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IRINOTECAN DABUR
La soluzione contiene 20 mg/ml di irinotecan cloridrato triidrato (equivalente a 17,33 mg/ml di irinotecan). Ogni flaconcino da 2 ml contiene 40 mg e ogni flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato.
Contiene anche sorbitolo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione.
Soluzione di colore giallo chiaro.
Irinotecan è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto:
- in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per la malattia avanzata;
- come monoterapia in pazienti nei quali non abbia avuto effetto un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile.
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Da utilizzare nei soli pazienti adulti. Dopo la diluizione, irinotecan soluzione per infusione deve essere infuso in una vena periferica o centrale.
Dosaggio raccomandato
In monoterapia (per pazienti trattati in precedenza)
La dose raccomandata di irinotecan è 350 mg/m² somministrati mediante infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti ogni tre settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).
In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza)
La sicurezza e l’efficacia dell’irinotecan in associazione con 5-fluorouracile (5FU) e acido folinico (FA) sono state stabilite con il seguente schema di trattamento (vedere paragrafo 5.1):
• irinotecan + 5FU/FA ogni due settimane.
La dose di irinotecan raccomandata è 180 mg/m² somministrati una volta ogni due settimane come infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti, seguiti da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.
Adattamento della dose
L’irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli effetti indesiderati siano tornati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e una volta risolta completamente la diarrea associata al trattamento.
All’inizio di una successiva infusione della terapia, la dose di irinotecan e di 5FU, ove applicabile, deve essere ridotta in base al grado più elevato degli eventi avversi osservati nell’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1 o 2 settimane per consentire il recupero dagli effetti indesiderati associati al trattamento.
Nel caso in cui si verifichino i seguenti effetti indesiderati, applicare una riduzione della dose di irinotecan e/o 5FU, ove applicabile, del 15-20%:
• tossicità ematologica [neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (di grado 4)];
• tossicità non ematologica (di grado 3-4).
Durata del trattamento
Il trattamento con irinotecan deve essere continuato fino a progressione oggettiva della patologia o tossicità inaccettabile.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
In monoterapia: i livelli ematici della bilirubina [fino a tre volte il limite superiore dei livelli normali (LSN)] in pazienti con grado di performance ≤ 2 determinano la dose iniziale di irinotecan. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2), quindi il rischio di ematotossicità è maggiore. In questa popolazione di pazienti è necessario un monitoraggio settimanale dell’emocromo completo.
Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dei livelli normali (LSN), la dose raccomandata di irinotecan è 350 mg/m².
Nei pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte i LSN, la dose raccomandata di irinotecan è 200 mg/m².
I pazienti con bilirubina superiore a 3 volte i LSN non devono essere trattati con irinotecan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Per i pazienti con insufficienza epatica trattati con irinotecan in associazione non è disponibile nessun dato.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale.
L'uso di irinotecan nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è raccomandato, dal momento che non sono stati condotti studi su tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Anziani
Non è stato condotto nessuno studio farmacocinetico specifico negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche in questa popolazione, la dose deve essere scelta con cautela. Si richiede una sorveglianza più attenta (vedere paragrafo 4.4).
Malattia infiammatoria cronica dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4).
Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità a irinotecan cloridrato triidrato o a uno degli eccipienti di irinotecan.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Bilirubina > 3 volte il limite superiore dei livelli normali (LSN) (vedere paragrafo 4.4).
Grave insufficienza midollare.
Grado di performance OMS > 2.
Uso concomitante di iperico (vedere paragrafo 4.5).
L’uso di irinotecan deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione della chemioterapia citotossica e la somministrazione deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso della chemioterapia antitumorale.
Data la natura e l’incidenza degli effetti indesiderati, nei seguenti casi irinotecan deve essere prescritto solo dopo avere valutato i benefici attesi rispetto agli eventuali rischi terapeutici:
- pazienti che presentano fattori di rischio, in particolare con grado di performance OMS=2;
- nei rari casi in cui si preveda che i pazienti possano non attenersi alle raccomandazioni concernenti la gestione degli effetti indesiderati(necessità di immediato e prolungato trattamento antidiarroico, associato all'assunzione di grandi quantità di liquidi all’insorgere della diarrea ritardata). Per tali pazienti si raccomanda una stretta sorveglianza ospedaliera.
