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JAVLOR 25 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
1 ml di concentrato contiene 25 mg di vinflunina (come bitartrato).
Un flaconcino da 2 ml contiene 50 mg di vinflunina (come bitartrato).
Un flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di vinflunina (come bitartrato).
Un flaconcino da 10 ml contiene 250 mg di vinflunina (come bitartrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).
Soluzione limpida, da incolore a giallo pallido.
Javlor è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino.
L’efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con Performance Status (PS) ≥2.
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Il trattamento con vinflunina deve essere iniziato sotto la responsabilità di un medico qualificato nell’utilizzo della chemioterapia antitumorale.
Prima di ogni ciclo, deve essere effettuato un adeguato monitoraggio dell’emocromo per verificare il valore della conta assoluta dei neutrofili (ANC) poiché la neutropenia è un effetto indesiderato frequente di vinflunina.
Posologia
La posologia raccomandata è 320 mg/m² di vinflunina mediante infusione endovenosa della durata di 20 minuti ogni 3 settimane.
In caso di performance status (PS) WHO/ECOG pari a 1 o a 0 e precedente irradiazione pelvica, il trattamento deve essere iniziato a un dosaggio di 280 mg/m². In assenza di qualsiasi tossicità ematologica durante il primo ciclo, che provochi un ritardo della terapia o una riduzione della dose, quest’ultima dovrà essere aumentata a 320 mg/m² ogni 3 settimane per i successivi cicli.
Aggiustamento della dose dovuto a tossicità
Tabella 1: Aggiustamento della dose dovuto a tossicità
| Tossicità | Aggiustamento della dose |
| | Dose iniziale di Vinflunina 320 mg/m² | Dose iniziale di Vinflunina 280 mg/m² |
| (NCI CTC v2.0)* | Primo evento | 2°evento consecutivo | 3°evento consecutivo | Primo evento | 2°evento consecutivo |
| Neutropenia di Grado 4 (ANC< 500/mm³)> 7 giorni | 280 mg/m² | 250 mg/m² | Interruzione definitiva del trattamento | 250 mg/m² | Interruzione definitiva del trattamento |
| Neutropenia Febbrile (ANC< 1,000/mm³ e febbre ≥ 38,5 °C) |
| Mucosite o stipsi di Grado 2 ≥ 5 giorni o di Grado ≥ 3 di qualsiasi durata |
| Qualsiasi altra tossicità di Grado ≥ 3 (tranne vomito o nausea di Grado 3) |
* Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC)
In pazienti con ANC < 1.000/mm³ o piastrine < 100.000/mm³ nel giorno della somministrazione, il trattamento deve essere ritardato fino al recupero (ANC≥ 1.000/mm³ e piastrine ≥ 100.000/mm³). Se il recupero non è avvenuto entro 2 settimane, il trattamento verrà definitivamente interrotto.
In caso di neutropenia di Grado 4 (ANC < 500/mm³) per oltre 7 giorni o neutropenia febbrile, si raccomanda un aggiustamento della dose (vedere la tabella sopra).
Il giorno dell’infusione, in caso di tossicità d’organo di grado ≥ 2, il trattamento deve essere ritardato fino al ritorno al Grado 0, 1 o al valore iniziale di partenza.
Popolazioni particolari
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di vinflunina non è modificata in pazienti con tre livelli di funzionalità epatica alterata (vedere tabella sottostante e paragrafo 5.2), in ogni caso si raccomanda un aggiustamento della dose in base a variazioni dei parametri biologici epatici a seguito della somministrazione di vinflunina (gamma glutamil transferasi (GGT), transaminasi, bilirubina) secondo la seguente tabella:
Tabella 2: Aggiustamento della dose dovuto a insufficienza epatica
| Livello e posologia | Grado Child-Pugh | Tempo di protrombina | | Bilirubina | | Transaminasi | | Gamma Glutamil Transferasi |
| Livello 1 320 mg/m² | - | - | > 70% NV | e | > ULN e ≤ 1.5xULN | e/o | > 1.5xULN e ≤ 2.5xULN | e/o | > ULN e ≤ 5xULN |
| Livello 2 250 mg/m² | A | oppure | ≥ 60% NV | e | > 1.5xULN e ≤ 3xULN | e | > ULN | e/o | > 5xULN |
| Livello 3 200 mg/m² | B | oppure | ≥ 50% NV | e | > 3xULN | e | > ULN | e | > ULN |
NV: Valore Normale ULN: Upper Limit of Normal (Limite superiore della normalità)
Vinflunina non è stata valutata né in pazienti con Child-Pugh di grado C, né in pazienti con tempo di protrombina <50% NV o con bilirubina >5x ULN o con transaminasi >6xULN o con gamma glutamil transferasi (GGT) >15xULN.
