse ritenuta necessaria, soprattutto nelle fasi terminali del morbo di Parkinson, si consiglia di prescrivere la dose minima efficace di ciascun trattamento.
A causa del suo potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), si potrebbe osservare un effetto additivo quando INVEGA viene somministrato con altri agenti terapeutici che possiedono tale potenziale, ad es. altri antipsicotici o farmaci triciclici.
Si raccomanda cautela nel caso in cui paliperidone venga somministrato in combinazione con altri farmaci ritenuti in grado di abbassare la soglia convulsiva (ad es., fenotiazine o butirrofenoni, clozapina, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina etc.).
Potenziale capacità di altri farmaci di influire su INVEGA
Studi in vitro indicano che il CYP2D6 e il CYP3A4 potrebbero essere minimamente coinvolti nel metabolismo del paliperidone, tuttavia non ci sono indicazioni né in vitro né in vivo che tali isoenzimi svolgano un ruolo significativo nel metabolismo del paliperidone. La somministrazione concomitante di INVEGA con paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di paliperidone. Studi in vitro hanno mostrato che paliperidone è un substrato della glicoproteina P (P-gp).
La co-somministrazione di INVEGA una volta al giorno con carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha causato una diminuzione del 37% circa della Cmax e della AUC medie allo stato stazionario (steady state) di paliperidone. Questa diminuzione è causata, in misura sostanziale, da un aumento del 35% nella clearance renale di paliperidone, probabilmente come risultato dell’induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina. Una diminuzione minore della quota di principio attivo escreta immodificata nelle urine suggerisce un minimo effetto sul metabolismo del CYP o sulla biodisponibilità di paliperidone durante co-somministrazione di carbamazepina. Con dosi più elevate di carbamazepina potrebbero verificarsi diminuzioni più consistenti delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone. All’inizio di un trattamento con carbamazepina, la dose di INVEGA deve essere rivalutata ed aumentata se necessario. Viceversa, in caso di interruzione della terapia con carbamazepina, la dose di INVEGA deve essere rivalutata e diminuita se necessario. Sono necessarie 2-3 settimane per ottenere la piena induzione e a seguito di interruzione del trattamento con l’induttore l’effetto diminuisce gradualmente in un simile arco di tempo. Altri farmaci o preparati a base di piante medicinali ad azione inducente, quali ad es. rifampicina e l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) potrebbero avere effetti simili su paliperidone.
I farmaci che agiscono sul tempo di transito gastrointestinale, ad es. la metoclopramide, potrebbero influire sull’assorbimento di paliperidone.
Uso concomitante di INVEGA con risperidone
Non è raccomandato l’uso concomitante di INVEGA con risperidone orale poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone e la combinazione dei due potrebbe portare ad un’esposizione aggiuntiva a paliperidone.
Non esistono dati adeguati in merito all’uso di paliperidone durante la gravidanza. In studi condotti sugli animali, paliperidone non si è dimostrato teratogeno, ma sono stati osservati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di antipsicotici durante l’ultimo trimestre di gravidanza ha comportato nel neonato disturbi neurologici a lungo termine, ma reversibili, di natura extra-piramidale. INVEGA non deve essere assunto in gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Se fosse necessario interrompere il trattamento durante la gravidanza, l’interruzione non deve essere improvvisa. Paliperidone viene escreto nel latte materno in misura tale che in caso di somministrazione di dosi terapeutiche a donne in allattamento sono probabili effetti sul neonato allattato al seno. INVEGA non deve essere usato durante il periodo di allattamento.
Paliperidone può alterare in misura lieve o moderata la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, a causa di effetti potenziali a carico del sistema nervoso e di natura visiva (vedere paragrafo 4.8). Pertanto ai pazienti deve essere consigliato di non guidare o usare macchinari fin quando non sia nota la sensibilità individuale ad INVEGA.
Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate nelle sperimentazioni cliniche sono state: mal di testa, acatisia, sonnolenza, sedazione, capogiri, disturbi extrapiramidali, tachicardia, agitazione, costipazione, nausea, tremore, dispepsia, vomito, secchezza delle fauci, ipertonia, tachicardia sinusale, aumento di peso, distonia e affaticamento.
Le ADR che sembravano essere dose-correlate negli studi clinici in schizofrenia includevano aumento di peso, mal di testa, ipersecrezione salivare, vomito, discinesia, acatisia, distonia, disturbi extra-piramidali, ipertonia e parkinsonismo.
Le ADR che seguono sono state tutte riportate durante le sperimentazioni cliniche e nella fase postmarketing. Si applicano i seguenti termini e frequenze: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (non può essere stimata dai dati degli studi clinici disponibili).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
La categoria di frequenza è stata determinata sulla base dei dati aggregati provenienti da sei studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo, in schizofrenia e nel disturbo bipolare. Un totale di 1205 soggetti adulti con schizofrenia hanno partecipato a tre studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo, della durata di 6 settimane; di questi, 850 soggetti hanno ricevuto INVEGA a dosi fisse che andavano da 3 mg a 12 mg una volta al giorno. Inoltre, i dati aggregati comprendono 1257 suggetti adulti con disturbo bipolare che hanno partecipato a tre studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo; di questi, 739 soggetti hanno ricevuto INVEGA.
| Classificazione sistemica organica | Reazioni avverse da farmaco Frequenza |
| Molto comune | Comune | Non comune | Rara | Non nota |
| Infezioni ed infestazioni | | Infezioni del tratto urinario | | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Angioedema | Reazione anafilattica, ipersensibilità | |
| Patologie endocrine | | | | Iperprolattinemia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Aumento di peso, aumento dell’appetito | Iperglicemia | | |
| Disturbi psichiatrici | | Agitazione | Incubi | | |
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa | Distonia, disturbi extrapiramidali, acatisia, tremore, ipertonia, perdita di saliva, sedazione, sonnolenza | Sincope, discinesia tardiva, disartria, parkinsonismo, discinesia, instabilità posturale, letargia | Attacco ischemico transitorio, convulsioni tipo grande male, convulsioni, andatura parkinsonianam rigidità a ruota dentata | Accidente cerebrovascolare, sindrome neurolettica maligna |
| Patologie dell’occhio | | Visione offuscata | Crisi oculogira | | |
| Patologie cardiache | | Tachicardia sinusale, tachicardia, blocco di branca del fascio di His | Blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia, blocco di branca del fascio sinistro, palpitazioni, anomalie dell’elettrocardiogramma, aritmia sinusale | Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma | |
| Patologie vascolari | | Ipotensione ortostatica | Ipotensione | Ischemia | |
| Disturbi respiratori, del torace e del mediastino | | Dolore faringolaringeo, congestione nasale | | | Polmonite da aspirazione |
| Patologie gastrointestinali | | Vimito, dolori all’addome superiore, malessere gastrico, nausea, dispepsia, secchezza delle fauci, costipazione | Ipersecrezione salivare, flatulenza | | Piccola ostruzione intestinale, rigonfiamento della lingua |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Prurio | Rash | Rash papulare | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | | Artralgia, dolore alla schiena, dolore alle estremità | Rigidità muscolare, spasmi muscolari, contrazioni muscolari, dolore muscolo scheletrico, trisma | Torcicollo | |
| Disturbi renali ed urinari | | | Ritenzione urinaria | Incontinenza urinaria | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | | Disfunzione erettile, galattorrea, amenorrea, eiaculazione retrograda | Ginecomastia. Secrezione mammaria, irregolarità mestruali, tensione mammaria | Priapismo |
| Patologie sistemiche | | Astenia, fatica | Edema, edema periferico | | |
Anziani
In uno studio effettuato in pazienti anziani affetti da schizofrenia, il profilo di sicurezza risultava simile a quello riscontrato in soggetti non anziani. INVEGA non è stato studiato nei pazienti anziani affetti da demenza. Negli studi clinici condotti con alcuni altri antipsicotici atipici, è stato riportato un aumento del rischio di decesso e di accidenti cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.4).