Quando si usa irinotecan in monoterapia, esso è solitamente prescritto con uno schema di somministrazione ogni tre settimane. Tuttavia, lo schema di somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5) può essere preso in considerazione in pazienti che necessitino di un follow-up più attento o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.
Diarrea ritardata
I pazienti devono essere messi al corrente del rischio di diarrea ritardata, che può verificarsi a oltre 24 ore dalla somministrazione di irinotecan e in qualunque momento prima del ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di insorgenza della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico di tale evenienza e iniziare immediatamente una terapia idonea.
I pazienti con un rischio maggiore di diarrea sono quelli sottoposti in precedenza a radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale, quelli che presentano un grado di performance ≥ 2 e le donne. Se non è trattata correttamente, la diarrea può essere potenzialmente fatale, specialmente se il paziente è anche neutropenico.
Appena compare la prima evacuazione liquida, il paziente deve iniziare ad assumere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata un’idonea terapia antidiarroica. Questa terapia antidiarroica sarà prescritta dal reparto in cui è stato somministrato irinotecan. Dopo la dimissione dall’ospedale, ai pazienti devono essere consegnati i farmaci prescritti, in modo tale che possano trattare la diarrea al suo insorgere. Inoltre devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato irinotecan quando/se la diarrea compare.
La terapia antidiarroica attualmente raccomandata è costituita da alte dosi di loperamide (4 mg per la prima assunzione, quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione liquida e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata per più di 48 ore consecutive a queste dosi, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.
Quando alla diarrea si associa neutropenia grave [conta neutrofili < 0,5 x 109/l (< 500 cellule/mm³)], oltre al trattamento antidiarroico deve essere somministrato un antibiotico ad ampio spettro a scopo profilattico.
Nei seguenti casi, oltre al trattamento antibiotico, per la gestione della diarrea si raccomanda l'ospedalizzazione:
- diarrea associata a febbre;
- diarrea grave (che richiede reidratazione per via endovenosa);
- diarrea persistente oltre le 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide.
La loperamide non deve essere somministrata per profilassi, neppure nei pazienti che hanno avuto diarrea ritardata nei cicli precedenti.
Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione della dose per i cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).
Ematologia
Durante il trattamento con irinotecan si raccomanda il monitoraggio settimanale dell’emocromo completo. I pazienti devono essere consapevoli del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile [temperatura > 38 °C e conta neutrofili ≤ 1,0 x 109/l (≤ 1000 cellule/mm³)] deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa.
In pazienti che hanno avuto gravi eventi ematologici, si raccomanda una riduzione della dose per la somministrazione successiva (vedere paragrafo 4.2).
Esiste un rischio maggiore di infezioni e tossicità ematologica nei pazienti con diarrea grave. In pazienti con diarrea grave si deve eseguire l’emocromo completo.
Insufficienza epatica
Si devono eseguire esami della funzionalità epatica al basale e prima di ogni ciclo.
Si deve eseguire il monitoraggio settimanale dell'emocromo completo nei pazienti con bilirubina compresa tra 1,5 e 3 volte i LNS, per la ridotta clearance dell’irinotecan (vedere paragrafo 5.2) che aumenta il rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per pazienti con bilirubina >3 volte i LNS (vedere paragrafo 4.3).
Nausea e vomito
Si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici prima di ogni trattamento con irinotecan. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ospedalizzati appena possibile per il trattamento.
Sindrome colinergica acuta
Nel caso compaia la sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce con vari altri sintomi, quali sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), si deve somministrare atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea), a meno che non sia controindicato da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.8). Particolare cautela deve essere adottata nei pazienti asmatici. Nei pazienti che hanno avuto una sindrome colinergica acuta e grave, con le somministrazioni successive di irinotecan si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato.
Disturbi respiratori
La malattia polmonare interstiziale che si presenti sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. Fattori di rischio possibilmente associati allo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, la radioterapia e i fattori stimolanti le colonie (CSF). I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.