Insufficienza renale
Negli studi clinici sono stati inclusi e trattati alla dose raccomandata pazienti con clearance della creatinina (CrCl) > 60 ml/min.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min), la dose raccomandata è 280 mg/m² una volta ogni 3 settimane.
Nei pazienti con insufficienza renale grave (20 ml/min ≤ CrCl ≤ 40 ml/min) la dose raccomandata è 250 mg/m² una volta ogni 3 settimane (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani (> 65 anni)
Negli studi clinici sono stati trattati alla dose raccomandata di vinflunina 103 pazienti di età ≥ 75 anni e 374 pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni. Non sono state osservate differenze significative nella tollerabilità tra i due gruppi di età. Nei pazienti anziani non è necessaria una specifica raccomandazione per la dose.
Pazienti Pediatrici
Uso nei bambini- non ci sono indicazioni rilevanti per l’uso di Javlor nei bambini.
Modalità di somministrazione
Javlor deve essere diluito prima della somministrazione. Javlor è esclusivamente monouso.
Per istruzioni sulla diluizione prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6.
Javlor DEVE essere somministrato ESCLUSIVAMENTE per via endovenosa. La somministrazione intratecale di Javlor può essere letale.
Javlor deve essere somministrato mediante infusione endovenosa di 20 minuti e NON con rapido bolo endovenoso.
Per la somministrazione di vinflunina è possibile utilizzare accessi periferici oppure un catetere venoso centrale. Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può provocare irritazione venosa (vedere paragrafo 4.4). In caso di vene piccole o sclerotizzate, di linfoedema, di venipuntura recente nella stessa vena è preferibile utilizzare un catetere centrale. Al fine di evitare stravasi è importante assicurarsi che l’ago sia introdotto correttamente prima di iniziare l’infusione.
Per lavare la vena, la somministrazione di Javlor diluito deve sempre essere seguita da almeno un volume uguale di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione o di glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione.
Per istruzioni dettagliate sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Co-trattamenti raccomandati
Al fine di prevenire la stipsi, si raccomandano lassativi e misure dietetiche, comprendenti idratazione per via orale, dal giorno 1 al giorno 5 o 7 dopo ogni somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità al principio attivo o ad altri alcaloidi della vinca.
Grave infezione recente (nelle ultime 2 settimane) o in corso.
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) al basale < 1.500/mm³ o piastrine < 100.000/mm³
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Tossicità ematologica
La neutropenia è una reazione avversa frequente di vinflunina. È necessario condurre un adeguato monitoraggio della conta ematica completa per verificare il valore della conta assoluta dei neutrofili (ANC) prima di ogni infusione di vinflunina.
La dose raccomandata deve essere ridotta in pazienti con tossicità ematologica di Grado >3 (vedere paragrafo 4.2).
Vinflunina non deve essere somministrata quando il valore di ANC è < 1.000/mm³ e/o le piastrine sono < 100.000/mm³.
Disturbi gastrointestinali
Grave stipsi si è verificata nel 15,3% dei pazienti trattati. La stipsi è reversibile e non cumulativa. Si devono adottare particolari misure dietetiche quali l’idratazione per via orale e si devono somministrare lassativi dal giorno 1 al giorno 5 o 7 del ciclo di trattamento. I pazienti ad alto rischio di stipsi (trattamento concomitante con oppiacei, carcinoma peritoneale, masse addominali, precedente chirurgia addominale rilevante) devono essere trattati con polietilenglicole dal giorno 1 al giorno 7, somministrato una volta al giorno la mattina prima della colazione.
In caso di stipsi di grado 2 di durata superiore a 5 giorni o di grado ≥ 3 di qualsiasi durata, la dose di vinflunina deve essere aggiustata (vedere paragrafo 4.2).
In caso di qualsiasi tossicità gastrointestinale di grado ≥ 3 (ad eccezione di vomito o nausea) e di mucosite (di grado 2 per oltre 5 giorni e di grado ≥ 3 di qualsiasi durata) è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 4.2).
