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INVIRASE 500 mg compresse rivestite con film.
Una compressa rivestita con film contiene 500 mg di saquinavir come
saquinavir mesilato.
Eccipiente: contiene lattosio monoidrato 38,5 mg.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film di colore da arancione chiaro ad arancione
grigio o bruno e di forma ovale cilindrica biconvessa, con inciso "SQV 500" su
un lato e "ROCHE" sull'altro lato.
Invirase è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da
HIV-1. Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir e
altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).
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La terapia con Invirase deve essere iniziata da un medico specializzato nella
cura delle infezioni da HIV.
Adulti e adolescenti di età superiore ai 16 anni:
In associazione con ritonavir
La dose raccomandata di Invirase è 1.000 mg (2 compresse rivestite con film
da 500 mg) due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in
associazione con altri agenti antiretrovirali. Le compresse rivestite con film
di Invirase devono essere deglutite intere e assunte insieme a ritonavir durante
o dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).
Alterazione renale ed epatica:
Non occorrono aggiustamenti della dose per pazienti con alterazione renale da
lieve a moderata o con lieve alterazione epatica. Bisogna usare cautela in
pazienti con grave alterazione renale o con moderata alterazione epatica.
Invirase/ritonavir è controindicato in pazienti con malattia epatica scompensata
(vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Bambini al di sotto dei 16 anni e adulti al di sopra dei 60 anni:
L'esperienza sull'uso di Invirase nei bambini al di sotto dei 16 anni e negli
adulti al di sopra dei 60 anni è limitata. Nei bambini, come negli adulti,
Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Invirase/ritonavir è controindicato in caso di malattia epatica scompensata
(vedere paragrafo 4.4).
Invirase/ritonavir non deve essere somministrato con altri medicinali che
possono interagire e determinare effetti indesiderati potenzialmente pericolosi
per la vita.
I medicinali che non devono essere somministrati con Invirase/ritonavir
comprendono:
terfenadina, astemizolo, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone e
flecainide (che possono provocare un'aritmia cardiaca con pericolo di vita)
midazolam somministrato per via orale (per le avvertenze relative a
midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5), triazolam
(che possono provocare sedazione prolungata o aumentata, depressione
respiratoria)
simvastatina, lovastatina (aumentato rischio di miopatia, inclusa
rabdomiolisi)
alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina,
ergonovina e metilergonovina) (possibilità di tossicità acuta provocata dalla
segale cornuta)
rifampicina (rischio di tossicità epatocellulare grave) (vedere paragrafi
4.4, 4.5 e 4.8).
Aspetti da considerare prima di iniziare la terapia con Invirase: Invirase
non deve essere utilizzato come unico inibitore della proteasi. Invirase deve
essere usato solo in associazione con ritonavir (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura
dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie
associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni
opportunistiche. I pazienti devono essere inoltre avvertiti che potrebbero
manifestarsi effetti indesiderati associati alla somministrazione contemporanea
di altri medicinali.
Patologia epatica: la sicurezza e l'efficacia di saquinavir/ritonavir non
sono state stabilite nei pazienti con significative alterazioni epatiche
concomitanti, quindi saquinavir/ritonavir deve essere usato con cautela in
questa popolazione di pazienti. Invirase/ritonavir è controindicato in pazienti
con malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di reazioni
avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei
pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di
associazione. In caso di terapia antivirale di associazione per epatite B o C,
fare riferimento anche alle informazioni contenute nel riassunto delle
caratteristiche del prodotto degli altri medicinali.
Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di
alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche
preesistenti, inclusa l'epatite cronica attiva, è aumentata e tali pazienti
devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza
di segni di deterioramento dell'epatopatia in questi pazienti, si deve prendere
in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.
In caso di lieve disfunzione epatica non è necessario nessun aggiustamento
iniziale della dose raccomandata. Non è stato studiato l'uso di Invirase in
associazione con ritonavir in pazienti con moderata disfunzione epatica. In
assenza di tali studi, devono essere prese precauzioni, poiché si possono
verificare incrementi dei livelli di saquinavir e/o incrementi degli enzimi
epatici.
Vi sono stati casi di aggravamento della disfunzione epatica cronica,
compresa l'ipertensione portale, in pazienti affetti da epatite latente B o C,
cirrosi e altre anomalie epatiche latenti.
Alterata funzionalità renale: la clearance renale costituisce solo una via di
eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior parte del metabolismo ed
eliminazione di saquinavir avviene per via epatica. Perciò in pazienti con
alterata funzionalità renale non è necessario nessun aggiustamento della dose
iniziale. Comunque, non sono stati effettuati studi in pazienti con gravi
alterazioni della funzionalità renale e devono essere prese precauzioni durante
la somministrazione di saquinavir/ritonavir in questa popolazione.
Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: nessuna informazione relativa
al saquinavir potenziato e solo informazioni limitate sull'efficacia e sulla
sicurezza di saquinavir non potenziato sono disponibili in pazienti con diarrea
cronica o malassorbimento. Non è noto se i pazienti con tali condizioni possano
ricevere livelli di saquinavir subterapeutici.
Bambini al di sotto dei 16 anni e adulti al di sopra dei 60 anni:
L'esperienza sull'uso di Invirase nei bambini al di sotto dei 16 anni e negli
adulti al di sopra dei 60 anni è limitata. Nei bambini, come negli adulti,
Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir.
Intolleranza al lattosio: le compresse rivestite con film da 500 mg di
Invirase contengono lattosio. I pazienti con rare forme ereditarie di
intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da
malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Pazienti con emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi
emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti
affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In
più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento
con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. �ˆ
stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il
meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
il possibile aumento di episodi emorragici.
Diabete mellito e iperglicemia: i pazienti che hanno assunto inibitori della
proteasi hanno sviluppato diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione del
diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti si è avuta iperglicemia
grave, talora anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti hanno presentato
condizioni mediche fuorvianti, che in alcuni casi hanno richiesto la terapia con
sostanze che sono state associate allo sviluppo di diabete mellito o
iperglicemia.
Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da
HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente
sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. �‰ stata ipotizzata una
associazione tra lipomatosi viscerale e PI e lipoatrofia e inibitori
nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI's). Un rischio maggiore di
lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali
l'età avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del
trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L'esame clinico
deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della
glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati
in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso
l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave,
un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di
osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o
esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai
pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di
fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con
deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia
antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria
a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche
serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state
osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia
antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti
da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la
polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere
valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Interazione con ritonavir: la dose raccomandata di Invirase e ritonavir è
1.000 mg di Invirase più 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Dosi più
elevate di ritonavir sono risultate associate ad un aumento dell'incidenza di
eventi avversi. La somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha
provocato eventi avversi gravi, rappresentati principalmente da chetoacidosi
diabetica e disordini epatici, specialmente in pazienti con malattia epatica
pre-esistente.