Eventi di particolare interesse per la categoria
Sintomi extra-piramidali (EPS): Nelle sperimentazioni cliniche non è stata osservata alcuna differenza tra il placebo e le dosi di INVEGA da 3 e 6 mg. Ai due dosaggi più elevati di INVEGA (9 e 12 mg) è stata osservata una dipendenza degli EPS dalla dose. Gli EPS includevano un’analisi aggregata dei seguenti termini: discinesia, distonia, ipercinesia, Parkinsonismo e tremore.
Aumento di peso: Nelle sperimentazioni cliniche sono state confrontate le percentuali di soggetti che hanno presentato un aumento di peso corporeo ≥ 7%. L’incidenza dell’aumento di peso è risultata simile nei soggetti trattati con INVEGA alle dosi di 3 mg e 6 mg e quelli trattati con placebo, mentre è stata rilevata una maggiore incidenza di aumento di peso nei soggetti trattati con INVEGA alle dosi di 9 mg e 12 mg rispetto a placebo.
Test di laboratorio: Prolattina sierica: Nelle sperimentazioni cliniche sono stati osservati con INVEGA aumenti mediani di prolattina sierica nel 67% dei soggetti.Eventi avversi che possono suggerire un aumento dei livelli di prolattina (ad es. amenorrea, galattorrea, ginecomastia) sono stati riscontrati complessivamente nel 2% dei soggetti. Gli aumenti medi massimi delle concentrazioni della prolattina sierica sono stati generalmente osservati al 15° giorno di trattamento, ma sono rimasti al di sopra dei livelli basali alla fine dello studio.
Effetti di categoria
Con la somministrazione di antipsicotici, possono manifestarsi prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), morte improvvisa inspiegata, arresto cardiaco e torsioni di punta. Sono stati riportati con farmaci antipsicotici casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda – Frequenza non nota.
Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Il profilo di sicurezza di risperidone può essere pertinente.
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In generale, i segni e sintomi attesi sono quelli dovuti ad un’accentuazione degli effetti farmacologici noti del paliperidone, ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione, prolungamento dell’intervallo QT e sintomi extrapiramidali. Sono stati riportati torsione di punta e fibrillazione ventricolare associati a sovradosaggio. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che più farmaci siano coinvolti.
Tenere in considerazione la natura a rilascio prolungato del prodotto nel valutare le necessità di trattamento e il recupero del paziente. Non esiste un antidoto specifico a paliperidone, pertanto dovrebbero essere istituite appropriate misure generali di supporto. Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Dovrebbe essere iniziato immediatamente il monitoraggio cardiovascolare e dovrebbe includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo per individuare possibili aritmie. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi e.v. e/o agenti simpatomimetici. Considerare l’esecuzione di una lavanda gastrica (dopo intubazione se il paziente è in stato di incoscienza) e la somministrazione di carbone attivo insieme ad un lassativo. In caso di sintomi extra-piramidali gravi, dovrebbero essere somministrati agenti anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e la supervisione medica fino al ristabilimento del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: altri antipsicotici
Codice ATC: N05AX13
INVEGA contiene una miscela racemica di (+) e (-) paliperidone
Meccanismo di azione
Paliperidone è un agente selettivo bloccante degli effetti monoaminici, le cui proprietà farmacologiche sono differenti da quelle dei tradizionali neurolettici. Paliperidone si lega fortemente ai recettori serotoninergici 5-HT2 e dopaminergici D2. Paliperidone blocca anche i recettori adrenergici alfa1, e blocca , in misura inferiore, i recettori istaminergici H1 ed adrenergici alfa2. L’attività farmacologica degli enantiomeri (+) e (-) di paliperidone è qualitativamente e quantitativamente simile.
Paliperidone non si lega ai recettori colinergici. Sebbene Paliperidone sia un forte antagonista D2, antagonismo che si ritiene in grado di alleviare i sintomi positivi della schizofrenia, causa minore catalessia e diminuisce la capacità motoria in misura inferiore rispetto ai neurolettici tradizionali. L’antagonismo dominante centrale della serotonina può ridurre la tendenza di paliperidone a causare effetti indesiderati extra-piramidali.