Patologie Cardiache
Dopo la somministrazione di vinflunina si è osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT. Questo effetto può portare ad un aumento del rischio di aritmia ventricolare benché non sia stata osservata con vinflunina nessuna aritmia ventricolare. Nondimeno, occorre usare con cautela Javlor in pazienti con aumento del rischio pro-aritmico (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi nota di prolungamento dell’intervallo QT, ipokaliemia) (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di due o più sostanze che prolungano l’intervallo QT/QTc non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda una particolare attenzione quando vinflunina è somministrata a pazienti con precedente anamnesi di infarto miocardico/ischemia miocardica o angina pectoris (vedere paragrafo 4.8). Gli eventi di ischemia cardiaca possono verificarsi specialmente nei soggetti con patologia cardiaca latente. Pertanto, i pazienti che ricevono Javlor devono essere monitorati attentamente dal personale medico per il controllo di eventi cardiaci. Si deve prestare particolare cautela nei pazienti con un’anamnesi positiva per malattie cardiache e si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio. La sospensione del trattamento con vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano ischemia cardiaca.
Insufficienza epatica
La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale
La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).
Altro
L’uso concomitante di vinflunina con potenti inibitori o potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può indurre irritazione venosa di grado 1 (22% dei pazienti, 14,1% dei cicli), di grado 2 (11% dei pazienti, 6,8% dei cicli) o di grado 3 (0,8% dei pazienti, 0,2% dei cicli). Tutti i casi si sono risolti rapidamente senza necessità di interrompere il trattamento. È necessario seguire le istruzioni per la somministrazione riportate nel paragrafo 6.6.
Uomini e donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.6).
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Gli studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina non ha avuto né effetti induttivi sull’attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 né effetti inibitori su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.
Studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina, come gli altri alcaloidi della vinca, è un substrato della Pgp (P-glicoproteina) ma con una più bassa affinità. E’ quindi poco probabile che ci siano rischi di interazioni clinicamente significative.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con cisplatino, carboplatino, capecitabina, doxorubicina o gemcitabina.
Uno studio di fase I per valutare l’effetto del trattamento con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di vinflunina ha indicato che una somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno per 8 giorni) determinava un aumento dell’esposizione ematica a vinflunina e al suo metabolita 4Odeacetil-vinflunina (DVFL) rispettivamente del 30% e del 50%.
Pertanto l’utilizzo concomitante di vinflunina e potenti inibitori del CYP3A4 (quali il ritonavir, il ketoconazolo, l’itraconazolo e il succo di pompelmo) o con induttori (quali la rifampicina e l’Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)) deve essere evitato, dal momento che questi possono aumentare o diminuire le concentrazioni di vinflunina e di DVFL (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
L’uso concomitante di vinflunina con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT/QTc deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).
È stata osservata un’interazione farmacocinetica tra vinflunina e doxorubicina liposomiale/pegilata che ha prodotto un apparente aumento dal 15 al 30% nell’esposizione a vinflunina e un’apparente diminuzione da 2 a 3 volte dell’AUC di doxorubicina, mentre le concentrazioni del metabolita doxorubicinolo non sono state modificate. Secondo uno studio in vitro, tali cambiamenti potrebbero essere correlati ad un adsorbimento di vinflunina sui liposomi e ad una modificata distribuzione ematica di entrambi i composti. Pertanto si deve prestare cautela in caso di utilizzo di questo tipo di associazione.
Una possibile interazione con paclitaxel e docetaxel (substrati del CYP3) è stata suggerita da uno studio in vitro (leggera inibizione del metabolismo di vinflunina). Non sono ancora stati condotti specifici studi clinici con vinflunina in associazione a questi composti.
L’utilizzo concomitante di oppioidi potrebbe aumentare il rischio di stipsi.
Gravidanza
Non vi sono dati disponibili sull’utilizzo di vinflunina in donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’azione farmacologica del medicinale, esiste un potenziale rischio di anormalità embrionali e fetali.
Vinflunina pertanto non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se la gravidanza sopraggiunge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio per il nascituro e tenuta sotto stretta osservazione. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Quest’ultima è raccomandata anche per pazienti che desiderano avere figli dopo la terapia.
Fertilità
Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono prendere adeguate misure contraccettive fino ai tre mesi successivi all’interruzione della terapia. Eventuali consigli sulla conservazione dello sperma devono essere chiesti prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile conseguente a terapia con vinflunina.
Allattamento
Non è noto se vinflunina o i suoi metaboliti siano secreti nel latte materno. A causa dei possibili effetti altamente dannosi sui neonati, l’allattamento è controindicato durante il trattamento con vinflunina (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, si deve consigliare ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari qualora abbiano avuto esperienza di qualsiasi reazione avversa con potenziale impatto sulla capacità di svolgere queste attività (ad es. capogiri e sincope sono comuni).
