Pubblicità
Kaletra 100 mg/25 mg compressa rivestita con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lopinavir co-formulato con 25 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.
Per la lista completa degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film
Giallo chiaro con impresso il [logo Abbott] e "KC".
Kaletra è indicato, in associazione con altri agenti antiretrovirali, per il trattamento di bambini di età superiore ai 2 anni e di adulti con infezione HIV-1.
La maggior parte dell' esperienza con Kaletra deriva dall'uso del prodotto in pazienti mai sottoposti precedentemente a terapia antiretrovirale. I dati ottenuti in pazienti pluri-trattati con inibitori della proteasi sono limitati. Esistono dati limitati circa la terapia di salvataggio di pazienti in fallimento con la terapia di Kaletra.
La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).
Pubblicità
Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.
Le compresse rivestite con film di Kaletra devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate.
Bambini di età inferiore ai due anni: l'uso di Kaletra nei bambini di età inferiore ai due anni non è raccomandato poichè i dati di sicurezza e di efficacia sono insufficienti (vedere paragrafo 5.1).
Uso pediatrico (2 anni di età o superiore): la dose di Kaletra in compresse rivestite con film raccomandata per gli adulti (pari a 400/100 mg due volte al giorno) può essere utilizzata anche nei bambini che hanno un peso di 40 kg o superiore, oppure se l'Area di Superficie Corporea (Body Surface Area = BSA)* è superiore a 1,4 m2. Per i bambini che hanno un peso inferiore a 40 kg o che presentano una BSA compresa tra 0,5 e 1,4 m2 e in grado di deglutire le compresse, fare riferimento alla linea guida per il dosaggio nelle tabelle a seguire . Per bambini che non sono in grado di deglutire le compresse , si consiglia di consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra soluzione orale.
Prima di prescrivere Kaletra compresse 100/25 mg, è necessario valutare la capacita di neonati e bambini piccoli di ingoiare le compresse intere. Se un bambino non è in grado di deglutire in maniera affidabile le compresse di Kaletra, si deve prescrivere la formulazione di Kaletra soluzione orale.
La seguente tabella riporta le indicazioni di dosaggio di Kaletra compresse 100/25 mg sulla base del BSA.
|
Linea guida per il dosaggio pediatrico
|
|
Area di Superficie Corporea (m2)
|
Numero raccomandato di compresse 100/25 mg due volte al dì
|
|
�‰� 0,5 to < 0,9
|
2 compresse (200/50 mg)
|
|
�‰� 0,9 to < 1,4
|
3 compresse (300/75 mg)
|
|
�‰� 1,4
|
4 compresse (400/100 mg)
|
* la Superficie Corporea può essere calcolata con la seguente equazione:
BSA (m2) = �ˆš Altezza(cm) X Peso (kg) / 3600)
Terapia concomitante: Efavirenz, nevirapine o (fos)amprenavir
La tabella seguente contiene le indicazioni di dosaggio sulla base della BSA per Kaletra compresse 100/25 mg quando somministrato nei bambini in combinazione con efavirenz, nevirapine o (fos)amprenavir.
|
Linea guida per il dosaggio pediatrico se in combinazione con efavirenz, nevirapine o (fos)amprenavir
|
|
Area di Superficie Corporea (m2)
|
Numero raccomandato di compresse 100/25 mg due volte al dì
|
|
�‰� 0,5 to < 0,8
|
2 compresse (200/50 mg)
|
|
�‰� 0,8 to < 1,2
|
3 compresse (300/75 mg)
|
|
�‰� 1,2
|
4 compresse (400/100 mg)
|
Uso negli adulti e adolescenti: il dosaggio raccomandato di Kaletra compresse è di due compresse da 200/50 mg due volte al giorno assunte con o senza cibo.
Per i pazienti che non sono in grado di assumere la formulazione in compresse è disponibile la soluzione orale. Per le indicazioni di dosaggio fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per Kaletra soluzione orale.
Insufficienza epatica: Nei pazienti HIV positivi che presentano una insufficienza epatica di grado medio o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da insufficienza epatica grave. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza renale: pazienti con insufficienza renale non necessitano di un aggiustamento del dosaggio. Si deve usare cautela quando si somministra Kaletra a pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti con grave insufficienza epatica.
Kaletra è una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A. Kaletra non dovrebbe essere somministrato in concomitanza con altri farmaci altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a effetti avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita. Questi farmaci comprendono: astemizolo, terfenadina, midazolam orale (Per avvertenza su midazolam somministrato per uso parenterale, vedere paragrafo 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, alcaloidi della segale cornuta (p. es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) e vardenafil.
Preparazioni di erboristeria contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforaturm) non devono essere usate durante l'assunzione di lopinavir e ritonavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dei loro effetti clinici (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con condizioni coesistenti
Insufficienza epatica: la sicurezza e l'efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significativi e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con danno epatico di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di associazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di farmaci.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l'epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se si evidenzia un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve considerare l'interruzione del trattamento.
Insufficienza renale: dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l'emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.
Emofilia : sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. �ˆ stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici.
Aumento dei livelli lipidici
Il trattamento con Kaletra ha prodotto aumenti, a volte marcati, nella concentrazione del colesterolo totale e dei trigliceridi. Prima dell'inizio della terapia con Kaletra deve essere eseguito un esame di laboratorio che verifichi i livelli di colesterolo e trigliceridi e in seguito ad intervalli periodici durante la terapia. Particolare cautela deve essere usata in pazienti con elevati valori basali e con storia di alterazioni lipidiche. Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in maniera clinicamente adeguata (Per informazioni supplementari sulle potenziali interazioni con inibitori della HMG-CoA reduttasi, vedere paragrafo 4.5).