Interazione con tipranavir: l'uso concomitante di saquinavir potenziato e di
tipranavir, somministrati contemporaneamente con basse dosi di ritonavir in un
regime doppiamente potenziato, determina una riduzione significativa delle
concentrazioni plasmatiche di saquinavir (vedere paragrafo 4.5). Quindi, la
somministrazione contemporanea di saquinavir potenziato e di tipranavir,
somministrati contemporaneamente con basse dosi di ritonavir, non è
raccomandata.
Interazione con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: bisogna usare cautela
se Invirase/ritonavir viene usato in concomitanza con atorvastatina, che è
metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. In questa situazione bisogna
considerare di somministrare una dose ridotta di atorvastatina. Se è indicato il
trattamento con un inibitore dell'HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l'uso di
pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Contraccetivi orali: poichè la concentrazione di etinil estradiolo può essere
diminuita quando somministrato insieme a Invirase/ritonavir, bisogna utilizzare
misure contraccetive alternative o addizionali quando si somministrano
contemporaneamente contraccetivi orali a base di estrogeni (vedere paragrafo
4.5).
Glucocorticoidi: l'utilizzo concomitante di saquinavir potenziato e di
fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è
raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia
superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la
sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Interazione con efavirenz: si è visto che la associazione di saquinavir e
ritonavir con efavirenz è associata ad un aumento del rischio di tossicità
epatica; la funzionalità epatica deve essere monitorata quando saquinavir e
ritonavir sono somministrati contemporaneamente a efavirenz. Non sono state
notate alterazioni clinicamente significative nella concentrazione sia di
saquinavir che di efavirenz negli studi in volontari sani o in pazienti affetti
da HIV (vedere paragrafo 4.5).
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La maggior parte degli studi sulle interazioni farmacologiche con saquinavir
è stata completata con Invirase o saquinavir capsule molli (Fortovase) non
potenziati con ritonavir. Un numero limitato di studi è stato completato con
Invirase o saquinavir capsule molli potenziati con ritonavir.
Le osservazioni di studi sulle interazioni farmacologiche eseguiti con
saquinavir non potenziato potrebbero non essere rappresentative degli effetti
osservati con la terapia con saquinavir/ritonavir. Inoltre, i risultati
osservati con saquinavir capsule molli possono non essere predittivi dell'entità
di queste interazioni con Invirase/ritonavir.
Il metabolismo del saquinavir è mediato dal citocromo P450, con l'isoenzima
specifico CYP3A4 responsabile del 90 % del metabolismo epatico. In aggiunta,
studi in vitro hanno mostrato che saquinavir rappresenta un substrato e un
inibitore per la glicoproteina P (P-gp). Pertanto, i medicinali che condividono
questa via metabolica o che modificano l'attività di CYP3A4 e/o della P-gp
(vedere "Altre potenziali interazioni") possono modificare la farmacocinetica
del saquinavir. Similmente, il saquinavir potrebbe anche modificare la
farmacocinetica di altri medicinali che sono substrati per il CYP3A4 o la P-gp.
Ritonavir può influenzare la farmacocinetica di altri medicinali perchè è un
potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp. Pertanto, quando saquinavir viene
somministrato contemporaneamente a ritonavir, devono essere tenuti in
considerazione i potenziali effetti di ritonavir su altri medicinali (vedere il
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Norvir).
Tabella 1: Interazioni con altri medicinali e raccomandazioni sulla dose
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Medicinale per area terapeutica (dose di Invirase usata nello studio)
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Interazione
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Raccomandazioni sulla co-somministrazione
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Agenti antiretrovirali Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
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- - Zalcitabina e/o zidovudina (saquinavir/ritonavir)
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- - Non sono stati completati studi di interazione farmacocinetica.
L'interazione con zalcitabina è improbabile date le differenti vie di
metabolizzazione ed escrezione. Per la zidovudina (200 mg ogni 8 ore) è
stata riportata una diminuzione del 25 % dell'AUC quando somministrata in
associazione con ritonavir (300 mg ogni 6 ore). La farmacocinetica di
ritonavir rimane invariata.
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- - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
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- - Zalcitabina e/o zidovudina (saquinavir non potenziato)
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- - saquinavir ↔ zalcitabina ↔ zidovudina ↔
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Didanosina 400 mg in dose singola (saquinavir/ritonavir 1.600/100 mg una volta
al giorno)
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AUC di saquinavir ↓ 30 % Cmax di saquinavir ↓ 25 % Cmin di saquinavir ↔
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Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
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Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir
1.000/100 mg due volte al giorno)
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AUC di saquinavir ↓ 1 % Cmax di saquinavir ↓ 7 % Cmin di saquinavir ↔
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Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
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Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
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- - Delavirdina (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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- - Delavirdina (saquinavir non potenziato)
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- - AUC di saquinavir ↑ 348 %. Sono disponibili dati limitati relativi
alla sicurezza e nessun dato di efficacia sull'uso di questa associazione.
In un piccolo studio preliminare il rialzo degli enzimi epatocellulari si è
osservato nel 13 % dei soggetti durante le prime settimane di delavirdina in
associazione con saquinavir (6 % di grado 3 o 4).
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- - In caso di prescrizione di detta associazione è necessario monitorare
frequentemente le variazioni a livello epatico.
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Chiave di lettura: ↓ riduzione, ↑ aumento, ↔ invariato, ↑↑ marcatamente
aumentato
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Medicinale per area terapeutica (dose di Invirase usata nello studio)
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Interazione
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Raccomandazioni sulla co-somministrazione
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Efavirenz 600 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.600/200 mg una
volta al giorno, o saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno, o
saquinavir/ritonavir 1.200/100 mg una volta al giorno)
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saquinavir ↔ efavirenz ↔
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Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
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- - Nevirapina (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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- - Nevirapina (saquinavir non potenziato)
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- - AUC di saquinavir ↓ 24 % AUC di nevirapina ↔
|
- - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
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Inibitori della proteasi dell'HIV (PI)
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Atazanavir 300 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.600/100 mg una
volta al giorno)
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AUC di saquinavir ↑ 60 % Cmax di saquinavir ↑ 42 % AUC di ritonavir ↑ 41 % Cmax
di ritonavir ↑ 34 % atazanavir ↔ Non sono disponibili dati clinici relativi alla
associazione di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno e
atazanavir.
