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ITRACONAZOLO MYLAN GENERICS
Ogni capsula contiene 100 mg di itraconazolo.
Eccipienti: saccarosio 195 mg/capsula.
Per una lista completa degli eccipienti vedere paragrafo 6.1
Capsula rigida.
Capsula allungata di gelatina rigida, rossa, opaca (misura 0).
- Candidosi vulvovaginale.
- Candidosi orale, dermatomicosi (es. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus) ed onicomicosi (causate da dermatofiti e lieviti), pityriasis versicolor.
- Sporotricosi linfocutanee, paracoccidioidomicosi, bastomicosi (in pazienti immunocompromessi) ed istoplasmosi.
- Itraconazolo può essere usato per trattare pazienti affetti da aspergillosi invasive risultate resistenti o intolleranti all’amfotericina B.
Si deve prestare attenzione alle Linee Guida Ufficiali riguardanti il corretto uso degli agenti antimicotici.
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Le capsule di itraconazolo sono per uso orale.
Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo i pasti.
Le capsule devono essere inghiottite intere.
Raccomandazioni posologiche per adulti ed adolescenti
Candidosi vulvovaginale: 200 mg al mattino e 200 mg alla sera per un giorno.
Candidosi orale: 100 mg una volta al giorno per 2 settimane.
Tinea corporis/cruris: 100 mg una volta al giorno per 2 settimane.
Tinea pedis/manus: 100 mg una volta al giorno per 4 settimane.
Pityriasis versicolor: 200 mg una volta al giorno per 1 settimana.
Onicomicosi
Terapia a cicli di trattamento
Un ciclo consiste di due capsule due volte al giorno per una settimana (400 mg/die), seguito da un periodo di tre settimane senza trattamento.
Un totale di 3 cicli viene somministrato per l’onicomicosi delle unghie dei piedi, due cicli sono raccomandati per l’onicomicosi delle unghie delle mani.
Trattamento continuo
Due capsule (200 mg/die) una volta al giorno per 3 mesi.
Il risultato del trattamento è visibile solo dopo la fine della somministrazione quando le unghie ricrescono.
Sporotricosi linfocutanea*: 100 mg una volta al giorno per 3 mesi.
Paracoccidioidomicosi*: 100 mg una volta al giorno per 6 mesi.
Blastomicosi*: 100 mg una volta al giorno, possono essere aumentati a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi.
Istoplasmosi*: 200 mg una volta al giorno, possono essere aumentati a 200 mg due volte al giorno, per 8 mesi.
Aspergillosi invasiva: inizio con una dose di 200 mg tre volte al giorno per 4 giorni e poi continuazione con 200 mg due volte al giorno fino a che le colture sono negative o fino a che le lesioni sono scomparse (2-5 mesi di durata) o almeno fino a quando è cessata la neutropenia.
* I tempi di trattamento specificati sono medi e possono variare a seconda della gravità della malattia o della guarigione clinica e micologica.
Per le infezioni cutanee l’effetto clinico ottimale viene raggiunto 1-4 settimane dopo la cessazione del trattamento e per le infezioni delle unghie dopo 6-9 mesi. Questo avviene perché l’eliminazione di itraconazolo dalla pelle e dalle unghie avviene più lentamente che dal plasma.
Bambini (sotto i 12 anni)
I dati sull’itraconazolo nei bambini sono inadeguati per raccomandarne l’uso, a meno che i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).
Anziani
I dati sull’itraconazolo negli anziani sono inadeguati per raccomandarne l’uso, a meno che i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni delle funzionalità epatiche
L’itraconazolo è principalmente metabolizzato nel fegato. Una lieve diminuzione della biodisponibilità orale è stata osservata in pazienti cirrotici, benché ciò non abbia significatività statistica. L’emivita terminale è risultata lievemente ma significativamente aumentata da un punto di vista statistico. Se necessario la dose deve essere aggiustata. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni delle funzionalità renali
La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere inferiore in pazienti con insufficienza renale. Può essere preso in considerazione un adattamento della dose. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici. L’itraconazolo non può essere eliminato mediante dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Diminuita acidità gastrica
L’assorbimento dell’itraconazolo è alterato quando l’acidità gastrica è ridotta. Per informazioni sui pazienti con acloridria o in trattamento con inibitori delle secrezione acida o che assumono medicinali ad azione antiacidi, vedere paragrafo 4.4.