Anziani
A causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta della posologia di irinotecan deve essere effettuata con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con occlusione intestinale
I pazienti non devono essere trattati con irinotecan fino alla risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi su questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Altri
Poiché questo medicinale contiene sorbitolo, non è adatto in caso di intolleranza ereditaria al fruttosio. Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi. Si devono adottare misure contraccettive idonee durante la terapia e per almeno tre mesi dopo la fine della stessa.
La somministrazione concomitante di irinotecan con un forte inibitore (ad es. ketoconazolo) o un induttore (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, iperico) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
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L’interazione tra irinotecan e i farmaci bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché l’irinotecan presenta attività anticolinesterasica, i farmaci con tale attività possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare di farmaci non depolarizzanti.
Diversi studi hanno mostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A (ad es. carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) causa una riduzione della concentrazione di irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide e ridotti effetti farmacodinamici.
Gli effetti di tali farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione nell'AUC dell’SN-38 e dell’N-38G pari al 50% o più. Oltre all'induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, l'accentuata glucuronidazione e l'accentuata escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre la concentrazione dell’irinotecan e dei suoi metaboliti.
Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione dell'AUC di APC dell’87% e un aumento dell'AUC dell’SN-38 del 109% rispetto all’irinotecan somministrato da solo.
Si deve adottare particolare cautela nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per inibire (ad es. ketoconazolo) o indurre (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m² di irinotecan e 900 mg di iperico (hypericum perforatum), è stata osservata una riduzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38.
L’iperico riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza l’iperico non deve essere somministrato conl’irinotecan (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regimi di associazione non modifica la farmacocinetica dell'irinotecan.
Gravidanza
Non esistono informazioni sull’uso di irinotecan nelle donne in gravidanza. È necessario adottare misure contraccettive durante e almeno per tre mesi dopo il termine della terapia.
L’irinotecan si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogeno nei conigli e nei ratti. Quindi, l’irinotecan non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Donne in età fertile
Si devono avvertire le donne in età fertile che assumono irinotecan di evitare di restare incinte e di informare immediatamente il medico curante se ció si dovesse verificare (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Nel latte delle femmine di ratto che allattano è stato rilevato 14C-irinotecan. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte umano. Di conseguenza, a causa delle possibili reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con irinotecan (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini o disturbi visivi entro le 24 ore successive alla somministrazione di irinotecan e va loro consigliato di non guidare o utilizzare macchinari se compaiono tali sintomi.
I seguenti effetti indesiderati considerati come possibilmente o probabilmente associati alla somministrazione di irinotecan sono stati segnalati a partire da 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia e da 145 pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5FU/FA, in un regime di somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².
Gli effetti indesiderati dell’irinotecan più gravi e/o più frequenti, in monoterapia e in terapia di associazione, sono stati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, stipsi), ematologici (neutropenia, anemia, trombocitopenia), febbre, astenia, sindrome colinergica acuta, infezioni e alopecia.
Nella tabella seguente sono definite le frequenze in base alla seguente convenzione: molto comuni (≥ l/10); comuni (da ≥ l/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ l/l000 a < 1/100); rari (da ≥ l/10.000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10.000).
Ulteriori dettagli sono forniti in questa tabella.
