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ISOTRETINOINA DIFA COOPER CAPSULE MOLLI
Isotretinoina Difa Cooper 10 mg capsule molli
Ciascuna capsula molle contiene 10 mg di isotretinoina
Isotretinoina Difa Cooper 20 mg capsule molli
Ciascuna capsula molle contiene 20 mg di isotretinoina
Eccipienti:
Olio di semi di soia, Ponceau 4R (E 124), sorbitolo
Per l’ elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Capsule molli
Isotretinoina Difa Cooper 10 mg capsule molli: capsule oblunghe molli, di colore viola pallido, contenenti un liquido viscoso di colore giallo/arancione opaco.
Isotretinoina Difa Cooper 20 mg capsule molli: capsule oblunghe molli, di colore marrone rossastro, contenenti un liquido viscoso di colore giallo/arancione opaco.
Forme gravi di acne (come acne nodulare o acne conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) resistenti a cicli adeguati di terapia standard con antibatterici sistemici e terapia topica.
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Isotretinoina deve essere prescritta solamente da o sotto supervisione di medici, che abbiano esperienza nell’uso di retinoidi sistemici per il trattamento dell’acne grave e che comprendano pienamente il rischio del trattamento con isotretinoina e la necessità del monitoraggio.
Le capsule devono essere assunte con il cibo una o due volte al giorno.
Adulti compresi gli adolescenti e gli anziani
Il trattamento con isotretinoina deve essere iniziato alla dose di 0,5 mg/kg al giorno. La risposta terapeutica all’isotretinoina e alcuni degli eventi avversi dell’isotretinoina sono correlati alla dose e variano da un paziente all’altro. Perciò è necessario un aggiustamento individuale della dose durante la terapia. Per la maggior parte dei pazienti la dose è compresatra 0,5 e 1,0 mg/kg al giorno.
La remissione a lungo termine e la frequenza di recidive sono più strettamente correlate alla dose totale somministrata che alla durata del trattamento o alla dose giornaliera. È stato mostrato che non sono da attendersi sostanziali benefici aggiuntivi superando una dose cumulativa di trattamento di 120 – 150 mg/kg. La durata del trattamento dipenderà dalla dose individuale giornaliera. Un ciclo di trattamento di 16-24 settimane è normalmente sufficiente ad ottenere la remissione .
Nella maggior parte dei pazienti la completa risoluzione dell’acne si ottiene con un singolo ciclo di trattamento. In caso di una recidiva certa può essere considerato un ulteriore ciclo di trattamento con isotretinoina alla stessa dose giornaliera e con la stessa dose cumulativa di trattamento. Dal momento che un ulteriore miglioramento dell’acne può essere osservato fino ad 8 settimane dopo la fine del trattamento, non si deve considerare un ulteriore ciclo di trattamento prima che sia trascorso tale periodo.
Pazienti con insufficienza renale grave
In pazienti con insufficienza renale grave il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa (es. 10 mg/die). La dose deve essere poi aumentata fino a 1 mg/kg/die o fino alla dose massima tollerata dal paziente (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Bambini
Isotretinoina non è indicata per il trattamento dell’acne prepuberale e non è raccomandata nei pazienti di età inferiore ai 12 anni.
Pazienti con intolleranza
Nei pazienti che presentano grave intolleranza alla dose consigliata, è possibile continuare il trattamento a dose più bassa con la conseguenza di una maggiore durata del trattamento e un più elevato rischio di ricaduta. Per ottenere la massima efficacia possibile in questi pazienti la dose deve essere normalmente proseguita alla massima dose tollerata.
Isotretinoina è controindicata nelle donne che sono gravide o che allattano (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza ed allattamento”)
Isotretinoina è controindicata nelle donne che sono potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni previste dal Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Inoltre isotretinoina è controindicata nei pazienti
• Con insufficienza epatica
• Con valori eccessivamente elevati di lipidi plasmatici
• Con ipervitaminosi A
• Con ipersensibilità a isotretinoina, soia, arachidi, Ponceau 4R (E 124) o a uno qualsiasi degli eccipienti
• In trattamento concomitante con tetracicline (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”).