L’alterato assorbimento in pazienti con AIDS e neutropenici, può portare a bassi livelli ematici di itraconazolo ed a mancanza di efficacia. In questi casi può essere indicato il monitoraggio dei livelli ematici e se necessario un aggiustamento della dose.
Itraconazolo è controindicato in:
- ipersensibilità all’itraconazolo o ai derivati azolici correlati o ai suoi eccipienti.
- simultanea somministrazione di: terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina, pimozide, mizolastina, dofetilide, inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come la simvastatina, atorvastatina e lovastatina o triazolam e midazolam per via orale.
Con itraconazolo esiste la possibilità di interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).
L’assorbimento di itraconazolo da itraconazolo 100 mg capsule è influenzato dalla diminuzione dell’acidità gastrica. Pazienti trattati anche con sostanze che neutralizzano gli acidi (ad es. idrossido di alluminio) devono prendere queste sostanze almeno 2 ore dopo la somministrazione di itraconazolo. A pazienti affetti da acloridria come alcuni pazienti con AIDS o a pazienti in trattamento con inibitori acidi (ad es. Antagonisti H2, inibitori della pompa protonica) si consiglia di assumere itraconazolo capsule 100 mg con bevande contenenti anidride carbonica che hanno un basso PH.
Nei pazienti sottoposti a trattamento continuo per più di un mese si consiglia un controllo della funzione epatica. Durante la somministrazione di itraconazolo in casi molto rari si è manifestata grave tossicità epatica, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale. Nella maggior parte questi casi riguardano pazienti che hanno avuto disturbi epatici prima del trattamento, che erano trattati per indicazioni sistemiche, che hanno sofferto di altre gravi malattie e/o usavano altri agenti epatotossici. Alcuni di questi casi si manifestano già al primo mese di trattamento: pochi perfino nella prima settimana. Si devono monitorare frequentemente le funzioni epatiche dei pazienti che sono trattati con itraconazolo. Bisogna inoltre istruire i pazienti a riferire immediatamente al proprio medico i segni e i sintomi di epatite, come anoressia, nausea, vomito, stanchezza, dolore addominale, o urina di colore scuro. In questi pazienti il trattamento deve essere interrotto immediatamente ed è necessario controllare le funzioni epatiche.
Itraconazolo non deve essere prescritto a pazienti con aumentati valori di enzimi epatici o con disturbi epatici pre-esistenti, o che hanno mostrato tossicità epatica come reazione ad altri farmaci. Se si prende la decisione di iniziare un trattamento a lungo termine è necessario controllare i valori degli enzimi epatici durante il trattamento.
L’uso a lungo termine (più lunghi di 6 mesi o più lunghi di 6 mesi cumulativi) non è raccomandato eccetto quando non vi siano alternative terapeutiche.
La biodisponibilità orale dell’itraconazolo risulta diminuita in alcuni pazienti con insufficienza renale. L’aggiustamento della dose può essere preso in considerazione.
Insufficienza epatica: itraconazolo viene prevalentemente metabolizzato dal fegato. L’emivita terminale dell’itraconazolo è piuttosto prolungata in pazienti che soffrono di cirrosi epatica. La biodisponibilità orale di itraconazolo è ridotta nei pazienti che soffrono di cirrosi epatica.. Può essere necessario un aggiustamento della dose.
La biodisponibilità dell’itraconazolo può essere ridotta in alcuni pazienti immunocompromessi sottoposti a trattamento aggressivo con chemioterapici ed antibiotici. Per questi pazienti è pertanto raccomandato monitorare la concentrazione di itraconazolo nel plasma e se necessario aumentare la dose.