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|
Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due
volte al giorno)
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AUC di saquinavir ↓ 15 % Cmax di saquinavir ↓ 9 % Cmin di saquinavir ↓ 24 %
(rimasta al di sopra del limite prefissato per l'efficacia terapeutica)
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Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per Invirase/ritonavir.
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- - Indinavir (saquinavir/ritonavir)
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- - Una bassa dose di ritonavir aumenta la concentrazione di indinavir.
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Aumentate concentrazioni di indinavir possono provocare nefrolitiasi.
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- - Indinavir 800 mg tre volte al giorno (saquinavir 600-1.200 mg in
singola dose)
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- - AUC di saquinavir ↑ 4,6-7,2 volte indinavir ↔ Non sono disponibili
dati sulla sicurezza e sull'efficacia di questa associazione. Non sono state
stabilite le dosi appropriate per questa associazione.
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Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno (saquinavir/ritonavir
1.000/100 mg due volte al giorno in associazione con 2 or 3 NRTI)
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saquinavir ↔ ritonavir ↓ (la sua efficacia come agente potenziante non è
modificata). lopinavir ↔ (basandosi su un confronto storico con lopinavir non
potenziato)
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Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
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- - Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno (saquinavir/ritonavir 1000/100
mg due volte al giorno)
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- AUC di saquinavir ↑ 13% (90% IC: 27↓ - 74↑) Cmax di saquinavir ↑ 9% (90% IC:
27↓ - 61↑ ) AUC di nelfinavir ↓ 6% (90% IC: 28↓ - 22↑) Cmax di nelfinavir ↓ 5%
(90% IC: 23↓ - 16↑)
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- - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
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- - Nelfinavir 750 mg tre volte al giorno (saquinavir non potenziato 1.200
mg tre volte al giorno)
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- AUC di saquinavir ↑ 392 % Cmax di saquinavir ↑ 179 % AUC di nelfinavir ↑ 18 %
Cmax di nelfinavir ↔
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- Una quadruplice terapia comprendente saquinavir capsule molli e nelfinavir in
associazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ha dato
una risposta più durevole (prolungamento del tempo di recidiva virologica) della
triplice terapia con ciascun singolo inibitore della proteasi. La contemporanea
somministrazione di nelfinavir e saquinavir capsule molli ha determinato un
moderato aumento dell'incidenza di diarrea.
|
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Ritonavir 100 mg due volte al giorno (saquinavir 1.000 mg due volte al giorno)
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saquinavir ↑ ritonavir ↔ In pazienti con infezione da HIV, Invirase o saquinavir
capsule molli in associazione con ritonavir alle dosi di 1.000/100 mg due volte
al giorno forniscono una esposizione sistemica a saquinavir nelle 24 ore simile
o superiore a quella ottenuta con saquinavir capsule molli 1.200 mg tre volte al
giorno (vedere paragrafo 5.2).
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Questo è il regime di associazione approvato. Non è raccomandato alcun
aggiustamento della dose.
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Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir)
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Cmin di saquinavir ↓ 78 % Terapia di associazione con un inibitore della
proteasi doppiamente potenziato in pazienti adulti HIV positivi precedentemente
esposti a trattamento multiplo.
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La somministrazione concomitante di tipranavir, somministrato contemporaneamente
con basse dosi di ritonavir, con saquinavir/ritonavir, non è raccomandata. Se
tale associazione fosse considerata necessaria, si raccomanda fortemente il
monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
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Inibitore della fusione dell'HIV
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Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno)
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saquinavir ↔ enfuvirtide ↔ Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente
significativa.
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Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
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Altri medicinali Antiaritmici
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Bepridil Lidocaina (sistemica) Chinidina (saquinavir/ritonavir)
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Le concentrazioni di bepridil, lidocaina sistemica o chinidina possono essere
aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Si richiede cautela. E'raccomandato un monitoraggio della concentrazione
terapeutica, se possibile.
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Amiodarone flecainide propafenone (saquinavir/ritonavir)
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Le concentrazioni di amiodarone, flecainide e propafenone possono essere
aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Controindicati in associazione con saquinavir/ritonavir dato il potenziale
rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.3).
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Anticoagulanti
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Warfarin (saquinavir/ritonavir)
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Le concentrazioni di warfarin possono essere influenzate.
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Si consiglia di controllare l'INR (International Normalised Ratio).
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Anticonvulsivanti
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- - Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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- - Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina (saquinavir non potenziato)
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- - Questi medicinali indurranno CYP3A4 e potranno quindi diminuire le
concentrazioni di saquinavir.
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Antidepressivi
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Antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina, imipramina)
(saquinavir/ritonavir)
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Invirase/ritonavir può aumentare le concentrazioni di antidepressivi triciclici.
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Si raccomanda un monitoraggio della concentrazione terapeutica.
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- - Nefazodone (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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- - Nefazodone (saquinavir non potenziato)
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- - Nefazodone inibisce CYP3A4. Le concentrazioni di saquinavir possono
aumentare.
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- - Si raccomanda di monitorare la tossicità di saquinavir.
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Antistaminici
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Terfenadina Astemizolo (saquinavir/ritonavir)
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AUC di terfenadina ↑, associata ad un prolungamento degli intervalli QTc. E'
probabile una interzione con astemizolo.
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Terfenadina e astemizolo sono controindicati con saquinavir potenziato o non
potenziato (vedere paragrafo 4.3).
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Anti-infettivi
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- - Claritromicina (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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- - Claritromicina 500 mg due volte al giorno (saquinavir non potenziato
1.200 mg tre volte al giorno)
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- - AUC di saquinavir ↑ 177 % Cmax di saquinavir ↑ 187 % AUC di
claritromicina ↑ 40 % Cmax di claritromicina ↑ 40 %
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- - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando somministrati
contemporaneamente per un periodo limitato ai dosaggi studiati.
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Eritromicina (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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Eritromicina 250 mg quattro volte al giorno (saquinavir non potenziato (1.200 mg
tre volte al giorno)
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- - AUC di saquinavir ↑ 99 % Cmax di saquinavir ↑ 106 %
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- - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
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- - Antibiotici streptograminici (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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- - Antibiotici streptograminici (saquinavir non potenziato)
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- - Antibiotici streptograminici quali chinupristina/dalfopristina
inibiscono CYP3A4. Le concentrazioni di saquinavir possono essere aumentate.
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- - Si raccomanda il monitoraggio della tossicità di saquinavir.