Le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento riportate in due studi clinici di fase II e in uno di fase III in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio (450 pazienti trattati con vinflunina) sono stati disturbi ematologici, principalmente neutropenia e anemia; disturbi gastrointestinali, in particolare stitichezza, anoressia, nausea, stomatite/mucosite, vomito, dolori addominali e diarrea; e disturbi generali come astenia/stanchezza.
Le reazioni avverse sono elencate nella tabella sottostante in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza ed al grado di gravità (NCI CTC National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versione 2.0). La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (³ 1/10); comune (³ 1/100, < 1/10); non comune (³ 1/1000,< 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3 Reazioni avverse osservate in pazienti con carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio trattati con vinflunina
| Classificazione per Sistemi e Organi | Frequenza | Reazioni avverse | Peggior Grado NCI per paziente (%) |
| | | | Tutti i gradi | Grado 3-4 |
| Infezioni e infestazioni | Comune | Infezione neutropenica | 3.8 | 3.8 |
| Infezioni (virali, batteriche, fungine) | 8.0 | 3.3 |
| Non comune | Sepsi neutropenica | 0.2 | 0.2 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Neutropenia | 79.6 | 54.6 |
| Leucopenia | 84.5 | 45.2 |
| Anemia | 92.8 | 17.3 |
| Trombocitopenia | 53.5 | 4.9 |
| Comune | Neutropenia febbrile | 6.7 | 6.7 |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | Ipersensibilità | 1.8 | 0.2 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Anoressia | 34.4 | 2.7 |
| Comune | Disidratazione | 4.4 | 2.0 |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | 5.1 | 0.2 |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Neuropatia sensoriale periferica | 10.2 | 0.9 |
| Comune | Sincope | 1.1 | 1.1 |
| Emicrania | 6.2 | 0.7 |
| Capogiri | 5.3 | 0.4 |
| Nevralgia | 6.0 | 0.4 |
| Disgeusia | 3.1 | 0 |
| Neuropatia | 2.0 | 0 |
| Non comune | Neuropatia motoria periferica | 0.7 | 0 |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune | Dolori all’orecchio | 1.3 | 0 |
| | Non comune | Vertigini | 0.9 | 0.4 |
| | | Tinnito | 0.9 | 0 |
| Patologie cardiache | Comune | Tachicardia | 1.8 | 0.2 |
| Non comune | Ischemia miocardica | 0.7 | 0.7 |
| Infarto miocardico | 0.2 | 0.2 |
| Patologie vascolari | Comune | Ipertensione | 3.3 | 1.8 |
| Trombosi venosa | 3.3 | 0.4 |
| Ipotensione | 1.1 | 0.2 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea | 4.2 | 0.4 |
| Tosse | 2.7 | 0 |
| Non comune | Sindrome da distress respiratorio acuto | 0.2 | 0.2 |
| Dolore faringo-laringeo | 0.9 | 0 |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Stitichezza | 54.9 | 15.3 |
| Dolori addominali | 22.2 | 4.9 |
| Vomito | 27.3 | 2.9 |
| Nausea | 40.9 | 2.9 |
| Stomatite | 26.9 | 2.7 |
| Diarrea | 12.9 | 0.9 |
| Comune | Ileo | 2.6 | 2.2 |
| Disfagia | 2.0 | 0.4 |
| Disturbi alla bocca | 5.7 | 0.2 |
| Dispepsia | 5.6 | 0.2 |
| Non comune | Odinofagia | 0.4 | 0.2 |
| Disturbi gastrici | 0.8 | 0 |
| Esofagite | 0.4 | 0.2 |
| Disturbi gengivali | 0.7 | 0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Alopecia | 28.7 | NA |
| Comune | Reazioni cutanee | 3.3 | 0 |
| Prurito | 1.5 | 0 |
| Iperidrosi | 1.1 | 0 |
| Non comune | Secchezza cutanea | 0.9 | 0 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Mialgia | 16.4 | 3.1 |
| Comune | Artralgia | 8.7 | 0.7 |
| Dolore dorsale | 4.9 | 0.4 |
| Dolore mandibolare | 3.3 | 0.0 |
| Debolezza muscolare | 2.2 | 0.9 |
| Dolore alle estremità | 3.3 | 0 |
| Dolore osseo | 2.4 | 0 |
| Dolori muscolo-scheletrici | 2.0 | 0 |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Insufficienza renale | 0.2 | 0.2 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Astenia/Stanchezza | 56.2 | 15.8 |
| Reazioni nel sito di iniezione | 33.5 | 0.4 |
| Piressia | 10.9 | 0.4 |
| Comune | Dolore toracico | 4.6 | 0.9 |
| Brividi | 2.2 | 0.2 |
| Dolore | 3.6 | 0.2 |