Pancreatite
Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.
Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o concomitante terapia con altri farmaci associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.
Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell'amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c'è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).
Iperglicemia
Sono stati riportati casi iniziali di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente in pazienti che assumevano inibitori della proteasi. In alcuni di questi l'iperglicemia è stata grave ed in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano quadri clinici di difficile diagnosi differenziale, alcuni dei quali hanno richiesto terapia con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Ridistribuzione dei grassi e alterazioni metaboliche
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia).Le conseguenze a lungo termine di questi eventi al momento sono sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta.E' stata ipotizzata una connessione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs), lipoatrofia e inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTIs).
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato a fattori individuali come l'età avanzata, e a fattori farmaco-correlati come un prolungato trattamento con antiretrovirali associato a disturbi metabolici.L'esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici per la ridistribuzione del grasso.
Si deve prestare attenzione alla misurazione della riduzione dei lipidi sierici e della glicemia.
I disturbi lipidici devono essere clinicamente trattati nel modo più appropriato (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome da immunoricostituzione
Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia.
In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia. Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse o localizzate, la polmonite da pneumocystis carinii. Ogni sintomo di tipo infiammatorio dovrebbe essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario.
Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Prolungamento dell'intervallo PR
In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell'intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° e 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano farmaci noti per causare un prolungamento dell'intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti, Kaletra dovrebbe essere utilizzato con cautela. (vedere paragrafo 5.1).
Interazioni con altri farmaci
Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A.
Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli collaterali (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).
Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, quali simvastatina e lovastatina, da un punto di vista metabolico sono altamente dipendenti dal CYP3A, cosicchè l'uso concomitante di Kaletra con simvastatina e lovastatina non è consigliabile per l'aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Si deve inoltre usare cautela e considerare una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con rosuvastatina o con atorvastatina che è metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l'uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Kaletra con farmaci noti per indurre un prolungamento dell'intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei farmaci somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento degli eventi avversi cardiaci a loro associati. Sono stati riportati durante la fase preclinica di Kaletra eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere paragrafo 4.8 e 5.3).
La cosomministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell'effetto terapeutico di lopinavir. Un' adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, ma questo è associato però ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione dovrebbe essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir e di Kaletra compresse 400/100 mg, somministrato come due compresse da 200/50 mg non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui la somministrazione concomitante di questi farmaci e di Kaletra compresse sia indicata dal punto di vista clinico, si potrebbe prendere in considerazione l'eventualità di un aumento posologico di Kaletra in compresse fino a 600/150 mg, somministrato come tre compresse da 200/50 mg due volte al giorno. Tuttavia, poiché la sicurezza di dosi elevate di Kaletra non è stata stabilita, in caso di somministrazione di Kaletra compresse ad una dose pari a 600/150 mg somministrato come tre compresse da 200/50 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5) è necessario monitorare attentamente i parametri di sicurezza.
Altro
Kaletra non è una cura per l'infezione da HIV o l'AIDS. Non riduce il rischio di transmissione dell'HIV attraverso i rapporti sessuali o contaminazione sanguigna. Devono essere prese appropriate precauzioni. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l'AIDS.
L'utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Links sponsorizzati
Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A in vitro. La somministrazione concomitante di Kaletra con altri farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'altro farmaco che può aumentare o prolungare gli reazioni terapeutiche e avverse. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).
Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell'efficacia dei farmaci co-somministrati.
I farmaci che sono controindicati per la gravità e l'ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti avversi sono elencati nel paragrafo 4.3.
Tutti gli studi di interazione, fatto salvo laddove diversamente specificato, sono stati eseguiti utilizzando Kaletra capsule, formulazione che da un'esposizione di lopinavir all'incirca il 20% inferiore rispetto alle compresse da 200/50 mg.
Agenti Antiretrovirali
Inibitori nucleosidici/nucleotidi della trascriptasi inversa (NRTIs):
Stavudina e Lamivudina: non si sono osservati, in studi clinici, cambiamenti nella farmacocinetica del lopinavir quando il Kaletra è stato somministrato da solo o in associazione con la stavudina e la lamivudina.
Didanosina: si consiglia la somministrazione di didanosina a stomaco vuoto; di conseguenza, la didanosina va somministrata insieme a Kaletra compresse senza cibo.
Zidovudina e Abacavir: Kaletra induce la glucuronidazione ed ha quindi il potenziale per ridurre le concentrazioni plasmatiche di zidovudina e abacavir. Il potenziale clinico di questa interazione non è noto.
Tenofovir: quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato in associazione a Kaletra, le concentrazioni di tenofovir hanno subito un aumento di circa il 30% senza determinare variazioni a carico delle concentrazioni di lopinavir o ritonavir. La presenza di concentrazioni più elevate di tenofovir potrebbe potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi a carico dei reni.
Inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NNRTIs):
In uno studio svolto su volontari sani allo scopo di valutare l'interazione tra Kaletra in compresse (400/100 mg due volte al giorno) ed efavirenz (600 mg una volta al giorno), è stato dimostrato che efavirenz diminuisce la concentrazione di lopinavir del 30-40%. Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione di Kaletra compresse al dosaggio di 400/100 mg in associazione con efavirenz, poichè tale associazione potrebbe esporre i pazienti a concentrazioni di lopinavir subottimali. Aumentando il dosaggio di Kaletra compresse a 600/150 mg due volte al giorno e somministrandolo in associazione ad efavirenz 600 mg una volta al giorno, i livelli di lopinavir sono aumentati del 28-44% e i livelli plasmatici di ritonavir sono aumentati del 62-95% rispetto a Kaletra compresse somministrato da solo alla dose di 400/100 mg due volte al giorno. Non essendo noto il profilo di sicurezza di queste elevate esposizioni di lopinavir, si consiglia di monitorare con attenzione i parametri relativi alla sicurezza in caso di cosomministrazione di Kaletra compresse 600/150 mg e efavirenz (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni farmacocinetiche simili potrebbero verificarsi anche in caso di somministrazione di Kaletra compresse in associazione all'NNRTI nevirapina o agli inibitori della proteasi nelfinavir ed amprenavir. Anche in questi casi, qualora si decida di associare questi farmaci, valgono le stesse raccomandazioni di attento monitoraggio dei parametri di sicurezza.
Somministrazione contemporanea con altri inibitori della proteasi HIV (PIs):
Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) è stato studiato in associazione con dosi ridotte di amprenavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir in studi controllati su volontari sani allo steady-state in relazione a dosi cliniche di ciascun inibitore della proteasi HIV in assenza di ritonavir. Sono stati anche descritti i confronti tra dati pubblicati di farmacocinetica su regimi di, amprenavir e saquinavir potenziati con ritonavir. Inoltre, è stato discusso l'effetto dell'aggiunta di ritonavir sulla farmacocinetica del lopinavir. E' da notare che devono essere interpretati con cautela i confronti storici di regimi di inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (vedi dettagli sulle associazioni di seguito riportate). Per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia, non sono state stabilite appropriate dosi di inibitori della proteasi in combinazione con Kaletra. Pertanto, nella co-somministrazione di Kaletra con altri PI si raccomanda uno stretto monitoraggio.
Amprenavir: vedere raccomandazioni descritte per Kaletra compresse somministrate con efavirenz.
Fosamprenavir: uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di Kaletra 400/100 mg due volte al giorno e di fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno determina un aumento pari al 30-52% delle concentrazioni di lopinavir ed una diminuzione del 58-65% delle concentrazioni di amprenavir. La somministrazione di Kaletra 533/133 mg due volte al giorno in associazione a fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno (senza ulteriore ritonavir) determina concentrazioni di lopinavir simili a quelle ottenute somministrando Kaletra 400/100 mg da solo e ad una riduzione del 26 - 42% dei livelli di AUC e di Cmin di amprenavir rispetto a quelle raggiunte somministrando fosamprenavir/ritonavir 700/100 da solo. Non sono state stabilite dosi adeguate della terapia associata fosamprenavir e Kaletra in merito ai parametri di sicurezza e di efficacia.
Indinavir : indinavir 600 mg due volte al giorno in associazione con Kaletra produce una AUC simile a quella di indinavir, una Cmin maggiore (di 3,5 volte), una Cmax inferiore rispetto al solo indinavir 800 mg tre volte al giorno.
Inoltre, sulla base dei dati storici, le concentrazioni di lopinavir non sembrano essere state influenzate da entrambi i medicinali, Kaletra ed indinavir, in combinazione, o dal solo Kaletra .
Nelfinavir: vedere raccomandazioni descritte per Kaletra compresse somministrate con efavirenz.
Saquinavir : saquinavir 800 mg due volte al giorno somministrato contemporaneamente con Kaletra produce un incremento della AUC di saquinavir di 9,6 volte rispetto al solo saquinavir (1200 mg tre volte al giorno).
Saquinavir 800 mg tre volre al giorno, somministrato contemporaneamente a Kaletra, ha prodotto un incremento dell'AUC di saquinavir di circa il 30% rispetto a saquinavir/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno e un'esposizione simile a quella osservata a seguito di somministrazione di saquinavir/ritonavir 400/400 mg due volte al giorno.
Quando saquinavir 1200 mg è associato a Kaletra, non sono stati notati ulteriori aumenti di concentrazione. Inoltre, le concentrazioni di lopinavir non sembrano essere influenzate, quando entrambi i medicinali, Kaletra e saquinavir, sono associati, , sulla base di dati storici di confronto con il solo Kaletra.
Ritonavir : Kaletra co-somministrato con ulteriori 100 mg di ritonavir due volte al giorno, ha prodotto un aumento della AUC di lopinavir del 33% ed un aumento della Cmin del 64% quando confrontato con Kaletra da solo.
Altri farmaci:
Antiacidi (omeprazolo, ranitidina): in uno studio condotto su volontari sani, non sono state osservate interazioni rilevanti dal punto di vista clinico quando Kaletra compresse è stato somministrato al dosaggio di 400/100 mg due volte al giorno in associazione ad omeprazolo o a ranitidina. Kaletra può essere somministrato in concomitanza agli antiacidi senza aggiustamenti di dosaggio.
Antiaritmici (bepridil, lidocaina sistemica e chinidina): le concentrazioni di questi farmaci possono risultare aumentate qualora vengano somministrati in associazione con Kaletra. Si deve prestare attenzione e si raccomanda, ove disponibile, il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche.
Agenti antitumorali (es. vincristina, vinblastina): le concentrazioni sieriche di questi agenti antitumorali potrebbero subire un aumento qualora vengano somministrati in associazione a lopinavir/ritonavir e ciò potrebbe indurre un potenziale aumento degli eventi avversi solitamente associati all'assunzione di tali farmaci antitumorali.