Isotretinoina è controindicata nelle donne che sono potenzialmente fertili a meno che la paziente non soddisfi tutte le seguenti condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza:
- Deve essere affetta da acne grave (acne nodulare o acne conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) resistenti a cicli adeguati di terapia standard con antibatterici sistemici e terapia topica (vedere paragrafo 4.1 “Indicazioni terapeutiche”).
- Comprende il rischio teratogeno.
- Comprende la necessità di un rigoroso follow up a cadenza mensile.
- Comprende e accetta la necessità di una contraccezione efficace, senza interruzione, da 1 mese prima dell’inizio del trattamento, per tutta la durata del trattamento fino a 1 mese dopo la fine del trattamento. Deve essere utilizzata almeno una e, preferibilmente, due forme complementari di contraccezione compreso un metodo di barriera.
- Anche in caso di amenorrea la paziente deve seguire tutte le indicazioni per un’efficace contraccezione.
- Deve essere in grado di attenersi alle misure contraccettive efficaci.
- È informata e comprende le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessità di consultarsi rapidamente con il medico in caso di rischio di gravidanza.
- Comprende la necessità e accetta di sottoporsi a un test di gravidanza subito prima di iniziare il trattamento, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento.
- Ha riconosciuto di aver compreso i rischi e le necessarie precauzioni legati all’utilizzo di isotretinoina.
Queste condizioni riguardano anche le donne al momento non sessualmente attive, a meno che il medico prescrittore non ritenga esistano convincenti ragioni che indicano che non c’è il rischio di gravidanza.
Il medico prescrittore deve assicurarsi che:
- La paziente si attenga alle condizioni di prevenzione della gravidanza precedentemente riportate, compresa la conferma di un adeguato livello di comprensione.
- La paziente abbia riconosciuto i requisiti sopramenzionati.
- La paziente abbia utilizzato almeno uno e preferibilmente due metodi di contraccezione efficace, tra cui un metodo di barriera per almeno 1 mese prima dell’inizio del trattamento, e stia continuando ad usare la contraccezione efficace durante tutto il periodo del trattamento e per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento.
- I risultati negativi dei test di gravidanza siano stati ottenuti prima, durante e 5 settimane dopo la fine del trattamento. Le date ed i risultati dei test devono essere documentati.
Contraccezione
Alle pazienti devono essere fornite informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza e deve essere fornita una consulenza sulla contraccezione se non stanno utilizzando una efficace contraccezione.
Come requisito minimo le pazienti a potenziale rischio di gravidanza devono utilizzare almeno un metodo efficace di contraccezione. Le pazienti devono preferibilmente utilizzare due forme complementari di contraccezione, tra cui un metodo di barriera. La contraccezione deve essere perseguita per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento con isotretinoina, anche nelle pazienti con amenorrea.
Test di gravidanza
Secondo la pratica medica, si raccomanda di eseguire nei primi tre giorni del ciclo mestruale, sotto supervisione del medico, il test di gravidanza con una sensibilità minima di 25 mIU/ml, come segue.
Prima di iniziare la terapia
Prima di iniziare la contraccezione, per escludere la possibilità di gravidanza, si raccomanda l’esecuzione, sotto supervisione del medico, di un iniziale test di gravidanza di cui siano registrati data di esecuzione e risultato. Nelle pazienti con mestruazioni irregolari, il momento per eseguire il test di gravidanza deve riflettere l’attività sessuale della paziente e deve essere eseguito circa 3 settimane dopo l’ ultimo rapporto sessuale non protetto. Il medico prescrittore deve informare la paziente sulla contraccezione.
Un test di gravidanza, con supervisione del medico, deve essere eseguito anche alla prescrizione iniziale o nei 3 giorni precedenti ad essa, e deve essere eseguito dopo che la paziente ha utilizzato una contraccezione efficace per almeno 1 mese. Questo test di gravidanza deve assicurare che la paziente non è gravida al momento di iniziare la terapia con isotretinoina.