| Edema | 1.4 | 0 |
| Non comune | Stravaso | 0.7 | 0 |
| Esami diagnostici | Molto comune | Perdita di peso | 24.0 | 0.4 |
| Non comune | Aumento delle transaminasi | 0.6 | 0 |
| Aumento di peso | 0.2 | 0 |
Reazioni avverse in altre indicazioni
Le reazioni avverse potenzialmente gravi che si verificano in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio o in pazienti con neoplasia diversa da quella per cui vinflunina è indicata e le reazioni avverse caratteristiche della classe degli alcaloidi della vinca sono elencate di seguito:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia di grado 3/4 è stata osservata nel 54,6% dei pazienti. Grave anemia e trombocitopenia sono risultate meno comuni (rispettivamente 17,3 e 4,9%). Neutropenia febbrile definita come ANC < 1.000/mm³ e febbre ≥ 38,5°C di origine sconosciuta senza infezione documentata clinicamente-microbiologicamente (NCI CTC versione 2.0) è stata osservata nel 6,7% dei pazienti. Infezione con neutropenia di Grado 3/4 è stata osservata nel 4,2% dei pazienti.
Complessivamente 6 pazienti (1,3% delle persone sottoposte a trattamento) sono deceduti a causa di infezione sorta come complicanza della neutropenia.
Patologie gastrointestinali
La stitichezza è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca: il 15,3% dei pazienti hanno sperimentato una grave stitichezza durante il trattamento con vinflunina. L’ileo di Grado 3/4 riferito nel 2,7% dei pazienti è stato reversibile a seguito di cure mediche. La stitichezza viene gestita con cure mediche (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema nervoso
La neuropatia sensoriale periferica è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca. Nello 0,2% dei pazienti è stato di grado 3. Tutti questi eventi si sono risolti nel corso dello studio.
Patologie cardiovascolari
Eventi cardiaci sono un noto effetto di classe degli alcaloidi della vinca. L’infarto miocardico o l’ischemia miocardica si sono verificati nello 0,6% dei pazienti e la maggior parte di essi aveva un disturbo cardiovascolare o dei fattori di rischio preesistenti. Un paziente è morto in seguito a infarto miocardico e un altro in seguito ad arresto cardiopolmonare.
Dopo la somministrazione di vinflunina è stato osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Casi di dispnea si sono verificati nel 3,6% dei pazienti, ma raramente gravi (Grado 3/4: 0,4%).
E’ stato riportato broncospasmo in un paziente trattato con vinflunina per un tumore diverso dall’indicazione.
Patologie dell’occhio
E’ stato osservato un caso di vista offuscata e un caso di ridotta acuità visiva.
Patologie endocrine
Sono stati riportati tre casi di sospetta Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico (SIADH) in pazienti trattati con vinflunina per un tumore diverso dall’indicazione.
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L’effetto tossico principale dovuto ad un sovradosaggio di vinflunina è la soppressione del midollo osseo, con conseguente rischio di grave infezione.
Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio di vinflunina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in una Unità specializzata e le sue funzioni vitali devono essere monitorate costantemente. È necessario adottare altre misure appropriate, quali trasfusioni di sangue, somministrazione di antibiotici e fattori di crescita.
Categoria farmacoterapeutica: Alcaloidi della vinca e analoghi, codice ATC: L01CA05.
Vinflunina si lega alla tubulina sugli stessi siti di ancoraggio degli alcaloidi della vinca, o vicino a questi, inibendo la sua polimerizzazione in microtubuli e questo determina la soppressione del fenomeno di crescita e disassemblaggio simultaneo dei microtubuli (treadmilling), l’interruzione della dinamica dei microtubuli, l’arresto della mitosi e l’apoptosi. Vinflunina in vivo mostra una significativa attività antitumorale contro un ampio spettro di xenotrapianti umani in topi, sia in termini di prolungamento della sopravvivenza sia di inibizione della crescita tumorale.