Effetti farmacodinamici:
Efficacia clinica:
L’efficacia di INVEGA è stata stabilita in tre sperimentazioni cliniche multicentriche, in doppio cieco, controllate con placebo, della durata di 6 settimane, in soggetti che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia. Le dosi di INVEGA, differenti nei tre studi, erano comprese tra 3 e 15 mg una volta al giorno. L’endpoint primario di efficacia era stato definito come una riduzione del punteggio totale alla scala Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), come mostrato dalla tabella seguente. Tutti i dosaggi testati di INVEGA si discostavano dal placebo al 4° giorno di trattamento (p<0,05). Gli endpoint secondari predefiniti includevano la scala Personal and Social Performance (PSP) e la scala Clinical Global Impression - Severity (CGI-S). In tutti e tre gli studi, l’efficacia di INVEGA è risultata superiore al placebo alla PSP e alla CGI-S.
Punteggio totale alla scala Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia (PANSS) – Variazione dal basale all’endpoint - LOCF per gli studi R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, e R076477-SCH-305: Analisi Intent-to-Treat
| | Placebo | 3 mg | 6 mg | 9 mg | 12 mg |
| R076477-SCH-303 | (N=126) | | (N=123) | (N=122) | (N=129) |
| Media al basale (DS) | 94,1 (10,74) | | 94,3 (10,48) | 93,2 (11,90) | 94,6 (10,98) |
| Variazione media (DS) | -4,1 (23,16) | | -17,9 (22,23) | -17,2 (20,23) | -23,3 (20,12) |
| Valore P (DS) | | | <0,001 | <0,001 | <0,001 |
| Differenza di medie minime quadratiche [least Square Means] (SE) | | | -13,7 (2,63) | -13,5 (2,63) | -18,9 (2,60) |
| R076477-SCH-304 | (N=105) | | (N=111) | | (N=111) |
| Media basale (DS) | 93,6 (11,71) | | 92,3 (11,96) | | 94,1 (11,42) |
| Variazione media (DS) | -8,0 (21,48) | | -15,7 (18,89) | | -94,1 (11,42) |
| Valore P (vs placebo) | | | 0,006 | | <0,001 |
| Differenza di medie minime quadratiche [Least Square Means] (SE) | | | -7,0 (2,36) | | -8,5 (2,35) |
| R076477-SCH-305 | (N=120) | (N=123) | | (N=123) | |
| Media basale (DS) | 93,9 (12,66) | 91,6 (12,19) | | 93,9 (13,20) | |
| Variazione media (DS) | -2,8 (20,89) | -15,0 (19,61) | | -16,3 (21,81) | |
| Valore P (vs placebo) | | <0,001 | | <0,001 | |
| Differenza di medie minime quadratiche [Least Square Means] (SE) | | -11,6 (2,35) | | -12,9 (2,34) | |
Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. In tutti e tre gli studi è stato incluso un controllo attivo (olanzapina alla dose di 10 mg). LOCF = last observation carried forward. È stata utilizzata la versione 1-7 della PANSS. Nello studio R076477-SCH-305 è stata inclusa anche una dose da 15 mg, ma i risultati non sono stati presentati poiché tale dose supera il dosaggio massimo giornaliero consigliato di 12 mg.
In uno studio clinico a lungo termine disegnato per valutare il mantenimento dell’effetto, INVEGA si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nel mantenere il controllo dei sintomi e nel ritardare le ricadute della schizofrenia. Dopo essere stati trattati per 6 settimane a seguito di un episodio acuto e stabilizzati per ulteriori 8 settimane con INVEGA (a dosi variabili tra 3mg e 15 mg una volta al giorno), i pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a continuare il trattamento con INVEGA o con placebo, fin quando non hanno mostrato una ricaduta dei sintomi della schizofrenia. Lo studio è stato interrotto prematuramente per ragioni di efficacia, mostrando un tempo significativamente più lungo alla ricaduta nei pazienti trattati con INVEGA rispetto a placebo (p=0,0053).