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Antifungini
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Ketoconazolo 200 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due
volte al giorno)
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AUC di saquinavir ↔ Cmax di saquinavir ↔ AUC di ritonavir ↔ Cmax di ritonavir ↔
AUC di ketoconazolo ↑ 168 % (90% IC 146 %-193 %) Cmax di ketoconazolo ↑ 45 % (90
% IC 32 %-59 %)
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Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando saquinavir/ritonavir è
usato in associazione con ketoconazolo ≤ 200 mg al giorno. Alte dosi di
ketoconazolo (> 200 mg al giorno) non sono raccomandate.
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- - Itraconazolo (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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- - Itraconazolo (saquinavir non potenziato)
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- - L'itraconazolo è un inibitore moderatamente potente dell'isoenzima
CYP3A4. E' possibile un'interazione.
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E' raccomandato il monitoraggio della tossicità di saquinavir.
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Fluconazolo/miconazolo (saquinavir/ritonavir)
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Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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Antimicobatterici
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Rifampicina 600 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due
volte al giorno)
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In uno studio clinico 11 su 17 volontari sani (65 %) hanno sviluppato tossicità
epatocellulare severa con aumento delle transaminasi fino a più di 20 volte il
limite superiore della norma dopo 1 - 5 giorni di co-somministrazione.
|
La rifampicina è controindicata in associazione con Invirase/ritonavir (vedere
paragrafo 4.3).
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Rifabutina (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno)
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Non è stata studiata l'interazione con saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg.
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Sulla base dell'esperienza con inibitori della proteasi potenziati con basse
dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina a 150
mg ogni 3 giorni. I pazienti che ricevono rifabutina con Invirase/ritonavir
devono essere strettamente monitorati per aumenti degli indici di funzionalità
epatica e per l'insorgenza di eventi avversi associati alla terapia con
rifabutina. Può rendersi necessaria l'ulteriore riduzione del dosaggio di
rifabutina. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di
saquinavir.
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Benzodiazepine
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Midazolam 7,5 mg in dose singola (orale) (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due
volte al giorno)
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AUC di midazolam ↑ 12,4 volte Cmax di midazolam ↑ 4,3 volte t1/2 di midazolam ↑
4,7 - 14,9 ore. Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di saquinavir
potenziato con ritonavir e midazolam endovena. Studi con altri modulatori di
CYP3A e midazolam e.v. suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei
livelli plasmatici di midazolam.
|
La somministrazione contemporanea di Invirase/ritonavir e midazolam
somministrato per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Deve essere
usata cautela nella somministrazione contemporanea di Invirase e midazolam per
via parenterale. Se Invirase viene somministrato contemporaneamente a midazolam
per via parenterale, ciò deve essere fatto in una unità di terapia intensiva o
in un ambiente simile che assicuri un attento monitoraggio clinico e una
gestione medica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione
prolungata. Occorre considerare un aggiustamento del dosaggio, specialmente se
viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
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Alprazolam Clorazepato Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)
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Le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando vengono
somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Si richiede un attento monitoraggio dei pazienti in relazione agli effetti
sedativi. Può essere richiesta una riduzione della dose della benzodiazepina.
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Triazolam (saquinavir/ritonavir)
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Le concentrazioni di triazolam possono essere aumentate quando il farmaco è
somministrato in concomitanza a Invirase/ritonavir.
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Controindicato in associazione con saquinavir/ritonavir, dato il rischio di
potenziale sedazione prolungata o aumentata e depressione respiratoria (vedere
paragrafo 4.3).
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Calcio-antagonisti
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Felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil,
amlodipina, nisoldipina, isradipina (saquinavir/ritonavir)
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Le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando
somministrate in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Si richiede cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti.
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Corticosteroidi
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- - Desametasone (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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- - Desametasone (saquinavir non potenziato)
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- - Il desametasone induce il citocromo CYP3A4 e può ridurre le
concentrazioni di saquinavir.
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Usare con cautela. Saquinavir può essere meno efficace in pazienti che assumono
desametasone.
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Fluticasone propionato 50 mcg una volta al giorno, intranasale (ritonavir 100 mg
due volte al giorno)
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Fluticasone propionato ↑ Cortisolo intrinseso ↓ 86 % (90 % IC 82 %-89 %) E'
possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene
inalato. In pazienti in trattamento con ritonavir e fluticasone propionato
somministrato per via inalatoria o intranasale sono stati segnalati effetti
sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione
surrenalica; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi
metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio con budesonide. Sono ancora
sconosciuti gli effetti di una esposizione sistemica elevata a fluticasone sui
livelli plasmatici di ritonavir.
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Non è raccomandata la somministrazione concomitante di saquinavir potenziato e
fluticasone propionato o altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via
P450 3A (ad esempio la budesonide), a meno che il potenziale beneficio derivante
dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide
(vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione del dosaggio del
glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o
la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del
CYP3A4 (ad es. beclometasone). in caso di sospensione del glucocorticoide, la
riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di
tempo più lungo.
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Medicinali che sono substrati della glicoproteina P Glicosidi digitalici
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Digossina 0,5 mg in singola dose (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al
giorno)
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AUC0-72 della digossina ↑ 49 % Cmax della digossina ↑ 27 % I livelli della
digossina possono variare nel tempo. Grandi incrementi di digossina possono
essere previsti quando saquinavir/ritonavir viene introdotto in pazienti già in
trattamento con digossina
|
Deve essere usata cautela quando Invirase/ritonavir e digossina sono
somministrati contemporaneamente. La concentrazione sierica della digossina deve
essere monitorata e, se necessario, deve essere presa in considerazione una
riduzione della dose di digossina.
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Antagonisti dei recettori istaminici H2
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- - Ranitidina (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata valutata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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- - Ranitidina (saquinavir non potenziato)
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- - AUC di saquinavir ↑ 67 %
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- - Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. Non è pertanto
raccomandato alcun aggiustamento della dose di saquinavir.
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Inibitori della HMG-CoA reduttasi
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Pravastatina Fluvastatina (saquinavir/ritonavir)
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Interazione non studiata. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina
non dipende dal CYP3A4. Non può essere esclusa l'interazione attraverso gli
effetti sulle proteine di trasporto.
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Interazione sconosciuta. Se non è disponibile alcun trattamento alternativo,
utilizzare con accurato monitoraggio.
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Simvastatina Lovastatina (saquinavir/ritonavir)
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simvastatina ↑↑ lovastatina ↑↑ Le concentrazioni plasmatiche sono altamente
dipendenti dal metabolismo del citocromo CYP3A4.