Anticoagulanti: le concentrazioni di warfarin possono subire variazioni se la sostanza viene somministrata in associazione con il Kaletra. Si consiglia di monitorare l'INR (Rapporto Internazionale Unificato).
Anticonvulsivanti (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina): inducono il CYP3A4 e possono diminuire le concentrazioni di lopinavir.
Inoltre, la co-somministrazione di fenitoina e lopinavir/ritonavir ha indotto moderate riduzioni delle concentrazioni di fenitoina allo steady- state. I livelli di fenitoina dovrebbero essere monitorati in caso di somministrazione in associazione a lopinavir/ritonavir.
Trazodone: in uno studio farmacocinetico eseguito su volontari sani, l'uso concomitante di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al giorno) e di una dose singola di trazodone ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di trazodone (l'AUC è aumentata di 2,4 volte). In questo studio, in seguito alla somministrazione di trazodone e ritonavir, sono stati osservati i seguenti eventi avversi: nausea, vertigini, ipotensione e sincope. Tuttavia, non è noto se l'associazione di lopinavir/ritonavir sia in grado di determinare lo stesso tipo di incremento dei valori di trazodone.Tale associazione dovrebbe essere impiegata con cautela considerando la possibilità di ridurre il dosaggio del trazodone.
Digossina: le concentrazioni plasmatiche di digossina potrebbero subire un aumento in caso di co-somministrazione con Kaletra. In caso di somministrazione concomitante di Kaletra e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Kaletra in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto ci si attende che l'effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. L'incremento dei livelli di digossina può ridursi nel tempo a causa della progressiva induzione della Pgp. Ci si attende che l'inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Kaletra determini un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità.
Calcio-antagonisti diidropiridinici (felodipina, nifedipina, nicardipina): le concentrazioni sieriche di queste sostanze possono essere incrementate dall'uso concomitante di Kaletra.
Agenti ipolipemizzanti: gli inibitori della riduttasi HMG-CoA, il cui metabolismo è altamente dipendente dal CYP3A4, quali lovastatina e simvastatina, manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente al Kaletra. Dal momento che l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, si sconsiglia la contemporanea somministrazione di questi con Kaletra. Il metabolismo di atorvastatina è dipendente in misura minore dal CYP3A. Quando atorvastatina è stata somministrata contemporaneamente a Kaletra, si è verificato un aumento medio di 4,7 volte e 5,9 volte rispettivamente nel Cmax e nell'AUC dell'atorvastatina. Se usata in concomitanza con Kaletra, si devono somministrare le dosi minori possibili di atorvastatina. La rosuvastatina non è dipendente dal CYP3A. Tuttavia, in caso di co-somministrazione con Kaletra, si è osservato un incremento della Cmax e dell'AUC della rosuvastatina di 5 volte e 2 volte, rispettivamente. In caso di co-somministrazione di Kaletra e rosuvastatina, è necessario prestare molta cautela. Uno studio di interazione con Kaletra e pravastatina non ha rivelato interazioni clinicamente significative. Il metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4, pertanto non sono previste interazioni con Kaletra. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della riduttasi HMG-CoA, è consigliato l'uso di pravastatina o fluvastatina.
Dexametasone: può influenzare il CYP3A4 e diminuire le concentrazioni di lopinavir.
Inibitori della Fosfodiesterasi: si presume che a carico degli inibitori della fosfodiesterasi che risultano dipendenti dal metabolismo del CYP3A4, come tadalafil e sildenafil, si possa verificare un aumento dell'AUC di circa due volte ed undici volte, rispettivamente, qualora vengano somministrati in concomitanza a regimi terapeutici contenenti ritonavir, compreso Kaletra con conseguente aumento delle reazioni avverse associate all'inibitore della PDE5 quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista ed erezione prolungata. Particolare cautela deve essere utilizzata nel prescrivere sildenafil o tadalafil a pazienti in terapia con Kaletra; si dovrebbe effettuare un monitoraggio più frequente degli eventi avversi. Ci si attende che la co-somministrazione di vardenagil con schemi terapeutici contenenti ritonavir, compreso Kaletra, determini un incremento di 49-volte dell'AUC di vardenafil. L'impiego di vardenafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus: è probabile che le concentrazioni aumentino in caso di somministrazione contemporanea con il Kaletra. Si consiglia un monitoraggio più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi prodotti.
Ketoconazolo e itraconazolo: le concentrazioni sieriche possono aumentare in seguito ad assunzione concomitante di Kaletra. Si sconsigliano dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die).
Voriconazolo: a causa della potenziale riduzione delle concentrazioni di voriconazolo, la somministrazione concomitante di voriconazolo e di basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), così come contenuto in Kaletra, dovrebbe essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l'uso di voriconazolo.
Claritromicina: si presumono moderati aumenti della AUC della claritromicina quando somministrata contemporaneamente al Kaletra. Si deve considerare una riduzione della dose di claritromicina per pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.4).
Buprenorfina: la buprenorfina (ad un dosaggio pari a 16 mg al giorno) somministrata in associazione a lopinavir/ritonavir (ad un dosaggio pari a 400/100 mg due volte al giorno) non ha mostrato interazioni significative dal punto di vista clinico. Kaletra può essere somministrato in associazione alla buprenorfina senza ricorrere ad alcun aggiustamento del dosaggio.
Metadone: è stato dimostrato che Kaletra riduce le concentrazioni plasmatiche del metadone. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche del metadone.