In uno studio con itraconazolo per via endovenosa in soggetti sani, si è osservata una temporanea asintomatica riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro che scompariva prima della successiva infusione. La rilevanza clinica di questa osservazione per le formulazioni orali non è nota.
Itraconazolo sembra avere un effetto inotropo negativo ed è stato messo in relazione a segnalazioni di scompenso cardiaco. Itraconazolo non deve essere usato in pazienti con scompenso cardiaco o con una storia di scompenso cardiaco a meno che i benefici siano chiaramente superiori ai rischi. Durante questa valutazione individuale dei benefici e dei rischi, bisogna prendere in considerazione fattori quali la gravità dell’indicazione, il dosaggio e i fattori di rischio individuali per lo scompenso cardiaco. Questi fattori di rischio includono malattie cardiache quali malattie ischemiche e valvolari, importanti malattie polmonari, quale la pneumopatia cronica ostruttiva, l’insufficienza renale ed altre malattie edemigene.Questi pazienti devono essere informati sui sintomi di dello scompenso cardiaco congestizio, devono essere trattati con cautela e sottoposti a controlli sui sintomi di scompenso cardiaco durante il loro trattamento; in caso che si manifestino tali sintomi durante il trattamento, la somministrazione di itraconazolo deve essere interrotta.
Bisogna avere cautela nel somministrare contemporaneamente itraconazolo e agenti calcio-antagonisti (vedere paragrafo 4.5).
Itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. L’uso di itraconazolo in associazione a farmaci metabolizzati dal CYP3A4 può portare ad interazioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di itraconazolo con alcaloidi della segale cornuta come l’ergotamina può portare a più elevati livelli di questi alcaloidi a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte dell’itraconazolo. Questo può portare a sintomi di ergotismo.
Non vi sono informazioni relative all’ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antifungini azolici. Pertanto si deve usare cautela nel prescrivere itraconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri derivati azolici.
L’esperienza sull’uso di itraconazolo capsule nei bambini è modesta. Pertanto itraconazolo 100 mg capsule non deve essere somministrato nei bambini eccetto che nei casi dove gli effetti positivi attesi superano i potenziali rischi.
A causa del rischio di danni al feto, le donne in età fertile e che usano itraconazolo, devono prendere adeguate misure anticoncezionali fino al primo periodo mestruale successivo alla fine del trattamento.
Se compare una neuropatia che può essere attribuita ad itraconazolo, il trattamento deve essere interrotto.
Itraconazolo non deve essere usato entro 2 settimane dall’interruzione del trattamento di agenti che inducono il CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, Erba di S. Giovanni). L’uso di itraconazolo con questi farmaci può portare a livelli plasmatici sub-terapeutici di itraconazolo e pertanto ad inefficacia.
Ceppi della specie Candida resistenti al fluconazolo non possono essere ritenuti sensibili all’itraconazolo. Test di sensibilità devono essere condotti prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.
Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza dalla saccarasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
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Effetti di altri prodotti medicinali sull’itraconazolo
Itraconazolo viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A4.
Induttori del CYP3A4
Sono stati condotti studi di interazione con rifampicina, rifabutina e fenitoina che sono potenti induttori del CYP3A4. La biodisponibilità di itraconazolo e idrossi-itraconazolo è diminuita in misura tale che l’efficacia può essere considerevolmente ridotta. Pertanto si raccomanda di non associare itraconazolo a questi potenti induttori enzimatici. Simili effetti devono essere previsti con altri induttori dell’enzima come carbamazepina, fenobarbital e isoniazide. Inoltre l’itraconazolo non deve essere somministrato entro 2 settimane dall’interruzione del trattamento con qualunque medicinale induttore del CYP3A4.