Visite di follow up
Le visite di follow up devono essere fissate ad intervalli di 28 giorni. La necessità di test di gravidanza mensili ripetuti, con supervisione del medico, deve essere determinata sulla base della pratica locale, considerando l’attività sessuale della paziente e l’anamnesi mestruale recente (cicli irregolari, cicli saltati o amenorrea). Quando indicati, i test di gravidanza di follow up devono essere eseguiti il giorno della visita di prescrizione o nei 3 giorni precedenti ad essa.
Termine del trattamento
Cinque settimane dopo il termine del trattamento, le pazienti devono sottoporsi ad un test di gravidanza finale per escludere la gravidanza.
Restrizioni di prescrizione e dispensazione
La prescrizione di isotretinoina alle donne in età fertile deve essere limitata a 30 giorni di trattamento e la prosecuzione del trattamento richiede una nuova prescrizione. Idealmente il test di gravidanza, la consegna della prescrizione e la dispensazione di isotretinoina devono avvenire lo stesso giorno. La dispensazione di isotretinoina deve avvenire entro un massimo di 7 giorni dalla prescrizione.
Pazienti maschi
I dati disponibili suggeriscono che il livello di esposizione materna dallo sperma dei pazienti che ricevono isotretinoina non è di dimensioni sufficienti ad essere associato con effetti teratogeni dell’isotretinoina. I pazienti maschi devono ricordare di non condividere mai questo medicinale con altre persone, particolarmente con le donne.
Ulteriori precauzioni
I pazienti devono essere istruiti affinché non diano mai questo medicinale ad altre persone e, alla fine del trattamento, restituiscano le capsule non utilizzate al farmacista.
I pazienti non devono donare il sangue durante il trattamento e per un mese dopo la sospensione del farmaco a causa del potenziale rischio per il feto di una donna gravida che dovesse ricevere tale sangue.
Materiale educativo
Per aiutare medici prescrittori, farmacisti e pazienti ad evitare l’esposizione del feto all’isotretinoina, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà del materiale educativo mirato a rafforzare le avvertenze circa la teratogenicità dell’isotretinoina, a dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e a dare indicazioni sulla necessità del test di gravidanza.
A tutti i pazienti uomini e donne, devono essere date dal medico informazioni complete sul rischio di teratogenicità e sulle rigorose misure di prevenzione della gravidanza come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza.
Disturbi psichiatrici
In pazienti trattati con isotretinoina sono stati riportati depressione, peggioramento della depressione, ansia, aggressività, alterazione dell’umore, sintomi psicotici e, molto raramente, ideazioni suicidarie, tentativi di suicidio e suicidio (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).
È necessario porre particolare attenzione ai pazienti con una storia di depressione. Tutti i pazienti devono essere monitorati per individuare i segni della depressione e, se necessario, devono essere indirizzati verso un trattamento appropriato. La sospensione del trattamento, comunque, può non essere sufficiente per alleviare i sintomi e può quindi rendersi necessaria un’ulteriore valutazione psichiatrica o psicologica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Un aggravamento dell’acne si osserva occasionalmente nel periodo iniziale di terapia, ma il fenomeno si risolve con il proseguimento del trattamento, generalmente entro 7-10 giorni, e di solito non richiede un aggiustamento della dose.
Evitare l’esposizione intensa ai raggi solari o alle radiazioni UV. Quando necessario, deve essere utilizzato un prodotto antisolare ad alto fattore di protezione (almeno 15).
Evitare la dermoabrasione chimica aggressiva e la laserterapia cutanea nei pazienti trattati con isotretinoina per un periodo di 5-6 mesi dopo la fine del trattamento a causa del rischio di cicatrici ipertrofiche in zone atipiche e, più raramente, ipo o iper-pigmentazione postinfiammatoria nelle aree trattate. Evitare di utilizzare la ceretta depilatoria nei pazienti trattati con isotretinoina per un periodo di almeno 6 mesi dopo il trattamento per il rischio di lacerazioni dell’epidermide.