Contraccettivi: i livelli di etinil estradiolo possono diminuire quando i contraccettivi orali a base di estrogeni sono somministrati in concomitanza con Kaletra. In caso di somministrazione concomitante di Kaletra e contraccettivi contenenti etinilestradiolo (indipendentemente dalla formulazione del contraccettivo, sia orale sia sotto forma di cerotto), si deve ricorrere a metodi anticoncezionali alternativi.
Rifabutina: quando rifabutina e Kaletra sono state somministrate contemporaneamente per 10 giorni, il Cmax e l'AUC della rifabutina (molecola base e il suo metabolita attivo 25-O-desacetil) risultarono aumentate rispettivamente di 3,5 e 5,7 volte. Sulla base di questi dati, si consiglia una riduzione del 75 % della dose di rifabutina (p. es. 150 mg a giorni alterni o 3 volte a settimana) se somministrata contemporaneamente a Kaletra. Possono essere necessarie ulteriori riduzioni.
Rifampicina: La co-somministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell'effetto terapeutico di lopinavir.Un aggiustamento della dose di Kaletra 400 mg/400 mg due volte al giorno permette di compensare l'effetto induttore di rifampicina sul CYP 3A4. Tuttavia, tale aggiustamento di dose si può associare ad innalzamenti dei valori di ALT/AST e ad un incremento dei disordini gastrointestinali. Per ciò questa co-somministrazione dovrebbe essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria. Nel caso in cui si stabilisca che la cosomministrazione è inevitabile , si può somministrare un dosaggio aumentato di Kaletra pari a 400 mg/400 mg due volte al giorno sotto stretto monitoraggio dei parametri di sicurezza e dei livelli di concentrazione del farmaco. Il dosaggio di Kaletra deve essere aumentato soltanto dopo l'inizio del trattamento con rifampicina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Erba di San Giovanni: l'uso concomitante con preparazioni di erboristeria contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) può ridurre i livelli sierici di lopinavir e ritonavir. Quest'effetto è dovuto ad una induzione da parte dell'erba di San Giovanni sugli enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni di erboristeria contenenti l'erba di San Giovanni non devono pertanto essere associate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l'erba di San Giovanni, deve interromperne l'assunzione e se possibile, effettuare un controllo dela carica virale. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l'erba di San Giovanni. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Kaletra. L'effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con l'erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3).
Midazolam: midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di midazolam e Kaletra può determinare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Uno studio effettuato con un cocktail di fenotipi su 14 volontari sani ha evidenziato che l'AUC subisce un aumento di circa 13 volte quando midazolam viene somministrato per via orale ed un aumento di circa 4 volte quando midazolam viene somministrato per via parenterale. Di conseguenza, Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela quando la somministrazione di Kaletra deve avvenire in concomitanza a midazolam assunto per via parenterale. Nel caso in cui Kaletra debba essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un'adeguata gestione clinica in caso di attività respiratoria depressa e/o sedazione prolungata. Occorre prendere in considerazione la possibilità di un aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattutto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.
Fluticasone propionato (interazione con ritonavir): in uno studio clinico della durata di sette giorni, effettuato su soggetti sani, in cui ritonavir è stato somministrato in capsule da 100 mg due volte al giorno insieme a 50 µg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno), i livelli plasmatici di fluticasone propionato hanno subito un notevole incremento, mentre si è avuta una riduzione dei livelli di cortisolo endogeno di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82- 89%). E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.
In pazienti in cui ritonavir viene somministrato con fluticasone propionato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la sopressione surrenalica; ciò potrebbe verificarsi anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Kaletra e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con uno stretto monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggiopotrebbe dover essere effettuata in un periodo di tempo più lungo. Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.
In base ai profili metabolici conosciuti, non vi sono interazioni clinicamente significative fra Kaletra e fluvastatina, dapsone, trimetoprim/sulfametoxazolo, azitromicina, eritromicina, o fluconazolo.
Non ci sono dati sull'uso di Kaletra in donne in stato di gravidanza. Gli studi condottisugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per la specie umana. Kaletra non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus.
Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Kaletra si può manifestare nausea (vedere paragrafo 4.8).
La sicurezza di Kaletra è stata valutata in studi clinici di fase II/III, su 612 pazienti: di questi 442 hanno assunto una dose di 400/100 mg due volte al giorno. In alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.
Il più comune effetto avverso associato a Kaletra è stata la diarrea, generalmente, di gravità da lieve a moderata. La sospensione della terapia a causa di eventi avversi si è avuta nel 4,5% (pazienti mai trattati precedentemente) e nel 9% (pazienti pre-trattati) in un periodo di 48 settimane.
E' importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell'intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere paragrafo 4.4: sezioni Pancreatite ed Aumento dei livelli lipidici).
La terapia con inibitori della proteasi, specialmente in associazione a inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa ha dato luogo a aumenti della creatinfosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi.
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) incluso il calo del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ginecomastia ed accumulo del grasso nella zona dorsocervicale (gobba di bufalo).
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata con anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina, iperglicemia e iperlattosemia (vedere paragrafo 4.4).
All'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui.
Pazienti adulti
Reazioni avverse :
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse di grado da moderato a grave con una possibile o probabile relazione con Kaletra.
Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune >1/10, comune >1/100, <1/10; non comune >1/1000, < 1/100.
|
Effetti indesiderati verificatisi in pazienti adulti durante studi clinici
|
|
Infezioni e infestazioni
|
Non comune
|
Otite media, bronchite, sinusite, foruncolosi, infezione batterica, infezione virale
|
|
Neoplasie benigne, maligne ed aspecifiche (incluse cisti e polipi)
|
Non comune
|
Neoplasia benigna cutanea, cisti
|
|
Disturbi del sistema ematico e linfatico
|
Non comune
|
Anemia, leucopenia e linfoadenopatia
|
|
Disturbi endocrini
|
Non comune
|
Ipogonadismo maschile, sindrome di Cushing, ipotiroidismo
|
|
Disturbi metabolici e nutrizionali
|
Non comune
|
Avitaminosi, disidratazione, edema, aumento dell'appetito, acidosi lattica, obesità, anoressia, diabete mellito, iperglicemia, ipocolesterolemia
|
|
Disturbi psichiatrici
|
Comune
|
Insonnia
|
|
|
Non comune
|
Sogni anormali, agitazione, ansia, confusione, depressione, discinesia, instabilità emotiva, diminuzione della libido, nervosismo, alterazioni del pensiero
|
|
Disturbi del sistema nervoso
|
Comune
|
Cefalea, parestesia
|
|
Non comune
|
Vertigini, amnesia, atassia, encefalopatia, paralisi facciale, ipertonia, neuropatia, neurite periferica, sonnolenza, tremore, perdita del gusto, alterazione del gusto, emicrania, , sindrome extrapiramidale
|
|
Disturbi visivi
|
Non comune
|
Visione anomala, disturbi oculari
|
|
Disturbi dell'orecchio e del labirinto
|
Non comune
|
Tinnito
|
|
Disturbi cardiaci
|
Non comune
|
Palpitazione, edema polmonare, infarto del miocardio1
|
|
Disturbi vascolari
|
Non comune
|
Ipertensione, tromboflebite, vasculite, vene varicose, tromboflebite profonda, disturbi vascolari
|
|
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
|
Non comune
|
Dispnea, rinite, aumento della tosse
|
|
Disturbi gastrointestinali
|
Molto comune
Comune
Non comune
|
Diarrea
Nausea, vomito, dolore addominale, feci anormali, dispepsia, flatulenza, disturbi gastrointestinali
Aumento del volume addominale, costipazione, secchezza delle fauci, disfagia, enterocolite, eruttazione, esofagite, incontinenza fecale, gastrite, gastroenterite, colite emorragica, ulcere buccali, pancreatiti2, scialoadenite, stomatiti, stomatiti ulcerative, periodontiti
|
|
Disturbi epatobiliari
|
Non comune
|
Colecisti, epatiti, epatomegalia, steatosi epatica, insufficienza epatica
|
|
Disturbi dei tessuti cutanei e sottocutanei
|
Comune
Non comune
|
Rash, lipodistrofia, acne
Alopecia, pelle secca, eczema, dermatite esfoliante, rash maculopapuloso, alterazione delle unghie, prurito, seborrea, decolorazione cutanea, ulcere cutanee, edema facciale, sudorazione, strie cutanee
|
|
Disturbi dell'apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
|
Non comune
|
Artralgia, artrosi, mialgia, dolore alla schiena, disturbi alle articolazioni
|
|
Disturbi renali ed urinari
|
Non comune
|
Calcoli renali, anomalie urinarie, albuminuria, ipercalciuria, nefrite, iperuricemia
|
|
Disturbi del sistema riproduttivo e del seno
|
Non comune
|
Eiaculazione anormale, amenorrea, ingrossamento del seno, ginecomastia, impotenza, menorragia
|
|
Disturbi generali e della sede di somministrazione
|
Comune
Non comune
|
Astenia, dolore
Dolore toracico, dolore toracico retrosternale, brividi, febbre, sindrome influenzale, malessere, edema periferico, interazioni tra farmaci
|
|
Parametri di laboratorio
|
Molto comune
(grado 3 o 4)
Comune
(grado 3 o 4)
Non comune
|
Aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo totale, aumento GGT
Aumento del glucosio, aumento dell'amilasi, aumento della SGOT e SGPT, alterazione dei tests di funzionalità epatica
Diminuzione della tolleranza al glucosio, aumento di peso, perdita di peso, aumento della bilirubina, alterazione dei livelli ormonali, anomalie nei tests di laboratorio
|
1 Può essere fatale
2 Vededere paragrafo 4.4: Pancreatiti e lipidi
Pazienti pediatrici
In bambini di 2 anni di età o maggiori, la natura del profilo di sicurezza è simile a quello osservato negli adulti.
|
Effetti indesiderati verificatisi in pazienti pediatrici durante studi clinici
|
|
Infezioni e infestazioni
|
Comune
|
Infezione virale
|
|
Disturbi del sistema nervoso
|
Comune
|
Alterazione del gusto
|
|
Disturbi gastrointestinali
|
Comune
|
Costipazione, vomito, pancreatite*
|
|
Disturbi epatobiliari
|
Comune
|
Epatomegalia
|
|
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
|
Comune
|
Rash, pelle secca
|
|
Disturbi generali e della sede di somministrazione
|
Comune
|
Febbre
|
|
Parametri di laboratorio
|
Comune
(grado 3 o 4)
|
Aumento del tempo di protrombina parziale, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione della conta delle piastrine, aumento del sodio, aumento del potassio, aumento del calcio, aumento della bilirubina, aumento della SGOT, aumento della SGPT, aumento del colesterolo totale, aumento dell'amilasi, aumento dell'acido urico, diminuzione del sodio, diminuzione del potassio, diminuzione del calcio, diminuzione dei neutrofili
|
* vedere paragrafo 4.4 : pancreatiti e lipidi
Esperienza post-marketing
In presenza o assenza di fattori di rischio identificabili per l'epatite, sono state riportate epatiti, e raramente ittero, in pazienti in terapia con Kaletra.