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La farmacocinetica di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA è proporzionale alla dose nell’intervallo clinico raccomandato (da 3 a 12 mg).
Assorbimento
A seguito della somministrazione di una dose singola, INVEGA mostra un tasso di rilascio graduale ascendente, permettendo alle concentrazioni plasmatiche di paliperidone di aumentare costantemente e raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Cmax) circa 24 ore dopo la somministrazione. Con una monosomministrazione giornaliera di INVEGA, le concentrazioni allo stato stazionario (steady state) di paliperidone vengono raggiunte entro 4-5 giorni dall’inizio del trattamento nella maggior parte dei soggetti.
Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Le caratteristiche di rilascio di INVEGA si traducono in fluttuazioni minime delle concentrazioni picco-valle del principio attivo, se paragonate a quelle osservate con risperidone a rilascio immediato (indice di fluttuazione del 38% vs 125%).
La biodisponibilità orale assoluta di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA è del 28% (IC al 90% del 23%-33%).
La somministrazione di paliperidone compresse a rilascio prolungato congiuntamente ad un pasto standard altamente calorico/ricco di grassi aumenta la Cmax e l’AUC di paliperidone fino al 50-60% rispetto alla somministrazione in stato di digiuno.
Distribuzione
Paliperidone viene distribuito rapidamente. Il volume apparente di distribuzione è 487 l. Il legame di paliperidone alle proteine plasmatiche è del 74% e riguarda soprattutto la glicoproteina α1-acida e l’albumina.
Biotrasformazione ed eliminazione
Dopo una settimana dalla somministrazione di una dose singola orale da 1 mg a rilascio immediato di 14C- paliperidone, il 59% della dose era escreto immodificato nell’urina, dimostrando che paliperidone non è metabolizzato in modo esteso dal fegato. Circa l’80% della radioattività somministrata veniva recuperata nell’urina e l’11% nelle feci. In vivo sono stati identificati 4 percorsi metabolici, nessuno dei quali era responsabile di più del 6,5% della dose: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione benzisossazolica. Sebbene gli studi in vitro abbiano suggerito un ruolo per il CYP2D6 e il CYP3A4 nel metabolismo di paliperidone, non esiste prova in vivo che tali isoenzimi giochino un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che non esiste alcuna differenza distinguibile nella clearance apparente di paliperidone dopo somministrazione di INVEGA tra metabolizzatori estensivi e scarsi metabolizzatori di substrati del citocromo CYP2D6. Gli studi in vitro su microsomi di fegato umano hanno mostrato che paliperidone non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo di farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10. CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. L’emivita di eliminazione terminale di paliperidone è di circa 23 ore.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che paliperidone è un substrato della P-gp e un debole inibitore della P-gp a concentrazioni elevate. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica è sconosciuta.
Insufficienza epatica:
Paliperidone non viene metabolizzato estensivamente nel fegato. In uno studio condotto su soggetti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero erano simili a quelle dei soggetti sani. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh ).
Insufficienza renale:
L’eliminazione di paliperidone diminuisce al diminuire della funzionalità renale. La clearance totale di paliperidone era ridotta del 32% nei soggetti con funzionalità renale lievemente compromessa (Clearance della Creatinina [CrCl] = da 50 a < 80 ml/min), del 64% in quelli con compromissione moderata (CrCl = da 30 a < 50 ml/min) e del 71% nei casi di compromissione grave (CrCl = < 30 ml/min). L’emivita media di eliminazione terminale di paliperidone era di 24, 40 e 51 ore rispettivamente in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispetto alle 23 ore riscontrate nei soggetti con funzionalità renale normale (CrCl ≥ 80 ml/min).