Evitare la somministrazione concomitante di isotretinoina e prodotti topici antiacne ad azione cheratolitica o esfoliante in quanto si può avere un aumento dell’irritazione locale.
Raccomandare ai pazienti l’uso di un unguento o crema idratante per la pelle e un balsamo per le labbra dall’inizio del trattamento in quanto l’isotretinoina può provocare secchezza della cute e delle labbra.
Patologie dell’occhio
La secchezza degli occhi, le opacità corneali, la riduzione della visione notturna e la cheratite solitamente si risolvono dopo la sospensione della terapia. La secchezza degli occhi si può alleviare applicando un unguento oculare lubrificante o delle lacrime artificiali. Si può verificare intolleranza alle lenti a contatto per cui il paziente può essere costretto a portare gli occhiali durante il trattamento.
È stata segnalata anche la riduzione della visione notturna e in alcuni soggetti l’insorgenza è stata improvvisa (vedere paragrafo 4.7 “ Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari”). I pazienti che manifestano problemi visivi devono essere indirizzati ad una visita oculistica. Può essere necessario sospendere il trattamento con isotretinoina.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Sono stati segnalati mialgia, artralgia e aumento dei valori sierici della creatinina fosfochinasi in pazienti in trattamento con isotretinoina, soprattutto tra coloro che intraprendono attività fisiche intense (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).
Si sono verificate alterazioni ossee tra cui saldatura epifisaria prematura, iperostosi e calcificazione dei tendini e dei legamenti dopo diversi anni di somministrazione a dosi molto alte per il trattamento dei disturbi della cheratinizzazione. I dosaggi, la durata del trattamento e la dose cumulativa totale in questi pazienti generalmente hanno superato di molto quelli raccomandati per il trattamento dell’acne.
Ipertensione endocranica benigna
Sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna, alcuni dei quali concernevano l’uso concomitante di tetracicline (vedere paragrafi 4.3 “Controindicazioni” e 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). I segni e i sintomi di ipertensione endocranica benigna sono cefalea, nausea e vomito, disturbi della vista e papilledema.
I pazienti che sviluppano ipertensione endocranica benigna devono interrompere immediatamente il trattamento con isotretinoina.
Patologie epatobiliari
Gli enzimi epatici devono essere controllati prima del trattamento, 1 mese dopo l’inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi a meno che non sia indicato clinicamente un monitoraggio più frequente. Sono stati segnalati aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche. In molti casi queste alterazioni sono rimaste nell’ambito dei valori normali e i valori sono tornati ai livelli iniziali nel corso del trattamento. Tuttavia, in caso di persistente, clinicamente rilevante aumento dei livelli delle transaminasi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.
Insufficienza renale
L’insufficienza renale e lo scompenso renale non influenzano la farmacocinetica dell’ isotretinoina. Pertanto, isotretinoina può essere somministrata a pazienti affetti da insufficienza renale. Si raccomanda, comunque, che nei pazienti il trattamento sia iniziato con una dose ridotta e poi aumentata fino alla dose massima tollerata (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).
Metabolismo lipidico
I lipidi sierici (valori a digiuno) devono essere controllati prima del trattamento, 1 mese dopo l’inizio del trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi a meno che non sia indicato clinicamente un monitoraggio più frequente. Solitamente i lipidi sierici ritornano entro i valori normali riducendo la dose o sospendendo il trattamento e possono rispondere anche a misure dietetiche.
L‘isotretinoina è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici dei trigliceridi.
L’isotretinoina, deve essere sospesa nel caso in cui non sia possibile controllare la trigliceridemia a un livello accettabile o se si verificano sintomi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). Livelli superiori a 800 mg/dl o 9 mmol/l si associano, a volte, alla pancreatite acuta, che può essere fatale.
Patologie gastrointestinali
Isotretinoina è stata associata a patologie infiammatorie dell’intestino (tra cui ileite regionale) in pazienti senza una precedente storia di patologie intestinali. I pazienti che dovessero manifestare una diarrea grave (emorragica) devono interrompere immediatamente il trattamento con isotretinoina.