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L'aumento delle concentrazioni di simvastatina e lovastatina è stato associato a
rabdomiolisi. Questi medicinali sono controindicati per l'impiego con
Invirase/ritonavir (vedere paragrafo 4.3).
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Atorvastatina (saquinavir/ritonavir)
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L'atorvastatina è meno dipendente dal citocromo CYP3A4 per il proprio
metabolismo.
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Se usata con Invirase/ritonavir, si deve somministrare la dose minima possibile
di atorvastatina e il paziente deve essere accuratamente monitorato per
identificare segni/sintomi di miopatia (debolezza muscolare, dolore muscolare,
aumento della creatinchinasi plasmatica).
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Immunosoppressori
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Ciclosporina Tacrolimo Rapamicina (saquinavir/ritonavir)
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Le concentrazioni di questi medicinali aumentano diverse volte quando
somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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�ˆ necessario un attento monitoraggio terapeutico per gli immunosoppressori
quando si somministrano in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Analgesici narcotici
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Metadone 60-120 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due
volte al giorno)
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AUC di metadone ↓ 19 % (90 % IC 9 % - 29 %) Nessuno dei 12 pazienti ha
manifestato sintomi di astinenza.
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Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
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Neurolettici
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Pimozide (saquinavir/ritonavir)
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Le concentrazioni di pimozide possono essere incrementate quando viene
somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Dato il rischio potenziale di aritmia cardiaca pericolosa per la vita,
Invirase/ritonavir è controindicato in associazione con pimozide (vedere
paragrafo 4.3).
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Contraccetivi orali
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Etinilestradiolo (saquinavir/ritonavir)
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La concentrazione di etinilestradiolo può essere diminuita se viene
somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Devono essere usate misure contraccettive alternative o supplementari quando si
somministrano in concomitanza contraccettivi orali a base di estrogeni.
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Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5)
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- - Sildenafil (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir
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- - Sildenafil 100 mg (singola dose) (saquinavir non potenziato 1.200 mg
tre volte al giorno)
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- - saquinavir ↔ Cmax di sildenafil ↑ 140 % AUC di sildenafil ↑ 210 %
- - sildenafil è un substrato del CYP3A4.
|
- - Usare sildenafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 25 mg ogni
48 ore con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando viene
somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Vardenafil (saquinavir/ritonavir)
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Le concentrazioni di verdenafil possono essere incrementate quando somministrato
in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Usare vardenafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 2,5 mg ogni 72 ore
con un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando somministrato in
concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Tadalafil (saquinavir/ritonavir)
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Le concentrazioni di tadalafil possono essere incrementate quando somministrato
in concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Usare tadalafil con cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore con
un maggior monitoraggio degli eventi avversi quando somministrato in
concomitanza con Invirase/ritonavir.
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Inibitori della pompa protonica
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Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due
volte al giorno)
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AUC di saquinavir ↑ 82 % (90 % IC 44-131 %) Cmax di saquinavir ↑ 75 % (90 % IC
38-123 %) ritonavir ↔
|
Si raccomanda un monitoraggio delle potenziali tossicità di saquinavir.
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Altri inibitori della pompa protonica (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due
volte al giorno)
|
Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di
Invirase/ritonavir e altri inibitori della pompa protonica.
|
Se omeprazolo o un altro inibitore di pompa protonica viene assunto
contemporaneamente a Invirase/ritonavir, si raccomanda un monitoraggio per le
potenziali tossicità di saquinavir.
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Altri
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Alcaloidi della segale cornuta (e.g. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e
metilergonovina) (saquinavir/ritonavir)
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Invirase/ritonavir può incrementare l'esposizione agli alcaloidi della segale e,
conseguentemente, aumentare la possibilità che si abbia ergotismo acuto.
|
�ˆ controindicato l'uso concomitante di Invirase/ritonavir e degli alcaloidi
della segale cornuta (vedere paragrofo 4.3).
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- - Succo di pompelmo (saquinavir/ritonavir)
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- - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir.
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- - Succo di pompelmo (singola dose) (saquinavir non boosterato)
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- - saquinavir ↑ 50 % (succo di pompelmo normale)
- - saquinavir ↑ 100 % (succo di pompelmo a doppia concentrazione)
|
- - Tale incremento non è ritenuto clinicamente rilevante. Non è richiesto
aggiustamento della dose.
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- - Capsule di aglio (saquinavir/ritonavir)
|
- - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir.
|
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- - Capsule di aglio (dose equivalente a circa due spicchi di aglio da 4 g
al giorno) (saquinavir non potenziato 1.200 mg tre volte al giorno)
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- - AUC di saquinavir ↓ 51 % Ctrough di saquinavir ↓ 49 % (8 ore dopo
l'assunzione) Cmax di saquinavir ↓ 54 %.
|
- - I pazienti in trattamento con saquinavir non devono assumere aglio in
capsule dato il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di
una riduzione della risposta virologica, e la possibile resistenza ad uno o
più componenti del regime antiretrovirale.
|
- - Erba di San Giovanni (saquinavir/ritonavir)
|
- - Non è stata studiata l'interazione con Invirase/ritonavir
|
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- - Erba di San Giovanni (saquinavir non potenziato)
|
- - I livelli plasmatici di saquinavir possono essere ridotti dall'uso
concomitante di preparati fitoterapici a base di erba di S. Giovanni
(Hypericum perforatum). Questo perché l'erba di S. Giovanni ha un effetto di
induzione sugli enzimi che metabolizzano il medicinale e/o sulle proteine di
trasporto.
|
- - I preparati fitoterapici contenenti l'erba di S. Giovanni non devono
essere usati in concomitanza con Invirase. Se un paziente sta già assumendo
l'erba di San Giovanni, interrompere l'assunzione dell'erba di San Giovanni,
controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di saquinavir. I
livelli di saquinavir possono aumentare dopo l' interruzione dell'assunzione
dell'erba di S. Giovanni e può essere necessario aggiustare la dose di
saquinavir. L'effetto d induzione dell'erba di S. Giovanni può continuare
per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.
|
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Altre interazioni potenziali Medicinali che sono substrati di CYP3A4
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Ad es. dapsone, disopiramide, chinino, fentanile e alfentanile (saquinavir non
potenziato)
|
Per quanto non siano stati svolti studi specifici, la somministrazione
concomitante di Invirase/ritonavir con medicinali che sono principalmente
metabolizzati dalla via del CYP3A4 può determinare elevate concentrazioni
plasmatiche di questi medicinali.
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Queste associazioni devono essere somministrate con cautela.