Sono stati riportati sindrome di Stevens- Johnson ed eritema multiforme.
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Links sponsorizzati
A tutt'oggi, l'esperienza di sovradosaggio acuto di Kaletra nell'uomo è limitata.
Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l'emesi e la diarrea/evacuazione anormale.
I segni di tossicita' osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, pallore, disidratazione e tremori.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento consisterà in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Se necessario, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi, lavanda gastrica o con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.
Gruppo farmaco-terapeutico: Inibitore della proteasi. Codice ATC: J05AE06
Meccanismo d'azione: il lopinavir determina l'azione antivirale del Kaletra. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell'HIV-1 e HIV-2. L'inibizione della proteasi dell'HIV rende l'enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.
Effetti sull'elettrocardiogramma: L'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) condotto su 39 adulti sani, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell'arco di 12 ore al Giorno 3. Le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza ) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) e 13,1(15,8) per il dosaggiodi LPV/r 400/100 mg mg due volte al giorno e quello sovraterapeutico di 800/200 mg due volte al giorno, rispettivamente. L'induzione del prolungamento dell'intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms con un alto dosaggio lopinavi/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno) contribuisce al prolungamento QT. Al Giorno 3 i due regimi hanno determinato una esposizione rispetto a quella osservata con la dose raccomandata, una volta al giorno e due volte al giorno, allo steady-state più elevata di circa 1,5 e 3 volte . Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di �‰� 60 msec rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF la cui misurazione superava la soglia potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 msec
Nello stesso studio nei soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir si è altresi osservato al Giorno 3 un modesto prolungamento dell'intervallo PR. Le variazioni medie rispetto al basale dell'intervallo PR variavano - nell'intervalo di 12 h post-dose - da 11,6 ms a 24,4 ms. La misurazione più elevata dell'intervallo PR è stata di 286 msec e non si è accompagnata all'osservazione di blocco cardiavo di secondo o terzo grado. (vedere paragrafo 4.4).
Attività antivirale in vitro: l'attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.
In assenza di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50 % di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro l'HIV-1IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM. In assenza di siero umano, la IC50 media del lopinavir è di 6,5 nM contro ceppi clinici isolati di HIV-1.
Resistenza
Selezione di resistenze in vitro:
Sono stati selezionati i ceppi HIV con sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Il virus è stato posto in vitro con il lopinavir e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra. L'analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir. In conclusione, la caratterizzazione in vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all'indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all'amprenavir, saquinavir e nelfinavir.
Analisi della resistenza nei pazienti che non sono mai stati sottoposti a terapia con farmaci antiretrovirali:
In uno studio di fase II (M97-720) della durata di 204 settimane, l'analisi genotipica eseguita con successo in 11 su 16 pazienti con valore confermato di HIV-RNA superiore a 400 copie/ml non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84, 90) o resistenza fenotipica all'inibitore della proteasi.
In uno studio di Fase III (M98-863) eseguito su 653 pazienti randomizzati ad assumere stavudina più lamivudina in associazione a lopinavir/ritonavir o nelfinavir,è stato documentato una HIV-RNA superiore alle 400 copie/ml in 113 soggetti trattati con nelfinavir ed in 74 soggetti in corso di trattamento tra la 24a Settimana fino alla 96a Settimana. Di questi pazienti, i campioni provenienti da 96 soggetti del braccio di trattamento con nelfinavir e in 51 soggetti nel braccio di trattamento con lopinavir/ritonavir hanno potuto essere amplificati per l'esecuzione del test di resistenza. Resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata evidenziata i n 41 soggetti su 96 (43%). Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra) è stata osservcata in 0 soggetti su 51 (0%). L'assenza di resistenza a lopinavir è stata confermata dall'analisi fenotipica.
Analisi della resistenza nei pazienti già trattati con Inibitori della Proteasi:
La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precedente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in 2 studi di Fase II e Fase III che avevano presentato soppressione virologica incompleta o rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno rimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale ed il rebopund (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2-volte della sensibilità fenotipica a lopinavir). La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti il cui isolati al basale presentavno numerosi mutazioni associate agli inibitori della porteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto al basale. Le mutazioni V82A, I54V e M46I sono comparse più frequentemente. Sono state anche osservate le mutazioni L33F, I50V e V32I associate alla I47V/A.I 19 isolati hanno dimostrato un aumento dell'IC50 pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild-type).
Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi. E' stata valutata l'attività antivirale in vitro del lopinavir contro 112 ceppi clinici isolati in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi. In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell'HIV che seguono, sono state associate con la sensibilità ridotta al lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La IC50 media del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 e 8 - 10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0,8; 2,7; 13,5 e 44,0 volte più alta rispetto alla IC50 contro il tipo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento di > 20 volte nella sensibilità al farmaco contenevano tutte le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano una media di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90 In aggiunta alle mutazioni sopra descritte, sono state osservate le mutazioni V32I e I47A in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi e in terapia con Kaletra.