Reazioni allergiche
Sono state segnalate raramente reazioni anafilattiche, in alcuni casi dopo precedente esposizione topica ai retinoidi. Reazioni allergiche cutanee sono raramente segnalate. Sono stati segnalati casi gravi di vasculite allergica spesso con porpora (ecchimosi e chiazze rosse) agli arti e con interessamento extracutaneo. Le reazioni allergiche gravi necessitano l’interruzione della terapia e un accurato monitoraggio del paziente.
Pazienti ad Alto Rischio
Nei pazienti affetti da diabete, obesità, alcolismo o disturbi del metabolismo lipidico trattati con isotretinoina può essere necessario effettuare controlli più frequenti dei valori dei lipidi sierici e/o della glicemia. È stata segnalata glicemia elevata a digiuno e sono stati diagnosticati nuovi casi di diabete nel corso del trattamento con isotretinoina.
Disturbi metabolici e nutrizionali
Isotretinoina Difa Cooper 10 mg/20 mg capsule molli contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
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I pazienti non devono assumere vitamina A come farmaco concomitante a causa del rischio di insorgenza di ipervitaminosi A.
Durante l’assunzione contemporanea di isotretinoina e tetracicline sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri). Quindi si deve evitare il trattamento concomitante con le tetracicline (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni” e 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Gravidanza
Le malformazioni fetali associate con l’esposizione all’isotretinoina comprendono anomalie del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazioni/anomalie cerebellari, microcefalia), dimorfismo facciale, palatoschisi, anomalie dell’orecchio esterno (assenza dell’orecchio esterno, canali uditivi esterni piccoli o assenti), anomalie oculari (microftalmia), anomalie cardiovascolari (malformazioni del cono-tronco come la tetralogia di Fallot, la trasposizione dei grossi vasi, i difetti del setto), anomalie del timo e delle paratiroidi. E’ presente anche una aumentata incidenza degli aborti spontanei.
Se si dovesse verificare una gravidanza in una donna in trattamento con isotretinoina, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere inviata da un medico specialista o con esperienza in teratologia per valutazione e consulto.
Allattamento
Dal momento che l’isotretinoina è altamente lipofila, il passaggio del farmaco nel latte materno è molto probabile. Per la possibilità di effetti indesiderati per la madre e il bambino esposto, l’uso di isotretinoina nelle madri che allattano è controindicato.
Durante il trattamento con isotretinoina si è verificato un numero di casi di riduzione della visione notturna, in rare occasioni protrattasi dopo il trattamento (vedere paragrafi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” e 4.8 “Effetti indesiderati”). Poiché in alcuni pazienti l’insorgenza è stata improvvisa, è necessario avvisare i pazienti di questo possibile problema ed informarli di fare attenzione nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari.
I seguenti sintomi sono gli effetti indesiderati di isotretinoina segnalati più comunemente: secchezza delle mucose per esempio delle labbra, cheilite, della mucosa nasale, epistassi, degli occhi, congiuntivite e secchezza della cute. Alcuni degli effetti indesiderati associati all’uso di isotretinoina sono correlati alla dose. Gli effetti indesiderati sono in genere reversibili dopo la modifica della dose o la sospensione del trattamento, alcuni comunque, possono persistere dopo l’interruzione della terapia.
Infezioni
Molto raro (≤ 1/10.000)
Infezioni batteriche (mucocutanee) da gram positivi
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune (≥ 1/10)
Anemia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, trombocitopenia, trombocitosi
Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Neutropenia
Molto raro (≤ 1/10.000)
Linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Reazione allergica della cute, reazioni anafilattiche, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro (≤ 1/10.000)
Diabete mellito, Iperuricemia
Disturbi psichiatrici
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Depressione, aggravamento della depressione, ansia, aggressività, alterazione dell’umore.