Inibitori del CYP3A4
Dal momento che itraconazolo è principalmente metabolizzato dal CYP3A4, potenti inibitori di questo enzima possono aumentare la biodisponibilità di itraconazolo. Esempi sono: ritonavir, indinavir, saquinavir, sildenafil, tadalafil, alcuni agenti antineoplastici, sirolimo, claritromicina ed eritromicina. Per l’uso concomitante con sildenafil si raccomanda una riduzione della dose a 25 mg.
Omeprazolo
Quando itraconazolo viene somministrato con omeprazolo (inibitore della pompa protonica), l’esposizione dell’itraconazolo viene ridotta del 65%. L’interazione è probabilmente dovuta al ridotto assorbimento, che è pH-dipendente. Altri inibitori della pompa protonica devono comportarsi in modo simile (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri medicinali
Itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 ed inibisce il metabolismo di farmaci che sono substrati di questo enzima. Itraconazolo è anche un potente inibitore della P-glicoproteina. La somministrazione concomitante di farmaci che sono substrati del CYP3A4 e/o P-glicoproteina può portare ad aumento e/o prolungamento del loro effetto ed a un aumentato rischio di effetti collaterali.
Associazioni controindicate
Terfenadina, astemizolo, pimozide, cisapride, triazolam, midazolam per via orale, dofetilide, mizolastina e chinidina poiché la co-somministrazione può risultare in un aumento dei livelli plasmatici di queste sostanze che può portare a prolungamento del QTC ed in rare occasioni a torsade de pointes, inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come simvastatina, atorvastatina e lovastatina (vedere paragrafo 4.3). Per l’interazione con gli alcaloidi della segale cornuta vedere paragrafo 4.4
L’uso concomitante dei seguenti farmaci può richiedere aggiustamento della dose
Si deve usare cautela quando si somministra itraconazolo con altri substrati del CYP3A4. Devono essere monitorati i livelli plasmatici, gli effetti o gli effetti collaterali dei farmaci co-somministrati e può essere necessario un aggiustamento della dose. Si noti che l’elenco seguente non è completo e l’itraconazolo può interagire con altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4.
Calcio antagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (diidropiridine e verapamil).
Anticoagulanti orali
Itraconazolo può potenziare l’effetto della warfarina. Si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina se si usa questa associazione.
Inibitori della HIV-proteasi come ritonavir, indinavir, saquinavir
Poiché gli inibitori della HIV-proteasi sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4 ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche se usati in associazione.
Agenti per il trattamento delle disfunzioni erettili come sildenafil e tadalafil
L’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci con la conseguenza di possibili effetti collaterali.
Alcuni agenti antineoplastici come gli alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel e trimetressato
L’itraconazolo può inibire il metabolismo di questi farmaci. La clearance del busolfan è diminuita del 20% quando somministrato in associazione.
Alcuni agenti immuno-soppressori: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
L’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di questi farmaci con la conseguenza di possibili effetti collaterali. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus, sirolimus devono essere monitorate se usati assieme all’itraconazolo.
Digossina
Itraconazolo è noto per inibire il P-gp. La concomitante somministrazione di digossina e itraconazolo ha portato ad aumentate concentrazioni plasmatiche di digossina con sintomi di tossicità alla digossina. Ciò suggerisce una diminuita clearance urinaria della digossina poiché l’itraconazolo può inibire l’azione della P-glicoproteina che trasporta la digossina dalle cellule del tubulo renale nelle urine. I livelli plasmatici della digossina devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante con itraconazolo.
Desametasone
L’itraconazolo riduce del 68% la clearance del desametasone somministrato endovena
Metilprednisolone
L’itraconazolo inibisce il metabolismo del metilprednisolone. È stato osservato un aumento di 4 volte dell’esposizione e di 2 volte dell’emivita. Vi è il rischio di effetti collaterali dello steroide, in particolare durante il trattamento a lungo termine, se la dose non è adeguata.