Studi clinici
Uno studio di fase III e due studi di fase II supportano l’utilizzo di Javlor per il trattamento del carcinoma a cellule transizionali avanzato o metastatico dell’urotelio come terapia di seconda linea dopo fallimento di un precedente regime contenente platino.
Nei due studi clinici multicentrici, di fase II, in aperto e a singolo braccio, sono stati sottoposti a trattamento con vinflunina complessivamente 202 pazienti.
Nello studio clinico controllato di fase III multicentrico, in aperto, 253 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con vinflunina + BSC (Best Supportive Care, miglior terapia di supporto) e 117 pazienti al braccio BSC. La sopravvivenza globale mediana è stata di 6.9 mesi (vinflunina + BSC) verso 4.6 mesi (BSC) ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica; hazard ratio 0.88 (95% CI 0.69,1.12). Tuttavia, un effetto statisticamente significativo è stato osservato sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS Progression Free Survival). La PFS mediana è stata di 3.0 mesi (vinflunina + BSC) verso 1.5 mesi (BSC) (p=0.0012).
Inoltre, una analisi multivariata pre-determinata effettuata sulla popolazione ITT ha dimostrato che il trattamento con vinflunina ha avuto un effetto statisticamente significativo (p=0.036) sulla sopravvivenza globale quando i fattori prognostici (PS Performance Status), coinvolgimento viscerale, fosfatasi alcalina, emoglobina, irradiazione pelvica) venivano presi in considerazione; hazard ratio 0,77 (95% CI 0.61,0.98). Una differenza statisticamente significativa sulla sopravvivenza globale (p=0.040) è stata inoltre osservata nella popolazione eleggibile (che ha escluso 13 pazienti con violazioni clinicamente significative del protocollo al basale che non erano eleggibili per il trattamento); hazard ratio 0.78 (95% CI 0.61, 0.99). Questa viene considerata la popolazione più pertinente per l’analisi dell’efficacia, poiché è quella che riflette più da vicino la popolazione destinata al trattamento.
L’efficacia è stata dimostrata sia nei pazienti pretrattati sia nei pazienti non pretrattati con cisplatino.
Nella popolazione eleggibile, l’analisi dei sottogruppi sulla sopravvivenza globale (OS) in relazione al precedente utilizzo di cisplatino verso BSC ha dimostrato un HR (95%CI) = [0.64 (0.40 – 1.03); p=0.0821] in assenza di precedente cisplatino e un HR (95% CI) = [0.80 (0.60 – 1.06); p=0.1263] in presenza di precedente cisplatino. Quando aggiustate tenendo in considerazione i fattori prognostici, le analisi di sopravvivenza globale nei sottogruppi di pazienti senza o con precedente trattamento con cisplatino hanno dimostrato un HR (95% CI) = [0.53 (0.32 – 0.88); p=0.0143] e un HR (95% CI) = [0.70 (0.53 – 0.94); p=0.0174], rispettivamente
Per la sopravvivenza libera da progressione (PFS), nelle analisi di sottogruppo con precedente utilizzo di cisplatino verso BSC, i risultati sono stati: HR (95% CI) = [0.55 (0.34 – 0.89); p=0.0129] in assenza di precedente cisplatino e un HR (95% CI) = [0.64 (0.48 – 0.85); p=0.0040] in presenza di precedente cisplatino. Quando effettuate tenendo in considerazione i fattori prognostici, le analisi sulla PFS nei sottogruppi di pazienti senza o con precedente trattamento con cisplatino hanno dimostrato un HR (95% CI) = [0.51(0.31 – 0.86); p=0.0111] e un HR (95% CI) = [0.63(0.48 – 0.84); p=0.0016], rispettivamente.
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La farmacocinetica di vinflunina è lineare nell’intervallo delle dosi somministrate (da 30 mg/m² a 400 mg/m²) in pazienti con tumore.
L’esposizione ematica a vinflunina (AUC) correla significativamente con la gravità della leucopenia, della neutropenia e dell’affaticamento.
Distribuzione
Vinflunina si lega moderatamente alle proteine plasmatiche umane (67,2±1,1%) con un rapporto di concentrazione tra plasma e sangue intero pari a 0,80±0,12. Il legame delle proteine coinvolge soprattutto le lipoproteine ad alta densità e la albumina sierica, ed è non saturabile nell’intervallo di concentrazioni di vinflunina osservate nei pazienti. Il legame all’alpha-1 glicoproteina acida e alle piastrine è trascurabile (< 5%).