Molto raro (≤ 1/10.000)
Anomalie comportamentali, disturbi psicotici, ideazioni suicidarie, suicidio
Patologie del sistema nervoso
Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Cefalea
Molto raro (≤ 1/10.000)
Ipertensione endocranica benigna, convulsioni, sonnolenza
Patologie dell’occhio
Molto comune (≥ 1/10)
Blefarite, congiuntivite, secchezza degli occhi, irritazione oculare
Molto raro (≤ 1/10.000)
Visione offuscata, cataratta, cecità ai colori (deficit della visione dei colori), intolleranza alle lenti a contatto, opacità corneale, ridotta visione notturna, cheratite, papilledema (come segno di ipertensione endocranica benigna), fotofobia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Molto raro (≤ 1/10.000)
Compromissione dell’udito
Patologie vascolari
Molto raro (≤ 1/10.000)
Vasculite (per esempio granulomatosi di Wegener, vasculite allergica)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Epistassi, secchezza nasale, nasofaringite
Molto raro (≤ 1/10.000)
Broncospasmo (particolarmente in pazienti asmatici), raucedine
Patologie gastrointestinali
Molto raro (≤ 1/10.000)
Colite, ileite, secchezza della gola, emorragia gastrointestinale, diarrea emorragica e malattia infiammatoria intestinale, nausea, pancreatite (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”)
Patologie epatobiliari
Molto comune (≥ 1/10)
Aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”)
Molto raro (≤ 1/10.000)
Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune (≥ 1/10)
Cheilite, dermatite, secchezza della cute, esfoliazione localizzata, prurito, rash eritematoso, fragilità cutanea (rischio di traumi da frizione)
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Alopecia
Molto raro (≤ 1/10.000)
Acne fulminante, aggravamento dell’acne (esacerbazione dell’acne), eritema (facciale), esantema, disturbi a carico dei capelli, irsutismo, distrofia ungueale, paronichia, reazioni di fotosensibilità, granuloma piogeno, iperpigmentazione cutanea, aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune (≥ 1/10)
Artralgia, mialgia, mal di schiena (particolarmente nei pazienti adolescenti)
Molto raro (≤ 1/10.000)
Artrite, calcinosi (calcificazione dei legamenti e dei tendini), saldatura prematura epifisaria, esostosi (iperostosi), ridotta densità ossea, tendinite
Patologie renali e urinarie
Molto raro (≤ 1/10.000)
Glomerulonefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto raro (≤ 1/10.000)
Tessuto di granulazione (aumento della formazione), malessere
Esami diagnostici
Molto comune (≥ 1/10)
Aumento della trigliceridemia, riduzione delle lipoproteine ad alta densità
Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Aumento della colesterolemia, aumento della glicemia, ematuria, proteinuria
Molto raro (≤ 1/10.000)
Aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi.
L’incidenza degli eventi avversi è stata calcolata dall’insieme dei dati degli studi clinici che hanno coinvolto 824 pazienti e dai dati raccolti dopo la commercializzazione del farmaco.
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Isotretinoina è un derivato della vitamina A. Benché la tossicità acuta di isotretinoina sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale si possono manifestare segni di ipervitaminosi A.
Le manifestazioni di tossicità acuta da vitamina A comprendono cefalea intensa, nausea o vomito, sonnolenza, irritabilità e prurito. Segni e sintomi di sovradosaggio accidentale o deliberato di isotretinoina sono probabilmente simili. È prevedibile che i sintomi siano reversibili e passino senza la necessità di un trattamento.
Categoria farmacoterapeutica: preparato anti-acne per uso sistemico
Codice ATC: D10BA01
Meccanismo d’azione
L’isotretinoina è uno stereoisomero dell’acido all-trans retinoico (tretinoina). L’esatto meccanismo d’azione di isotretinoina non è ancora stato chiarito nei dettagli, ma è stato stabilito che il miglioramento osservato nel quadro clinico dell’acne grave è associato alla soppressione dell’attività delle ghiandole sebacee e ad una riduzione dimostrata istologicamente della dimensione delle ghiandole sebacee. Inoltre è stato dimostrato un effetto antinfiammatorio dell’isotretinoina a livello cutaneo.