Alprazolam
La somministrazione concomitante di itraconazolo ed alprazolam porta ad una riduzione del 60% della clearance dell’alprazolam. Le aumentate concentrazioni plasmatiche possono potenziare e prolungare gli effetti ipnotici e sedativi.
Buspirone
La somministrazione concomitante di itraconazolo e buspirone (dose orale singola) ha dato luogo ad un significativo aumento (19 volte) della biodisponibilità. L’aggiustamento della dose è necessario quando itraconazolo e buspirone vengono somministrati in associazione.
Altri
Alfentanile, brotizolam, carbamazepina, cilostazolo, disopiramide, ebastina, eletriptan, alofantrina, midazolam e. v., reboxetina, repaglinide, rifabutina: resta da stabilire l’importanza degli aumenti di concentrazioni e la loro rilevanza clinica di questi cambiamenti durante la co-somministrazione con itraconazolo.
Gravidanza
Dati limitati sull’uso a breve termine durante la gravidanza non hanno finora rivelato effetti pericolosi. Non vi sono dati documentati sull’uso a lungo termine in gravidanza. In studi sugli animali itraconazolo è risultato dannoso (vedere paragrafo 5.3). Itraconazolo non deve essere usato in gravidanza a meno che sia chiaramente necessario.
Allattamento
Itraconazolo è escreto nel latte materno. L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con itraconazolo.
Non sono stati condotti studi sugli effetti di itraconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si è alla guida di veicoli e si usano macchinari bisogna tener conto che in alcuni casi può manifestarsi la possibilità di vertigine.
In circa il 9% dei pazienti possono manifestarsi effetti indesiderati durante la somministrazione di itraconazolo. Nell’uso a lungo termine (circa 1 mese) l’incidenza degli effetti indesiderati è stata più alta (circa 15%). Gli effetti indesiderati maggiormente riportati che sono stati correlati all’uso di itraconazolo sono stati di natura gastro-intestinale, epatica e dermatologica.
All’interno di ogni classe organica gli effetti indesiderati sono ordinati in base alla frequenza con cui si manifestano, rari (≥ 0,01%, < 0,1%) molto rari (< 0,001%) inclusi casi isolati.
Sulla base dei dati post-marketing i seguenti effetti indesiderati sono stati riportati:
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Molto raro: trombocitopenia.
Alterazioni del sistema immunitario
Molto rare: reazioni anafilattiche, anafilattoidi ed allergiche.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Molto rare: Ipokaliemia, ipertrigliceridemia.
Alterazioni del sistema nervoso
Molto rare: neuropatia periferica, mal di testa e vertigine.
Alterazioni cardiache
Molto raro: scompenso cardiaco congestizio.
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Molto raro: edema polmonare.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Molto rari: dolore addominale, vomito, dispepsia, nausea, diarrea e costipazione.
Alterazioni del sistema epatobiliare
Molto rare: insufficienza epatica acuta fatale, grave epatotossicità, epatite, ittero colostatico e aumento reversibile degli enzimi epatici.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto rare: sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, orticaria, alopecia, rash cutaneo e prurito.
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella
Molto rari: disturbi mestruali.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Molto raro: edema.
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Non sono noti sintomi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio il paziente deve bere e si deve tentare di indurre vomito o deve essere eseguita una lavanda gastrica, dopo di che può essere somministrato carbone attivo ed un lassativo. Non è noto un antidoto specifico.
Itraconazolo non è rimosso con l’emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.
Codice ATC: J02A C02
Proprietà generali
Itraconazolo è un composto triazolico sintetico con azione antimicotica contro dermatofiti, lieviti, Aspergillus ed altri miceti patogeni.
Meccanismo d’azione
Itraconazolo inibisce la biosintesi dell’ergosterolo, il più importante sterolo della membrana cellulare di lieviti e miceti, a concentrazioni di solito tra ≤ 0,025 e 0,8 mcg/ml. Questo causa cambiamenti della permeabilità e dei componenti lipidici della membrana.