| Classificazione sistemica organica secondo MedDRA | Molto comuni (≥ l/10) | Comuni (da ≥ l/100 a < 1/10) | Non comuni (da ≥ l/l000 a < 1/100) | Rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000) | Molto rari (< 1/10.000) |
| Patologie gastrointestinali |
| Monoterapia | - Diarrea¹ - Dolore addominale - Nausea grave - Vomito grave | - Mucosite - Stipsi² | - Colite pseudo- membranosa - Occlusione intestinale - Ileo - Emorragia gastrointestinale | - Colite³ - Perforazione intestinale | |
| Terapia di associazione | - Diarrea¹ - Dolore addominale - Mucosite | - Nausea grave - Vomito grave - Stipsi | - Colite pseudo-membranosa - Occlusione intestinale - Ileo - Emorragia gastrointestinale | - Colite³ - Perforazione intestinale | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Monoterapia | - Neutropenia - Anemia | - Neutropenia febbrile - Trombocitopenia | | | |
| Terapia di associazione | - Neutropenia - Anemia - Trombocitopenia | - Neutropenia febbrile | | | - Trombocitopenia autoimmune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Monoterapia | - Febbre4 | - Sindrome colinergica acuta - Grave astenia | - Reazioni nella sede d’infusione | | |
| Terapia di associazione | | - Sindrome colinergica acuta -Grave astenia -Febbre4 | | |
| Infezioni ed infestazioni |
| Monoterapia | - Episodi infettivi5 | | | | |
| Terapia di associazione | | - Episodi infettivi5 | | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Monoterapia | - Disidratazione6 | - Anoressia | | | |
| Terapia di associazione | - Disidratazione6 - Anoressia | | | | |
| Patologie vascolari |
| Monoterapia | | | - Ipotensione7 -Insufficienza cardiocircolatoria7 | - Ipertensione | |
| Terapia di associazione | | | |
| Patologie renali e urinarie |
| Monoterapia | | | - Insufficienza renale7 | | |
| Terapia di associazione | | | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Monoterapia | - Dispnea | | - Malattia polmonare interstiziale | | |
| Terapia di associazione | | - Dispnea | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Monoterapia | - Alopecia | | -Reazioni cutanee | | | |
| Terapia di associazione | | | | |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Monoterapia | | | - Reazioni allergiche | - Reazioni anafilattiche | | |
| Terapia di associazione | | | | |
| Esami diagnostici | |
| Monoterapia | | - Aumento delle transaminasi sieriche - Aumento della fosfatasi alcalina sierica - Aumento della bilirubina sierica - Aumento della creatinina sierica | | - Ipokaliemia - Iponatremia | - Aumento di amilasi e/o lipasi | |
| Terapia di associazione | - Aumento della SGOT (gradi 1 e 2) - Aumento della SGPT (gradi 1 e 2) - Aumento della fosfatasi alcalina sierica (gradi 1 e 2) - Aumento della bilirubina sierica (gradi 1 e 2) | - Aumento della bilirubina sierica (grado 3) | | |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Monoterapia | | | | | - Disturbi transitori del linguaggio | |
| Terapia di associazione | | | | | |
¹ Può essere grave, ritardata e associata a febbre.
² Associata a irinotecan e/o loperamide
³ Comprese tiflite e colite ischemica o ulcerativa.
4 Febbre, in assenza di infezione e grave neutropenia.
5 Con o senza grave neutropenia.
6 Comunemente associata a diarrea e/o vomito.
7 Dovuta a disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi.
Patologie gastrointestinali
Diarrea ritardata
La diarrea (che compare a oltre 24 ore dalla somministrazione) è una tossicità dose-limitante dell’irinotecan.
In monoterapia
È stata osservata diarrea grave nel 20% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, nel 14% è stata osservata diarrea grave. Il tempo mediano di insorgenza della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan.
In terapia di associazione
È stata osservata diarrea grave nel 13,1% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, nel 3,9% è stata osservata diarrea grave.
Sono stati riportati casi non comuni di colite pseudo-membranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile).
Patologie ematologiche
La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. Essa è stata reversibile e non cumulativa; il tempo mediano per i valori minimi è stato di 8 giorni, sia in monoterapia che in terapia di associazione.
In monoterapia
La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave [conta neutrofili < 0,5 x 109/l (< 500 cellule/mm³)] nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli valutabili, il 18% presentano conta dei neutrofili al di sotto di 1,0 x 109/l (< 1000 cellule/mm³) incluso un 7,6% con conta dei neutrofili <0,5 x 109/l (<500 cellule/mm³).
Il recupero totale è stato solitamente ottenuto entro il ventiduesimo giorno.
Febbre con neutropenia grave è stata riferita nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli) e sono stati associati a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (e nell’1,1% dei cicli), con esito fatale in 2 casi.
L’anemia è stata riferita in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina <80 g/l e 0,9% con emoglobina <65 g/l).