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Farmaci che riducono il transito intestinale
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Metoclopramide
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Non è noto se medicinali che riducono il tempo di transito intestinale possano
determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
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Gravidanza: la valutazione dei dati sperimentali negli animali non indica
effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo dell'embrione o
del feto, dell'andamento della gravidanza e dello sviluppo peri e post-natale.
Sono limitate le esperienze cliniche nelle donne in stato di gravidanza. Nelle
donne in stato di gravidanza che sono state trattate con saquinavir in
associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati riportati raramente
malformazioni congenite, difetti alla nascita ed altri disordini (senza una
malformazione congenita). Tuttavia, i dati finora disponibili sono insufficienti
e non identificano rischi specifici per il feto. Saquinavir deve essere usato
durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio
potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento: non esistono dati di laboratorio, su animali o sull'uomo, che
valutino la secrezione di saquinavir nel latte materno. Le possibili reazioni
avverse a saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutate e,
pertanto, l'allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir. Si
raccomanda alle donne con infezione da HIV di non allattare in alcun caso i
propri figli, per evitare la trasmissione dell'HIV.
Invirase altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari. Durante il trattamento con Invirase sono stati riportati capogiri e
affaticamento. Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli
e sull'uso di macchinari.
I seguenti eventi avversi, con almeno una possibile relazione con saquinavir
potenziato con ritonavir (quindi le reazioni avverse), sono stati quelli
riportati più frequentemente: nausea, diarrea, astenia, vomito, flatulenza e
dolore addominale.
Per raccomandazioni complete su aggiustamenti del dosaggio e reazioni avverse
farmaco-associate per ritonavir ed altri medicinali utilizzati in associazione
con saquinavir, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di ciascuno di questi medicinali.
All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono
presentati in ordine di gravità decrescente.
Reazioni avverse da studi clinici dove saquinavir è stato potenziato con
ritonavir
Dati limitati sono disponibili da due studi nei quali è stata valutata la
sicurezza di saquinavir capsule molli (1.000 mg due volte al giorno) utilizzato
in associazione con una bassa dose di ritonavir (100 mg due volte al giorno) per
almeno 48 settimane in 311 pazienti. Le reazioni avverse in questi due studi
registrativi sono riassunte nella Tabella 2. La lista include anche marcate
anomalie di laboratorio che sono state osservate con saquinavir capsule molli in
associazione con ritonavir (a 48 settimane).
Tabella 2: Incidenza delle reazioni avverse e marcate anomalie di laboratorio
dallo studio MaxCmin1 e MaxCmin2 (molto comuni (≥ 10 %), comuni (≥ 1 % e < 10
%))
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Sistema corporeo Frequenza dell'evento
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Reazioni avverse
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Grado 3 e 4
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Tutti i gradi
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Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
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Comuni
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Anemia
|
Anemia
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|
Alterazioni del sistema immunitario
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Comuni
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Ipersensibilità
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Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
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Comuni
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Diabete mellito
|
Diabete mellito, anoressia, aumento dell'appetito
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Disturbi psichiatrici
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Comuni
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Diminuzione della libido, disturbi del sonno
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Alterazioni del sistema nervoso
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|
Comuni
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Parestesie, neuropatia periferica, stordimento, disgeusia, cefalea
|
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Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino
|
|
Comuni
|
|
Dispnea
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Alterazioni dell'apparato gastrointestinale
|
|
Molto comuni
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|
Diarrea, nausea
|
|
Comuni
|
Diarrea, nausea, vomito
|
Vomito, distensione addominale, dolore addominale, dolore nelle parti alte
dell'addome, stitichezza, secchezza delle fauci, dispepsia, eruttazioni,
flatulenza, secchezza delle labbra, feci sciolte
|
|
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
|
|
Comuni
|
Lipodistrofia acquisita
|
Lipodistrofia acquisita, alopecia, secchezza della cute, eczema, lipoatrofia,
prurito, rash
|
|
Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connetivo
|
|
Comuni
|
|
Crampi muscolari
|
|
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
|
|
Comuni
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Affaticamento
|
Astenia, affaticamento, aumento del tessuto adiposo, malessere
|
|
Indagini diagnostiche
|
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Molto comuni
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Aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi,
aumento della colesterolemia, aumento della trigliceridemia, aumento delle
lipoproteine a bassa densità, diminuzione della conta piastrinica
|
|
Comuni
|
|
Aumento dell'amilasemia, aumento della bilirubinemia, aumento della
craetininemia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione della conta
linfocitaria, diminuzione della conta dei globuli bianchi
|
Esperienza con saquinavir successiva alla commercializzazione
Le reazioni avverse, gravi e non gravi, derivanti da segnalazioni spontanee
successive alla commercializzazione (dove saquinavir è stato assunto come unico
inibitore della proteasi o in associazione con ritonavir), non menzionate
precedentemente nel paragrafo 4.8 e per le quali non può essere esclusa una
relazione causale a saquinavir, sono riassunte di seguito. Dal momento che
questi dati provengono da un sistema di segnalazioni spontanee, la frequenza
delle reazioni avverse non è nota.
Alterazioni del sistema immunitario: ipersensibilità.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:
- Diabete mellito o iperglicemia, a volte associati con chetoacidosi (vedere
paragrafo 4.4).
- Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di associazione è stata associata
alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con
infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e
facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e
l'accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).
- La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata ad anomalie
metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza,
iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni del sistema nervoso: sonnolenza, convulsioni.
Alterazioni del sistema vascolare: sono stati riportati casi di aumento di
episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in
pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi
(vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni del sistema epatobiliare: epatite.
Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto
osseo: sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente,
rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione
con analoghi nucleosidici. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto
in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in
stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di
associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo
4.4).
Alterazioni renali e delle vie urinarie: anomalie della funzionalità renale.
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento
dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere
una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali
(vedere paragrafo 4.4).
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L'esperienza in caso di sovradosaggio di saquinavir è limitata. Se il
sovradosaggio acuto o cronico di saquinavir da solo non ha comportato
complicanze maggiori, in associazione con altri inibitori della proteasi si sono
osservati sintomi e segni da sovradosaggio quali astenia generalizzata,
affaticamento, diarrea, nausea, vomito, caduta dei capelli, secchezza delle
fauci, iponatriemie, perdita di peso e ipotensione ortostatica. Non esiste uno
specifico antidoto in caso di sovradosaggio di saquinavir. Il trattamento del
sovradosaggio di saquinavir deve avvenire tramite misure di supporto generali,
che comprendono il monitoraggio dei segni vitali e l'ECG, e l'osservazione dello
stato clinico del paziente. Se necessario, può essere considerata la prevenzione
dell'ulteriore assorbimento. Dal momento che saquinavir è altamente legato alle
proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi sia efficace
nell'eliminazione significativa della sostanza attiva.