Microbiologia
I seguenti organismi sono considerati sensibili all’itraconazolo:
Dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum),
Lieviti (C. albicans e altra Candida spp., Pityrosporum ovale, Cryptococcus neoformans, C. glabrata),
Aspergillus fumigatus ed altri Aspergillus spp.,
Miceti dimorfi: Sporothrix schenckii, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis,
Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis.
Candida glabrata e Candida tropicalis sono generalmente le meno sensibili tra le specie di Candida, con ceppi isolati che mostrano resistenza in vitro all’itraconazolo.
Le specie più importanti non inibite dall’itraconazolo sono: Zygomycetes (ad es. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.
La sensibilità in vitro è influenzata da: dimensione dell’inoculo, temperatura di incubazione, fase di sviluppo del fungo ed in particolare dal terreno di cultura usato. Pertanto possono essere trovate considerevoli differenze nei valori di CMI.
Altre informazioni
La resistenza agli azoli sembra svilupparsi lentamente e spesso è il risultato di numerose mutazioni genetiche. Sono stati riportati diversi meccanismi di resistenza. Un meccanismo riguarda una diminuita affinità della 14α-demetilasi per gli azoli. Questo può causare una sovraespressione o una mutazione puntiforme in ERG11, il gene che codifica la 14α-demetilasi. Più comunemente la resistenza agli azoli risulta da un’espressione micotica di un sistema di pompa ad efflusso. Non sembra che i miceti possano trasferire geni resistenti da un organismo ad un altro e spesso i casi isolati in clinica non sono correlati tra di loro. La resistenza micotica probabilmente non risulta da una riduzione su larga scala della sensibilità dei miceti come provato nel caso della resistenza batterica. Resistenza crociata tra antimicotici azolici è stata riportata in pazienti clinicamente resistenti al clotrimazolo. Finora aumenti molteplici della CMI dell’itraconazolo sono stati osservati solo in mutanti selezionati in laboratorio di Aspergillus fumigatus.
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I livelli plasmatici variano fortemente tra individui, sia a dosi singole sia a dosi ripetute.
Assorbimento
I livelli plasmatici massimi di sostanza attiva immodificata si raggiungono in 2-5 ore dopo l’assunzione. La biodisponibilità orale assoluta dell’itraconazolo è del 55%. La biodisponibilità massima dopo assunzione orale si ottiene se l’itraconazolo viene assunto direttamente dopo un pasto.
Distribuzione
Il legame di itraconazolo con le proteine plasmatiche è del 99,8%. Nel sangue il 5% dell’itraconazolo è legato alle cellule ematiche, il 95% alle proteine plasmatiche e solo lo 0,2% è libero. La concentrazione di itraconazolo nel sangue intero è il 60% della concentrazione plasmatica.
Non vi sono dati sul passaggio di itraconazolo nel latte umano.
I livelli tissutali in tessuti contenenti cheratina, specialmente cute ed unghie, sono fino a 4 volte più elevate di quelle nel plasma. L’eliminazione dell’itraconazolo è in relazione alla rigenerazione dell’epidermide, per le unghie l’eliminazione è determinata dalla velocità di crescita. Pertanto livelli terapeutici continuano ad esistere nella cute per 2-4 settimane dopo un trattamento di poche settimane; per le unghie questo periodo è di 6-9 mesi.
Itraconazolo viene escreto nella pelle attraverso le ghiandole sebacee ed in minor misura attraverso quelle sudoripare. Esso inoltre raggiunge la pelle attraverso i cheratinociti dello strato basale. Inoltre l’itraconazolo mostra buona penetrazione in altri tessuti che vengono attaccati da infezioni fungine. Concentrazioni di 2-3 volte quelle del plasma, sono state misurate in polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli.
Nel tessuto vaginale la concentrazione terapeutica permane per 2-3 giorni dopo 2 somministrazioni di 2 capsule in un giorno.
Dopo un trattamento di 3 giorni con 2 capsule una volta al giorno una concentrazione terapeutica continua ad essere presente nel tessuto vaginale per 2 giorni.