Efficacia
Una eccessiva corneificazione del rivestimento epiteliale dell’unità pilosebacea porta alla deposizione di cellule cornee all’interno del dotto e al blocco dello stesso da parte della cheratina e dell’eccesso di sebo. Ne consegue la formazione di un comedone e, eventualmente, di lesioni infiammatorie.
Isotretinoina inibisce la proliferazione delle cellule che producono il sebo e sembra agire nei confronti dell’acne ripristinando il normale processo di differenziazione. Il sebo costituisce un substrato importante per la crescita di Propionibacterium acnes per cui la riduzione della produzione di sebo inibisce la colonizzazione batterica del dotto.
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Assorbimento
L’assorbimento dell’isotretinoina attraverso il tratto gastroenterico è variabile e dose-lineare nell’intervallo terapeutico. La biodisponibilità assoluta dell’isotretinoina non è stata determinata, dal momento che il composto non è disponibile come preparazione per via endovenosa per uso umano, ma l’estrapolazione da studi condotti su cani suggerisce una biodisponibilità sistemica abbastanza bassa e variabile. Se isotretinoina viene assunta con il cibo, la biodisponibilità raddoppia rispetto alle condizioni a digiuno.
Distribuzione
L’ isotretinoina è legata in larga misura alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina (99,9%). Il volume di distribuzione dell’isotretinoina nell’uomo non è stato determinato dal momento che l’isotretinoina non è disponibile come preparazione per via endovenosa per uso umano. Pochi dati sono disponibili circa la distribuzione tissutale dell’ isotretinoina nell’uomo. Le concentrazioni di isotretinoina nell’epidermide sono solo la metà di quelle che si ritrovano nel siero. Le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina sono circa 1,7 volte quelle del sangue intero per la scarsa penetrazione di isotretinoina nei globuli rossi.
Metabolismo
Dopo somministrazione orale di isotretinoina, nel plasma sono stati identificati tre metaboliti principali: 4-ossi-isotretinoina, tretinoina (acido all-trans retinoico) e 4-ossi-tretinoina. Questi metaboliti hanno mostrato di essere biologicamente attivi in diversi studi in vitro. Uno studio clinico ha mostrato che la 4-ossi-tretinoina contribuisce significativamente all’attività dell’isotretinoina (riduzione del tasso di secrezione sebacea, nonostante nessun effetto sui livelli plasmatici di isotretinoina e tretinoina). Altri metaboliti minori comprendono i derivati glucuronati. Il maggior metabolita è 4-ossi-isotretinoina con concentrazioni plasmatiche allo steady state di 2,5 volte superiori a quelle del composto precursore.
Isotretinoina e tretinoina (acido all-trans retinoico) presentano un metabolismo reversibile (interconversione) ed il metabolismo della tretinoina è perciò legato a quello dell’isotretinoina. È stato stimato che il 20-30% di una dose di isotretinoina sia metabolizzato per isomerizzazione.
Il circolo enteroepatico può giocare un ruolo significativo nella farmacocinetica di isotretinoina nell’uomo. Studi metabolici in vitro hanno dimostrato che diversi enzimi CYP sono coinvolti nel metabolismo dell’isotretinoina in 4-ossi-isotretinoina e tretinoina. Non sembra esserci una forma isomerica predominante sulle altre. Isotretinoina e i suoi metaboliti non influenzano significativamente l’attività di CYP.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di isotretinoina radiomarcata, sono state ritrovate frazioni della dose all’incirca uguali nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione orale di isotretinoina, l’emivita di eliminazione terminale del farmaco immodificato in pazienti affetti da acne è in media di 19 ore. L’emivita di eliminazione terminale della 4-ossi-isotretinoina è più lunga, in media 29 ore.
L’isotretinoina è un retinoide fisiologico e le concentrazioni dei retinoidi endogeni vengono raggiunte all’incirca entro due settimane dopo la fine del trattamento con isotretinoina.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Dal momento che l’isotretinoina è controindicata in pazienti con insufficienza epatica, le informazioni sulla sua cinetica in questa popolazione di pazienti sono limitate. L’insufficienza renale non riduce significativamente la clearance plasmatica di isotretinoina e 4-ossi-isotretinoina.