Il volume terminale di distribuzione è ampio, 2422±676 litri (circa 35 l/kg) e suggerisce un’ampia distribuzione all’interno dei tessuti.
Metabolismo
Tutti i metaboliti identificati sono prodotti dal citocromo isoenzima CYP3A4, tranne il 4Odeacetilvinflunina (DVFL), l’unico metabolita attivo ed il principale metabolita nel sangue che viene prodotto da esterasi multiple.
Eliminazione
Vinflunina viene eliminata in seguito a un decadimento multi-esponenziale della concentrazione, con un’emivita terminale (t½) vicina alle 40 ore. Il DVFL si forma lentamente e viene eliminata più lentamente di vinflunina (t½ di circa 120 ore).
L’escrezione di vinflunina e dei suoi metaboliti avviene attraverso le feci (2/3) e l’urina (1/3).
In un’analisi farmacocinetica di popolazione su 372 pazienti (656 profili farmacocinetici), la clearance ematica totale è stata di 40 l/h con una bassa variabilità inter ed intra-individuo (rispettivamente 25% e 8%, espressa come coefficiente di variazione).
Farmacocinetica in popolazioni particolari
Insufficienza epatica
Non è stata osservata alcuna modifica della farmacocinetica di vinflunina e del DVFL nei 25 pazienti che presentavano vari gradi di insufficienza epatica, rispetto ai pazienti con normale funzionalità epatica. Ciò è stato ulteriormente confermato dall’analisi farmacocinetica di popolazione (assenza di correlazione tra la clearance di vinflunina e i marcatori biologici dell’insufficienza epatica). Tuttavia, si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di livello 2 o 3 (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale
E’ in corso uno studio di farmacocinetica di fase I in pazienti con insufficienza renale. Un’analisi intermedia condotta su 13 pazienti con insufficienza moderata (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) e su 9 pazienti con insufficienza grave (20 ml/min ≤ CrCl ≤ 40 ml/min) ha evidenziato una diminuita eliminazione sia di vinflunina che del DVFL al diminuire della CrCl (Clearence della Creatinina ). Ciò è ulteriormente confermato dall’analisi farmacocinetica di popolazione (56 pazienti con 20 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min), che evidenzia che la clearence di vinflunina è influenzata dal valore della clearance della creatinina (formula di Crockcroft e Gault). Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).
Altro
Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, né il genere né il performance status (punteggio ECOG) hanno un impatto sulla clearance di vinflunina, che è direttamente proporzionale alla superficie corporea.
La distribuzione di vinflunina nei ratti tramite tecniche di imaging ha mostrato che i livelli di composto nei polmoni, nei reni, nel fegato, nelle ghiandole salivari ed endocrine, e nel tratto gastrointestinale divenivano rapidamente più elevati di quelli nel sangue.
I dati preclinici hanno rivelato una neutropenia da moderata a grave e una leggera anemia, in tutte le specie testate, con una tossicità epatica nei cani e nei ratti (caratterizzata da aumenti dose-dipendenti delle transaminasi del fegato e necrosi epatica/alterazioni epatocellulari a dosaggi elevati). Questi effetti tossici erano correlati alla dose e interamente o parzialmente reversibili dopo un periodo di recupero di 1 mese. Vinflunina non ha indotto neuropatia periferica negli animali.
Vinflunina si è dimostrata clastogenica (induce rottura dei cromosomi) nel test del micronucleo in vivo nel ratto, nonché mutagenica e clastogenica in un saggio sul linfoma murino (senza attivazione metabolica).
Il potenziale carcinogenico di vinflunina non è stato studiato.
Negli studi sulla riproduzione, vinflunina è risultata essere embrioletale e teratogena nei conigli e teratogena nei ratti.
Durante lo studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, vinflunina ha indotto malformazioni dell’utero e della vagina in 2 femmine e ha avuto effetti negativi sull’accoppiamento e/o sull’impianto degli ovuli ed ha significativamente ridotto il numero di prodotti del concepimento.
Acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Flaconcino a confezionamento integro: 3 anni
Soluzione diluita: Per il prodotto diluito è stata dimostrata la seguente stabilità chimica e fisica:
- protetto dalla luce nella sacca di infusione in polietilene o polivinilcloruro per un massimo di 6 giorni in frigorifero (da 2 °C a 8 °C) o per un massimo di 24 ore a 25 °C;
- esposto alla luce nel set di infusione in polietilene o polivinilcloruro a 25 °C per un massimo di 1 ora.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utente e normalmente non devono essere superiori alle 24 ore a temperature da 2 a 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Conservare in frigorifero (da 2°C a 8 C).