È stata osservata trombocitopenia [< 100 x 109/l (<100,000 cellule/mm³)] nel 7,4% dei pazienti e nell'1,8% dei cicli; nello 0,9% dei casi e nello 0,2% dei cicli la conta delle piastrine è risultata £50 x 109/l (≤50.000 cellule/mm³).
Quasi tutti i pazienti hanno mostrato un recupero entro il ventiduesimo giorno.
In terapia di associazione
La neutropenia è stata osservata nell'82,5% dei pazienti ed era grave [conta neutrofili <0,5 x 109/l (<500 cellule/mm³)] nel 9,8% dei pazienti.
Dei cicli valutabili, il 67,3% presentano conta dei neutrofili al di sotto di 1,0 x 109/l (<1.000 cellule/mm³) incluso un 2,7% con conta dei neutrofili [< 0,5 x109/l (< 500 cellule/mm³)].
Il recupero totale è stato raggiunto solitamente entro 7-8 giorni.
Febbre con neutropenia grave è stata riferita nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono stati associati a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% dei cicli), con esito fatale in un caso.
È stata riscontrata anemia nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina <80 g/l).
La trombocitopenia [< 100 x 109/l (< 100,000 cellule/mm³)] è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata alcuna trombocitopenia grave [< 50 x 109/l (< 50,000 cellule/mm³)].
Nell'esperienza post-marketing è stato riferito un solo caso di trombocitopenia autoimmune periferica.
Patologie sistemiche e reazioni relative alla sede di infusione
Sindrome colinergica acuta
La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati in terapia di associazione. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi, quali dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, vertigini, disturbi della vista, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dall’infusione di irinotecan. Tali sintomi scompaiono dopo la somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).
L'astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti in terapia di associazione. Si è manifestata febbre senza infezione e senza neutropenia grave nel 12% dei pazienti in monoterapia e nel 6,3% dei pazienti in terapia di associazione.
Patologie respiratorie
La malattia polmonare interstiziale che si presenta sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan. Sono stati riferiti effetti precoci, quali dispnea (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
L’alopecia è stata molto frequente e reversibile.
Patologie muscoloscheletriche
Sono stati riferiti effetti precoci quali contrazione muscolare o crampi.
Patologie del sistema nervoso
È stata riferita parestesia.
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Sono stati riferiti casi di sovradosaggio a dosi circa doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata, potenzialmente fatali. Le reazioni avverse più significative riportate sono state la neutropenia grave e la diarrea grave. Non esiste un antidoto noto per irinotecan. Si deve adottare una terapia di supporto ottimale per impedire la disidratazione derivante dalla diarrea e per trattare le complicanze infettive.
Altri agenti antineoplastici. Codice ATC: L01XX19
Dati sperimentali
L’irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. Nella maggior parte dei tessuti è metabolizzato dalla carbossilesterasi a SN-38, risultato più attivo dell’irinotecan sulla topoisomerasi I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o dell’SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo-dipendente e specifica per la fase S.
In vitro, si è visto che l’irinotecan e l’SN-38 non vengono riconosciuti significativamente dalla glicoproteina MDR-P e mostrano attività citotossica contro linee cellulari resistenti alla doxorubicina e alla vinblastina.
Inoltre, l’irinotecan possiede un’ampia attività antitumorale in vivo contro modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e SC-16). L’irinotecan è attivo anche contro i tumori che esprimono la glicoproteina MDR-P (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).
Oltre all’attività antitumorale, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.
Dati clinici
In monoterapia
Con lo schema di una somministrazione ogni 3 settimane, sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-fluorouracile. L’efficacia dell’irinotecan è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante la terapia con 5-FU, documentata all’ingresso nello studio.
| | Fase III |
| | Irinotecan vs terapia di supporto | Irinotecan vs 5-FU |
| | Irinotecan n=183 | Terapia di supporto n=90 | Valori p | Irinotecan n=127 | 5-FU n=129 | Valori p |
| Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%) | NA | NA | | 33,5* | 26,7 | p=0,03 |
| Sopravvivenza a 12 mesi (%) | 36,2* | 13,8 | p=0,0001 | 44,8* | 32,4 | p=0,0351 |
| Sopravvivenza mediana (mesi) | 9,2* | 6,5 | p=0,0001 | 10,8* | 8,5 | p=0,0351 |
NA: non applicabile
* : Differenza statisticamente significativa
Negli studi di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con una somministrazione ogni 3 settimane, la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano alla progressione è stato di 18 settimane.