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: J05AE01
Meccanismo d'azione: la proteasi dell'HIV è un enzima virale essenziale
richiesto per lo specifico clivaggio delle poliproteine virali Gag e Gag-Pol.
Saquinavir inibisce selettivamente la proteasi dell'HIV, prevenendo di
conseguenza la creazione di particelle virali mature in grado di provocare
infezione.
Attività antivirale in vitro: saquinavir dimostra la propria attività
antivirale contro un pannello di ceppi virali di laboratorio e isolati clinici
dell'HIV-1 con valori tipici di EC50 e di EC90 nell'intervallo di 1-10 nM e di
5-50 nM rispettivamente, senza alcuna apparente differenza tra i cluster virali
del sottotipo B e del sottotipo non-B. La EC50 sierica (50% del siero umano)
modificata corrispondente varia da 25 a 250 nM. Gli isolati clinici di HIV-2
hanno dimostrato valori di EC50 nell'intervallo di 0,3-2,4 nM
Resistenza
Attività antivirale secondo il genotipo e il fenotipo basale:
I cut-off clinici genotipici e fenotipici in grado di predire l'efficacia
clinica di saquinavir potenziato con ritonavir sono stati dedotti da analisi
retrospettive degli studi clinici RESIST 1 e 2 e dall'analisi di una grande
coorte ospedaliera (Marcelin et al 2007).
E'stato dimostrato che il fenotipo basale di saquinavir (cambio di
sensibilità rispetto allo standard, PhenoSense Assay) è un fattore predittivo
della risposta virologica. Si è visto che la risposta virologica in un primo
momento tende a diminuire quando la variabilità è superiore a 2,3 volte; mentre
il beneficio virologico non è stato osservato quando la variabilità è superiore
a 12 volte.
In Marcelin et al (2007) sono stati individuati nove codoni della proteasi
(L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M)
associati ad una diminuzione della risposta virologica a saquinavir/ritonavir
(1000/100 mg due volte al giorno) in 138 pazienti naive a saquinavir. La
presenza di 3 o più mutazioni è stata associata ad una ridotta risposta a
saquinavir/ritonavir. La correlazione tra il numero di queste mutazioni di
resistenza associata a saquinavir e la risposta virologica è stata confermata in
uno studio clinico indipendente (RESIST 1 e 2) che ha coinvolto una popolazione
di pazienti già esposta ad un più severo trattamento, incluso il 54% che aveva
ricevuto in precedenza saquinavir (p=0,0133, vedere Tabella 3). La mutazione
G48V, precedentemente identificata in vitro come un'evidenza di mutazione a
saquinavir, era presente al basale nel virus di tre pazienti, nessuno dei quali
ha risposto alla terapia.
Tabella 3: Risposta virologica a saquinavir/ritonavir stratificata per il
numero di mutazioni di resistenza associata a saquinavir al basale
|
Numero di mutazioni di resistenza associata a saquinavir al basale*
|
Marcelin et al (2007)
|
RESIST 1 & 2
|
|
Popolazione naive a saquinavir
|
Popolazione naive a saquinavir/Popolazione già trattata
|
|
N=138
|
Cambiamenti nell'HIV-1 RNA plasmatico basale a 12-20 settimane
|
N=114
|
Cambiamenti nell'HIV-1 RNA plasmatico basale alla settimana 4
|
|
0
|
35
|
-2,24
|
2
|
-2,04
|
|
1
|
29
|
-1,88
|
3
|
-1,69
|
|
2
|
24
|
-1,43
|
14
|
-1,57
|
|
3
|
30
|
-0,52
|
28
|
-1,41
|
|
4
|
9
|
-0,18
|
40
|
-0,75
|
|
5
|
6
|
-0,11
|
17
|
-0,44
|
|
6
|
5
|
-0,30
|
9
|
0,08
|
|
7
|
0
|
-
|
1
|
0,24
|
* Mutazioni secondo il Punteggio di Mutazione di Saquinavir: L10F/I/M/R/V,
I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
Risultati clinici derivanti da studi con pazienti naive e con pazienti già
trattati con terapia antiretrovirale
Nello studio MaxCmin1, si sono confrontate la sicurezza e l'efficacia di
saquinavir capsule molli/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno in
associazione a 2 NRTI/inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
(NNRTI) con quelle di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno in
associazione a 2 NRTI/NNRTI in più di 300 soggetti (sia naive che già trattati
con l'inibitore della proteasi). La associazione di saquinavir e ritonavir ha
mostrato un'attività virologica superiore rispetto al braccio indinavir e
ritonavir quando il cambio del trattamento assegnato veniva contato come
fallimento virologico.
Nello studio MaxCmin2, la sicurezza e l'efficacia di saquinavir capsule
molli/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno più 2 NRTI/NNRTI è stata
confrontata con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno più 2
NRTI/NNRTI in 324 soggetti (sia naive che già trattati con l'inibitore della
proteasi). Nessuno dei soggetti nel braccio lopinavir/ritonavir era stato
esposto a lopinavir prima della randomizzazione, mentre 16 soggetti nel braccio
saquinavir/ritonavir erano stati precedentemente esposti a saquinavir.