Metabolismo
Itraconazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato principalmente dall’isoenzima CYP3A4. Uno dei metaboliti è l’idrossi-itraconazolo che in vitro mostra un’azione antifungina paragonabile a quella di itraconazolo. I livelli determinati usando dosaggi biologici sono circa 3 volte più alti dei livelli di itraconazolo determinati con HPLC.
Escrezione
L’emivita terminale dell’itraconazolo è di 17 ore dopo somministrazione singola ed aumenta a 34-42 ore dopo somministrazioni ripetute. Le farmacocinetiche dell’itraconazolo non sono lineari, di conseguenza la sostanza attiva si accumula nel plasma dopo somministrazioni multiple. Le concentrazioni alla stato stazionario si raggiungono in 15 giorni con un Cmax che raggiunge 0.5 mcg/ml dopo 100 mg di itraconazolo una volta al giorno, 1.1 mcg/ml dopo 200 mg una volta al giorno e 2.0 mcg/ml dopo 200 mg due volte al giorno. Alla sospensione del trattamento le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo scendono quasi sotto il limite di determinazione entro 7 giorni. A causa del meccanismo di saturazione durante la metabolizzazione epatica, la clearance dell’itraconazolo decresce ai dosaggi più elevati.
Il 3-18% della dose assunta viene escreta con le feci come itraconazolo immodificato.
Il contenuto di itraconazolo immodificato nelle urine è minore dello 0,03%.
Nel fegato l’itraconazolo viene metabolizzato in un ampio numero di metaboliti che sono escreti con le feci e le urine. Circa il 40% di questo è secreto con le urine.
Studi di tossicità subacuta e cronica hanno mostrato effetti indesiderati su adrenali, fegato e ovaie di ratti femmina. Il metabolismo dei grassi è risultato alterato nei ratti. Studi non clinici non hanno indicato una capacità di indurre mutazioni genetiche. Effetti tossici clinicamente rilevanti sono comparsi a livelli plasmatici. La rilevanza clinica degli effetti osservati negli animali non è nota.
In studi preclinici in ratti maschi, vi è stata una più elevata incidenza di sarcoma dei tessuti molli dopo 2 anni di trattamento. Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.
Non vi è evidenza di influenza primaria sulla fertilità durante il trattamento con itraconazolo. Itraconazolo è risultato causare un aumento dose-dipendente della tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità in rati e topi a dosi elevate. Nei ratti la teratogenicità consiste in difetti scheletrici maggiori e nel topo in encefalocele e macroglossia.
Contenuto della capsula: sfere di zucchero (saccarosio/amido di mais), ipromellosa (E464), sorbitano stearato (E491), silice colloidale idrata (E551)
Capsula cappuccio/corpo: gelatina; titanio biossido (E171), ossido di ferro rosso (E172)
Non pertinente.
Tre anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Blister di PVC/PVDC/alluminio.
Blister contenenti: 4, 6, 7, 8, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 100, 140, 150, 200, 250, 280, 300, 500 o 1000 capsule in strip.
Non tutte le confezioni saranno commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Mylan S.p.A. - Via Vittor Pisani, 20 - 20124 Milano, Italia
A.I.C. n. 037122013/M - Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 4 capsule in blister PVC/PVDC/AL
A.I.C. n. 037122025/M - Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 6 capsule in blister PVC/PVDC/AL
A.I.C. n. 037122037/M - Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 7 capsule in blister PVC/PVDC/AL
A.I.C. n. 037122049/M - Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 8 capsule in blister PVC/PVDC/AL
A.I.C. n. 037122052/M - Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 10 capsule in blister PVC/PVDC/AL
A.I.C. n. 037122064/M - Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 14 capsule in blister PVC/PVDC/AL
A.I.C. n. 037122076/M - Itraconazolo Mylan Generics 100 mg capsule rigide, 15 capsule in blister PVC/PVDC/AL
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Dicembre 2006
Ottobre 2008