Inoltre, sono stati condotti studi di fase II non comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125 mg/m², somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per quattro settimane consecutive, seguite da due settimane di riposo. In tali studi, il tempo mediano alla progressione è stato di 17 settimane e la sopravvivenza mediana è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza simile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di somministrazione settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m² rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’undicesimo giorno.
In terapia di associazione
È stato condotto uno studio di fase III sul trattamento di prima linea di 385 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, con somministrazione ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) oppure una volta alla settimana. Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, il primo giorno si somministra irinotecan alla dose di 180 mg/m² ogni 2 settimane, seguito da infusione di acido folinico (200 mg/m² in infusione endovenosa di 2 ore) e da 5-fluorouracile (400 mg/m² in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m² in infusione endovenosa di 22 ore). Il secondo giorno, l’acido folinico e il 5-fluorouracile vengono somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nel trattamento settimanale, la somministrazione di 80 mg/m² di irinotecan è seguita da infusione di acido folinico (500 mg/m² in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5-fluorouracile (2300 mg/m² in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.
Nello studio sulla terapia di associazione con i 2 regimi posologici sopra descritti, l’efficacia di irinotecan è stata valutata in 198 pazienti trattati.
| | Regimi di associazione (n=198) | Schema settimanale (n=50) | Schema ogni 2 settimane (n=148) |
| Irinotecan +5-FU/FA | 5-FU/FA | Irinotecan +5-FU/FA | 5-FU/FA | Irinotecan +5-FU/FA | 5-FU/FA |
| Percentuale di risposta (%) | 40,8* | 23,1* | 51,2* | 28,6* | 37,5* | 21,6* |
| Valore di p | p< 0,001 | p=0,045 | p=0,005 |
| Tempo mediano alla progressione (mesi) | 6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 |
| Valore di p | p<0,001 | NS | p=0,001 |
| Durata mediana della risposta (mesi) | 9,3 | 8,8 | 8,9 | 6,7 | 9,3 | 9,5 |
| Valore di p | NS | p=0,043 | NS |
| Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi) | 8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 |
| Valore di p | p<0,001 | NS | p=0,003 |
| Tempo mediano al fallimento terapeutico (mesi) | 5,3 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 3,0 |
| Valore di p | p=0,0014 | NS | p<0,001 |
| Sopravvivenza mediana (mesi) | 16,8 | 14,0 | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 |
| Valore di p | p=0,028 | NS | p=0,041 |
5-FU: 5-fluorouracile
FA: acido folinico
NS: non significativo
*: Come da analisi della popolazione per protocollo
Nello schema posologico settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati in associazione con 5-FU/FA e del 25,6% nei pazienti trattati solamente con 5-FU/FA. L’incidenza di neutropenia grave [conta neutrofili <0,5 x 109/l (<500 cellule/mm³)] è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5-FU/FA e del 2,4% nei pazienti trattati solamente con 5-FU/FA.
Inoltre, il tempo mediano al peggioramento definitivo del performance status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con irinotecan in associazione rispetto al gruppo 5-FU/FA (p=0,046).
In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo alla comparsa di un deterioramento definitivo è sempre stato maggiore nei gruppi trattati con irinotecan. L’evoluzione dello stato di salute globale/qualità della vita è stata lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con irinotecan in associazione, a sostegno del fatto che l’efficacia dell’irinotecan in associazione può essere ottenuta senza compromettere la qualità della vita.
Dati farmacocinetici/farmacodinamici
L’intensità degli effetti tossici principali che si sono verificati con l’irinotecan (ad esempio leuconeutropenia e diarrea) è correlata con la concentrazione (AUC) del farmaco originario e del metabolita SN-38. È stata osservata una correlazione significativa tra la tossicità ematologica (riduzione dei globuli bianchi e dei neutrofili ai valori minimi) o tra l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’irinotecan che del metabolita SN-38 in monoterapia.