Tabella 4: Caratteristiche demografiche di MaxCmin1 e di MaxCmin2�€ï¿½
|
|
MaxCmin1
|
MaxCmin2
|
|
|
SQV/r
|
IDV/r
|
SQV/r
|
LPV/r
|
|
|
N=148
|
N=158
|
N=161
|
N=163
|
|
Sesso Maschio
|
82 %
|
74 %
|
81 %
|
76 %
|
|
Razza (Bianco/Nero/Asiatico) %
|
86/9/1
|
82/12/4
|
75/19/1
|
74/19/2
|
|
Età, mediana, anni
|
39
|
40
|
40
|
40
|
|
Categoria C CDC (%)
|
32%
|
28%
|
32%
|
31%
|
|
Naive agli antiretrovirali (%)
|
28%
|
22%
|
31%
|
34%
|
|
Naive ai PI (%)
|
41%
|
38%
|
48%
|
48%
|
|
Mediana dell'HIV-1 RNA al basale, log10 copie/ml (IQR)
|
4,0 (1,7-5,1)
|
3,9 (1,7-5,2)
|
4,4 (3,1-5,1)
|
4,6 (3,5-5,3)
|
|
Mediana della conta delle cellule CD4+ al basale, cellule/mm3 (IQR)
|
272 (135-420)
|
280 (139-453)
|
241 (86-400)
|
239 (95-420)
|
�€ï¿½ dati tratti dal rapporto dello studio clinico
Tabella 5: Risultati alla settimana 48 di MaxCmin1 e di MaxCmin2�€ï¿½
|
Risultati
|
MaxCmin1
|
MaxCmin2
|
|
|
SQV/r
|
IDV/r
|
SQV/r
|
LPV/r
|
|
Trattamenti assegnati intrapresi, n (%)
|
148 (94 %)
|
158 (99 %)
|
161 (94 %)
|
163 (98 %)
|
|
Trattamenti assegnati sospesi, n (%)
|
40 (27 %)
|
64 (41 %)
|
48 (30 %)
|
23 (14 %)
|
|
|
P=0,01
|
P=0,001
|
|
Fallimento virologico ITT/e*#
|
36/148 (24 %)
|
41/158 (26 %)
|
53/161 (33 %)
|
29/163 (18 %)
|
|
|
P=0,76
|
P=0,002
|
|
Percentuale con VL < 50 copie/ml alla settimana 48, ITT/e#
|
97/144 (67 %)
|
106/154 (69 %)
|
90/158 (57 %)
|
106/162 (65 %)
|
|
|
P >0,05�€ï¿½
|
P=0,12
|
|
Percentuale con VL < 50 copie/ml alla settimana 48, in trattamento
|
82/104 (79 %)
|
73/93 (78 %)
|
84/113 (74 %)
|
97/138 (70 %)
|
|
|
P>0,05�€ï¿½
|
P=0,48
|
|
Incremento mediano della conta delle cellule CD4 alla settimana 48 (cellule/mm3)
|
85
|
73
|
110
|
106
|
* Per entrambi gli studi: per i pazienti entrati nello studio con VL < 200
copie/ml, FV definito come ≥ 200 copie/ml. MaxCmin1: per quelli entrati con VL ≥
200 copie/ml, FV definito come qualsiasi incremento ≥ 0,5 logs e/o VL ≥ 50000
copie/ml alla settimana 4, ≥ 5000 copie/ml alla settimana 12, o ≥ 200 copie/ml
alla settimana 24 o dopo. MaxCmin2: qualsiasi aumento ≥ 0,5 log a una specifica
visita; riduzione ≤ 0,5 log se VL ≥ 200 copie/ml alla settimana 4; riduzione
rispetto al basale ≤ 1,0 log se VL ≥ 200 copie/ml alla settimana 12; e un VL ≥
200 copie/ml alla settimana 24.
# ITT/e = Intent-to-treat/esposti
�€ï¿½ Dati tratti dal rapporto dello studio clinico
�€ï¿½ Dati tratti dalla pubblicazione dello studio MaxCmin1
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Saquinavir è essenzialmente metabolizzato completamente dalla CYP3A4.
Ritonavir inibisce il metabolismo di saquinavir, aumentando ("potenziando")
quindi i livelli plasmatici di saquinavir.
Assorbimento e biodisponibilità negli adulti: in pazienti con infezione da
HIV, Invirase in associazione con ritonavir alle dosi di 1.000/100 mg due volte
al giorno garantisce una concentrazione sistemica di saquinavir nelle 24 ore
simile o maggiore di quella ottenuta con saquinavir capsule molli alla dose di
1.200 mg tre volte al giorno (vedere Tabella 6). La farmacocinetica di
saquinavir risulta stabile durante il trattamento a lungo termine.
Tabella 6: AUC, Cmax e Cmin medie (% CV) di saquinavir in pazienti dopo dosi
multiple di Invirase, saquinavir capsule molli, Invirase/ritonavir e saquinavir
capsule molli/ritonavir
|
Trattamento
|
N
|
AUCτ (ng·h/ml)
|
AUC0-24 (ng·h/ml) �€ï¿½
|
Cmax (ng/ml)
|
Cmin (ng/ml)
|
|
Invirase (capsule rigide) 600 mg tre volte al giorno
|
10
|
866 (62)
|
Tossicità acuta e cronica: il saquinavir è stato ben tollerato in studi sulla
tossicità orale acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella
marmoset a dosi che davano esposizioni plasmatiche massime (valori di AUC)
rispettivamente di circa 1,5, 1,0, da 4 a 9 e 3 volte superiori rispetto a
quelle riportate nell'uomo alle dosi consigliate.
Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell'opportunità) attivazione
metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce mutagenesi o
genotossicità.
Carcinogenesi: non ci sono indicazioni di attività carcinogenetica dopo la
somministrazione di saquinavir mesilato per 96-104 settimane a ratti (dose
massima 1.000 mg/kg/die) e topi (dose massima 2.500 mg/kg/die). Le esposizioni
plasmatiche (valori di AUC) nelle rispettive specie risultavano fino al 60 % di
quelle ottenute nell'uomo alla dose clinica raccomandata di saquinavir capsule
molli, o equivalenti ad esse.
Tossicità nella riproduzione: (vedere paragrafo 4.6). La fertilità e la
capacità riproduttiva non risultano alterate in ratti sottoposti ad esposizioni
plasmatiche (valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell'uomo
alla dose raccomandata.
Studi sulla riproduzione effettuati su ratti trattati con saquinavir non
hanno dimostrato embriotossicità o teratogenicità per esposizioni plasmatiche
(valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell'uomo alla dose
raccomandata o in conigli per esposizioni plasmatiche pari a circa il 40 % di
quelle raggiunte nell'uomo alla dose clinica raccomandata. Studi sulla
distribuzione in queste specie hanno mostrato che il passaggio attraverso la
placenta di saquinavir è basso (meno del 5 % delle concentrazioni plasmatiche
materne).
Studi nei ratti hanno indicato che l'esposizione al saquinavir dalle fasi
tardive della gravidanza fino all'allattamento per concentrazioni plasmatiche
(valori di AUC) pari a circa il 50 % di quelle raggiunte nell'uomo alla dose
raccomandata non ha avuto effetto sulla sopravvivenza, sulla crescita e sullo
sviluppo della prole da svezzare.
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina,
Croscarmellosa sodica,
Povidone,
Lattosio (monoidrato),
Magnesio stearato.
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa,
Titanio diossido (E 171),
Talco,
Glicerolo triacetato,
Ossido di ferro giallo e rosso (E 172).
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Flaconi in plastica (HDPE) contenenti 120 compresse.
Nessuna istruzione particolare.
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Regno Unito
EU/1/96/026/002
Data della prima autorizzazione: 04 ottobre 1996
Data dell'ultimo rinnovo: 04 ottobre 2006