Anziani:
I dati raccolti da uno studio di farmacocinetica nei soggetti anziani (≥ 65 anni, n = 26) mostravano che la clearance apparente allo stato stazionario (steady state) di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA era del 20% inferiore rispetto a quella dei soggetti adulti (18-45 anni, n = 28). Tuttavia, non si è verificato alcun effetto distinguibile dell’età nell’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti affetti da schizofrenia dopo aver effettuato la correzione delle riduzioni della CrCL legate all’età.
Razza:
L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato segni di differenze legate alla razza nella farmacocinetica di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA.
Sesso:
La clearance apparente di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA è del 19% circa inferiore nelle donne rispetto agli uomini. La differenza può essere ampiamente spiegata dalla differenza di massa magra e di clearance della creatinina tra i due sessi.
Fumo:
In base agli studi in vitro condotti utilizzando enzimi di fegato umano, paliperidone non costituisce un substrato per il CYP1A2; il fumo, pertanto, non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica di paliperidone. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un’esposizione lievemente inferiore a paliperidone nei fumatori, rispetto ai non fumatori. Tuttavia è improbabile che la differenza abbia una rilevanza clinica.
Studi di tossicità a dosi ripetute di paliperidone condotti nel ratto e nel cane hanno rivelato soprattutto effetti farmacologici, come la sedazione ed effetti mediati dalla prolattina sulle ghiandole mammarie e sui genitali. Il paliperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti usando risperidone, che è largamente convertito a paliperidone nei ratti e negli uomini, è stata osservata una riduzione sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. Altri antagonisti della dopamina, se somministrati ad animali gravidi, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. Paliperidone non è risultato genotossico in una batteria di test. Negli studi sulla carcinogenicità orale del risperidone condotti su topi e ratti, sono stati rilevati aumenti di adenomi della ghiandola pituitaria (nei topi), di adenomi del pancreas endocrino (nei ratti) e di adenomi delle ghiandole mammarie (in entrambe le specie). Tali tumori possono essere collegati all’antagonismo prolungato a livello dei recettori dopaminergici D2 e all’iperprolattinemia. La rilevanza di queste scoperte di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo non è nota.
Per le compresse da 12 mg:
Nucleo della compressa rivestita:
ossido di polietilene 200K, sodio cloruro, povidone (K29-32), acido stearico, butilidrossitoluene (E321), ossido di polietilene 7.000K, ossido di ferro (rosso) (E172), ossido di ferro (giallo) (E172), idrossietil cellulosa, polietilenglicol 3350, acetato di cellulosa.
Rivestimento colorato:
ipromellosa, titanio Diossido (E171), polietilenglicol 400, ossido di ferro (giallo) (E172), cera carnauba.
Inchiostro per la stampa:
ossido di ferro (nero) (E172), glicol propilenico, ipromellosa.
Non applicabile
2 anni
Flaconi: non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister: non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare il blister nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Flaconi:
Flaconi bianchi di polietilene ad alta densità (HDPE) con sigillo di induzione e chiusura di sicurezza a prova di bambino in polipropilene. Ogni flacone contiene due bustine da 1 g di gel di silice essiccante (Silicio diossido), in polietilene per uso alimentare.
Confezioni da 30 e 350 compresse a rilascio prolungato.
Blister:
Polivinil Cloruro (PVC) laminato con policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/strato di alluminio push-through
Confezioni da 14, 28, 30, 49, 56 e 98 compresse a rilascio prolungato.
Oppure
Polivinil Cloruro bianco (PVC) laminato con policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/ strato di alluminio push-through
Confezioni da 14, 28, 30, 49, 56 e 98 compresse a rilascio prolungato.
Oppure
Poliammide orientata (OPA)- Alluminio- Polivinil cloruro (PVC)/strato di alluminio push-through.
Confezioni da 14, 28, 49, 56 e 98 compresse a rilascio prolungato.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Janssen-Cilag International NV,
Turnhoutseweg 30,
B-2340 Beerse,
Belgio.
EU/1/07/395/16-20
EU/1/07/395/36-40
EU/1/07/395/53-56
EU/1/07/395/63-64
EU/1/07/395/74-76
Data della prima autorizzazione: 25/06/2007