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Durante uno studio di fase I su 60 pazienti nei quali è stato usato uno schema posologico con infusione endovenosa di 30 minuti, con dosi da 100 a 750 mg/m² ogni tre settimane, l’irinotecan ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media è stata di 15 l/h/m² e il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss): 157 l/m². L’emivita plasmatica media della prima fase del modello trifasico è stata di 12 minuti, quella della seconda fase di 2,5 ore e quella della fase terminale è stata di 14,2 ore. L’SN-38 ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico con un’emivita di eliminazione terminale media di 13,8 ore. La media delle concentrazioni plasmatiche massime dell’irinotecan e dell’SN-38, raggiunte alla fine dell’infusione della dose raccomandata di 350 mg/m², sono state 7,7 mcg/ml e 56 ng/ml rispettivamente, con valore medi di AUC corrispondenti di 34 mcg.h/ml e 451 ng.h/ml. È stata osservata un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici soprattutto per l’SN-38.
È stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazione con irinotecan in 148 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, trattati con vari schemi e a diverse dosi in sperimentazioni di fase II. I parametri di farmacocinetica valutati in un modello a tre compartimenti sono risultati simili a quelli calcolati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno mostrato che l’esposizione all’irinotecan (CPT-11) e al SN-38 aumenta in proporzione con la dose somministrata di CPT-11; la loro farmacocinetica è indipendente dal numero di cicli precedenti e dallo schema di somministrazione.
In vitro, il legame con le proteine plasmatiche dell’irinotecan e dell’SN-38 è stato rispettivamente del 65% e del 95% circa.
Studi sul bilanciamento di massa e sul metabolismo con il farmaco marcato con 14C hanno mostrato che oltre il 50% di una dose somministrata per via endovenosa di irinotecan viene escreta come farmaco immodificato, il 33% del quale nelle feci, principalmente attraverso la bile e il 22% nelle urine.
Due sono le vie metaboliche, ciascuna delle quali riguarda almeno il 12% della dose:
L’idrolisi attraverso la carbossilesterasi nel metabolica attivo SN-38. L'SN-38 è eliminato prevalentemente tramite glucuronidazione e successiva escrezione biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). Il glucuronide dell’SN-38 è in seguito probabilmente idrolizzato nell'intestino;
L’ossidazionedipendente dagli enzimi citocromo P450 3A che determinano l'apertura dell'anello piperidinico esterno con formazione di un derivato dell'acido aminopentanoico (APC) e del derivato dell'amina primaria (NPC) (vedere paragrafo 4.5).
L'irinotecan immodificato è presente nel plasma in concentrazione superiore a quella dei suoi metaboliti, nell'ordine APC, SN-38 glucuronide e SN-38. Solo l'SN-38 ha un'attività citotossica significativa.
La clearance dell'irinotecan è diminuita del 40% circa nei pazienti con valori di bilirubinemia compresi tra 1,5 e 3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità. In questi pazienti una dose di 200 mg/m² di irinotecan determina una esposizione plasmatica del farmaco paragonabile a quella osservata dopo una dose di 350 mg/m² in pazienti neoplastici con normale funzionalità epatica.
L'irinotecan e l'SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleo nel topo.
Tuttavia nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.
Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m² (che è meno della metà della dose raccomandata per l'uomo), non è stato segnalato alcun tumore associato al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.
Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole o ripetute con irinotecan in topi, ratti e cani. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi emopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia.
La gravità di questi effetti è dose-correlata e reversibile.
- sorbitolo
- acido lattico
- acqua per preparazioni iniettabili
- idrossido di sodio (per regolazione del pH).
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Il periodo di validità dei flaconcini non aperti è di 2 anni.
È stato dimostrato che la stabilità chimica e fisica del prodotto in uso è di 24 ore al di sotto dei 25°C e di 48 ore tra 2°C e 8°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la prima apertura. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione in fase di utilizzo e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e in genere non superano le 24 ore dai 2°C agli 8°C a meno che la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni controllate e asettiche.
Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare il flacone nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.
Irinotecan Dabur Oncology 40 mg/2 ml e 100 mg/5 ml soluzione per infusione: flaconcini da 6 ml di vetro tubolare ambra di tipo I, con chiusura sigillante in elastomero grigio da 20 mm, con foglio di alluminio per la protezione del sigillo da 20 mm.
Irinotecan Dabur Oncology 20 mg/ml soluzione per infusione è disponibile nella confezione a flaconcino singolo da 40 mg/2 ml e 100 mg/5 ml.
Manipolazione
Come altri agenti antineoplastici, I’irinotecan deve essere manipolato con attenzione. È richiesto l'uso di occhiali, mascherina e guanti. È necessario che la diluizione venga eseguita in condizioni asettiche da personale adeguatamente addestrato in un'area apposita. Prendere le opportune precauzioni per evitare il contatto con la cute e le mucose.
Se una soluzione o una soluzione per infusione di irinotecan viene a contatto con la cute, lavare immediatamente e scrupolosamente con acqua e sapone. Se una soluzione o una soluzione per infusione di irinotecan viene a contatto con le mucose, lavare immediatamente con acqua.
Preparazione per la somministrazione dell’infusione per via endovenosa
Come con altri farmaci iniettabili, LA SOLUZIONE DI IRINOTECAN DEVE ESSERE PREPARATA IN MANIERA ASETTICA (vedere paragrafo 6.3).
Istruzioni per la diluizione
Irinotecan soluzione per infusione è destinato alla somministrazione per infusione endovenosa solo dopo la diluizione con i diluenti raccomandati, una soluzione per infusione di sodio cloruro 0,9% oppure una soluzione per infusione di glucosio 5%. Aspirare in maniera asettica la quantità richiesta di irinotecan soluzione per infusione dal flaconcino con una siringa graduata e iniettarla in una sacca o in un flacone per infusione da 250 ml. Mescolare l'infusione scrupolosamente mediante rotazione manuale.
Nel caso in cui nei flaconcini o dopo la ricostituzione si osservi un precipitato, il prodotto deve essere smaltito sulla base delle procedure standard per gli agenti citotossici.
Istruzioni di protezione per la preparazione di irinotecan soluzione per infusione.
1. È necessario l'uso di una camera di protezione ed è necessario indossare guanti e indumenti protettivi. Nel caso non sia disponibile una camera di protezione, è necessario utilizzare protezione oculare e una mascherina.
2. I contenitori aperti, come flaconcini per iniezione, flaconi per infusione, cannule usate, siringhe, cateteri, tubi e residui di citostatici devono essere considerati rifiuti pericolosi e devono essere smaltiti secondo le normative locali per la manipolazione dei RIFIUTI PERICOLOSI.
3. Attenersi alle seguenti istruzioni in caso di fuoriuscita:
- indossare indumenti protettivi
- raccogliere i vetri rotti e porli nel contenitore per i RIFIUTI PERICOLOSI
- lavare le superfici contaminate abbondantemente con acqua fredda
- asciugare scrupolosamente le superfici lavate e smaltire i materiali usati come RIFIUTI PERICOLOSI
4. Nel caso di contatto di irinotecan con la cute, sciacquare la zona con acqua corrente e quindi lavare con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, lavare la zona interessata scrupolosamente con acqua. In caso di malesseri, contattare un medico.
5. In caso di contatto di irinotecan con gli occhi, lavarli copiosamente con acqua. Contattare un oculista immediatamente.
Smaltimento
Tutti i materiali utilizzati per la preparazione, la somministrazione o che siano venuti in contatto con irinotecandevono essere smaltiti secondo le normative locali in materia di manipolazione dei farmaci citotossici.
Dabur Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire
GU35 0NF, Regno Unito
Tel:+44-1420-477-115
Fax:+44-1420-477-047
email: info@daburoncology.com
038398018/M - 20 mg/ml soluzione per infusione, flaconcino di vetro ambrato da 2 ml
038398020/M - 20 mg/ml soluzione per infusione, flaconcino di vetro ambrato da 5 ml
Ottobre 2008