Tossicità acuta
La tossicità acuta orale dell’isotretinoina è stata determinata in diverse specie animali. La DL50 è circa 2000 mg/kg nel coniglio, circa 3000 mg/kg nel topo e oltre 4000 mg/kg nel ratto.
Tossicità cronica
Uno studio a lungo termine condotto sui ratti per oltre 2 anni (con dosaggi di isotretinoina di 2, 8 e 32 mg/kg/die) ha fornito evidenze di parziale perdita del pelo e innalzamento dei livelli plasmatici di trigliceridi nel gruppo trattato con dose più elevata. Lo spettro di effetti indesiderati di isotretinoina nei roditori somiglia perciò da vicino a quello della vitamina A, ma non comprende le imponenti calcificazioni a livello di tessuti e organi osservate con la somministrazione di vitamina A nel ratto. Le modificazioni osservate negli epatociti con la vitamina A non si sono verificate con isotretinoina.
Tutti gli effetti indesiderati della sindrome da ipervitaminosi A osservati sono risultati reversibili spontaneamente dopo la sospensione dell’isotretinoina. Perfino gli animali da esperimento in cattivo stato generale si sono per lo più ripresi entro 1-2 settimane.
Teratogenicità
Come per altri derivati della vitamina A, è stato mostrato che l’isotretinoina è teratogena ed embriotossica negli animali da esperimento.
Considerato il potenziale teratogeno di isotretinoina vi sono conseguenze terapeutiche per la somministrazione in pazienti in età fertile (vedere paragrafi 4.3 “Controindicazioni”, 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” e 4.6 “Gravidanza ed allattamento”).
Fertilità
Isotretinoina, a dosaggi terapeutici, non influenza il numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi e non mette a rischio la formazione e lo sviluppo dell’embrione da parte dei maschi che assumono isotretinoina.
Mutagenicità
Non è stata mostrata né mutagenicità né cancerogenicità dell’isotretinoina nelle prove in vitro o nelle prove in vivo su animali rispettivamente.
Contenuto delle capsule:
Olio di semi di soia raffinato, DL-alfa-tocoferolo, disodio edetato, butilidrossinisolo, olio vegetale idrogenato, olio di semi di soia parzialmente idrogenato, cera gialla.
Involucro delle capsule:
Capsule da 10 mg: gelatina, glicerolo al 98-101%, sorbitolo al 70%, acqua depurata, Ponceau 4R (E 124), ossido di ferro nero (E 172) e biossido di titanio (E 171).
Capsule da 20 mg: gelatina, glicerolo al 98-101%, sorbitolo al 70%, acqua depurata, Ponceau 4R (E 124), indaco carminio (E 132) e biossido di titanio (E 171).
Non pertinente.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce.
Blister in PVC/PVDC/foglio di alluminio.
Confezioni da 20, 30, 50, 60 o 100 capsule molli.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
I pazienti devono essere istruiti affinché non diano mai questo medicinale ad altre persone e, alla fine del trattamento, restituiscano le capsule non utilizzate al loro farmacista.
Difa Cooper S.p.A., Via Milano 160, 21042 Caronno Pertusella (Varese)
20 capsule molli da 10 mg AIC n° 036083018/M
30 capsule molli da 10 mg AIC n° 036083020/M
50 capsule molli da 10 mg AIC n° 036083032/M
60 capsule molli da 10 mg AIC n° 036083044/M
100 capsule molli da 10 mg AIC n° 036083057/M
20 capsule molli da 20 mg AIC n° 036083069/M
30 capsule molli da 20 mg AIC n° 036083071/M
50 capsule molli da 20 mg AIC n° 036083083/M
60 capsule molli da 20 mg AIC n° 036083095/M
100 capsule molli da 20 mg AIC n° 036083107/M
Decreto AIC/UAC n. 978 del 13/05/2004 – GU n. 168 del 20/07/2004
Maggio 2009