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcini di vetro chiaro di tipo I chiusi con un tappo grigio in gomma butilica o nero in gomma clorobutilica rivestito da un anello in alluminio graffato e un cappuccio, contenenti 2 ml (50 mg di vinflunina, sotto forma di bitartrato), 4 ml (100 mg di vinflunina, sotto forma di bitartrato) o 10 ml (250 mg di vinflunina, sotto forma di bitartrato) di concentrato per soluzione per infusione.
Confezioni da 1 e da 10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Precauzioni generali per la preparazione e la somministrazione
Vinflunina è un prodotto medicinale citotossico antitumorale e pertanto, così come con altri preparati potenzialmente tossici, si devono adottare particolari precauzioni nella manipolazione di Javlor. Per la manipolazione e lo smaltimento di prodotti medicinali antitumorali si devono seguire le procedure appropriate. Tutte le procedure di trasferimento richiedono una stretta osservanza di tecniche asettiche, impiegando preferibilmente una cappa di sicurezza a flusso laminare verticale. Si raccomanda l’utilizzo di guanti, occhiali e indumenti protettivi.
Se la soluzione viene a contatto con la pelle, è necessario lavarsi immediatamente e abbondantemente con sapone e acqua. Se viene a contatto con le membrane mucose, queste devono essere lavate abbondantemente con acqua. Javlor soluzione per infusione deve essere preparato e somministrato esclusivamente da personale adeguatamente addestrato alla manipolazione di agenti citotossici. Qualsiasi membro dello staff che si trovi al momento in stato di gravidanza non deve manipolare Javlor. Javlor è esclusivamente monouso.
Diluizione del concentrato
Il volume di Javlor (concentrato) corrispondente alla dose calcolata di vinflunina deve essere mescolato in una sacca da 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione. Si può anche utilizzare una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione.
Modo di somministrazione
Javlor è esclusivamente per uso endovenoso.
Dopo diluizione di Javlor concentrato, la soluzione per infusione di Javlor deve essere somministrata come segue:
Si deve stabilire un accesso venoso per una sacca da 500 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione o di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione:
• nella parte superiore dell’avambraccio oppure nella zona venosa centrale del braccio.
• le vene del dorso della mano e quelle vicine alle articolazioni devono essere evitate
L’infusione endovenosa deve iniziare con metà della sacca da 500 ml, ovvero 250 ml, di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione o di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione, ad una velocità libera di flusso per il lavaggio della vena.
La soluzione di Javlor per infusione deve essere raccordata (tecnica piggy-back) al punto di iniezione laterale più vicino alla sacca da 500 ml per diluire ulteriormente Javlor durante la somministrazione.
La soluzione per infusione di Javlor deve essere infusa nell’arco di 20 minuti.
Si deve valutare frequentemente la pervietà e osservare le precauzioni per evitare stravasi durante tutta la durata dell’infusione.
Dopo avere completato l’infusione di Javlor, si devono far scorrere i rimanenti 250 ml della soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione o di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione a una velocità di flusso di 300 ml all’ora. Al fine di lavare la vena, la somministrazione di Javlor soluzione per infusione deve sempre essere seguita da almeno un uguale volume di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione oppure di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione.
Smaltimento
Il materiale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente per prodotti medicinali citotossici.
Pierre Fabre Médicament
45, place Abel Gance
F-92100 Boulogne
Francia
EU/1/09/550/0001 →00012
AIC 039540012 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo grigio 2 ML” 1 flaconcino
AIC 039540024 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo grigio 2 ML” 10 flaconcini
AIC 039540036 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo grigio 4 ML” 1 flaconcino
AIC 039540048 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo grigio 4 ML” 10 flaconcini
AIC 039540051 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo grigio 10 ML” 1 flaconcino
AIC 039540063 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo grigio 10 ML” 10 flaconcini
AIC 039540075 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo nero 2 ML” 1 flaconcino
AIC 039540087 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo nero 2 ML” 10 flaconcini
AIC 039540099 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo nero 4 ML” 1 flaconcino
AIC 039540101 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo nero 4 ML” 10 flaconcini
AIC 039540113 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo nero 10 ML” 1 flaconcino
AIC 039540125 “25 MG/ML - Concentrato per soluzione per infusione – flaconcino (vetro) con tappo nero 10 ML” 10 flaconcini
21/09/2009
Settembre 2009