Attività antivirale del Kaletra in pazienti in fallimento alla terapia con inibitori della proteasi: la rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base. I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La IC50 del lopinavir attiva su 56 ceppi di base isolati variava da 0,6 a 96 volte in più rispetto all'IC50 attivo contro il tipo selvaggio del virus HIV. Dopo 48 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, l'RNA virale osservato è stato rispettivamente di �‰� 400 copie/ml nel 93 % (25/27), 73% (11/15) e 25% (2/8) dei pazienti con < 10 volte, 10 a 20 volte, e > 40 volte di sensibilità ridotta al lopinavir ai livelli di base. Inoltre, la risposta virologica osservata è stata del 91 % (21/23), 71% (15/21) e 33 % (2/6) nei pazienti con mutazioni 0 - 5, 6 - 7 e 8 - 10 fra le mutazioni sopra descritte nella proteasi dell'HIV associata alla sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti sia a Kaletra che a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all'attività antiretrovirale di efavirenz, particolarmente in pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir. Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.
Resistenza crociata
Attività di altri inibitori della proteasi nei confronti di isolati virali che hanno sviluppato resistenza incrementale a lopinavir dopo terapia con Kaletra in soggetti che hanno utilizzato un trattamento con degli inibitori della proteasi. La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati di rebound che hanno mostrato evoluzione di resistenza a lopinavir nel corso di 3 studi di Fase II ed uno studio di Fase III di Kaletra eseguita su pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi. Il valore mediano della IC50 di lopinavir per questi 18 isolati al basale e al rebounf è stato, rispettivamente, di 6,9 e 63 volte, rispetto al virus wild-type. In generale, gli isolati di rebound hanno mantenuto (se già cross-resistenti al basale) o hanno sviluppato una resistenza crociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. Una modesta riduzione dell'attività di amprenavir è stata evidenziata con un incremento mediano della IC50 da 3,7 a 8 volte negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir con un incremento mediano della IC50 negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente, di 1,9- e 1,8-volte rispetto al virus wild-type. Si suggerisce di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus per ulteriori informazioni sull'utilizzo di tipranavir, compresi i predittori genotipici di risposta, per il trattamento dell'infezione da HIV-1 resistente a lopinavir.
Dati clinici farmacodinamici
Gli effetti del Kaletra (in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD4 e i livelli di HIV nell'RNA, sono stati valutati in uno studio controllato della durata di 48 settimane e in studi supplementari della durata di 360 settimane, tutti effettuati su pazienti sottoposti a trattamento con Kaletra.
Uso negli adulti
Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale
Lo studio M98-863 è uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti sottoposti a trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) più inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa.All'analisi " intent to treat ", dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione di pazienti a 48 settimane con l'RNA virale pari a < 400 copie/ml nel gruppo trattato con Kaletra è stata del 75% e del 36% nel gruppo nelfinavir. La conta media di CD4 basale è stata di 259 cellule/mm3 (range: da 2 a 949 cellule/mm3) la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4.9 log10 copie/ml (range: da 2,6 a 6,8 log10 copie/ml).
Dopo 48 settimane di terapia, la proporzione di pazienti nel gruppo sottoposto a Kaletra con valori di RNA plasmatici pari a < 50 copie/ml è stato del 67% e del 52% nel gruppo nelfinavir. L'aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 è stato di 207 cellule/mm3 nel gruppo trattato con Kaletra e di 195 cellule/mm3 nel gruppo nelfinavir. Dopo 48 settimane di terapia, l'RNA virale in una proporzione, statisticamente e significativamente maggiore, di pazienti sottoposti a Kaletra era <50 copie/mL rispetto al gruppo nelfinavir.
Prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con gli inibitori nuclesidici/nucleotidici della transcrittasi inversa ) è stata osservata in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 360 settimane. Inizialmente, nello studio cento pazienti sono stati trattati con Kaletra (compresi 51 pazienti sottoposti a terapia con un dosaggio pari a 400/100 mg due volte al giorno e 49 pazienti trattati con un dosaggio pari a 200/100 mg due volte al giorno o a 400/200 mg due volte al giorno). Tra la 48a e la 72a settimana, tutti i pazienti sono passati a Kaletra somministrato in aperto al dosaggio giornaliero di 400/100 mg due volte al giorno. 61 pazienti hanno completato lo studio (35 pazienti hanno assunto il dosaggio giornaliero raccomandato di 400/100 mg due volte al giorno per tutta la durata dello studio). Alla settimana 360 di terapia, la percentuale di pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml), è stata del 61% (59%), con un concomitante incremento medio della conta dei linfociti CD4 pari a 501 cellule/mm3. 39 pazienti (39%) hanno interrotto la terapia, di questi 16 (16%) hanno interrotto lo studio a causa dell'insorgenza di eventi avversi, uno dei quali è stato associato a decesso.
Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale
Lo studio M97-765 è uno studio randomizzato, in doppio cieco per valutare Kaletra in due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 400/200 mg, entrambi due volte al giorno), più nevirapina (200 mg due volte al giorno) e due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, su 70 pazienti con singola esperienza di inibitori della proteasi e pazienti mai precedentemente trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.
La conta mediana di CD4 basale è stata di 349 cellule/ mm3 (range: da 72 a 807 cellule/ mm3) la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4,0 log10 copie/ml (range: da 2,9 a 5,8 log10 copie/ml).
Con analisi di tipo intent-to-treat, dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione a 24 settimane di pazienti con RNA virale con un valore < 400 (< 50) copie/ml è stato del 75 % (58 %) e l'aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 è stato di 174 cellule/mm3 per i 36 pazienti trattati con dosi di 400/100 mg di Kaletra.
Lo studio M98-957 è uno studio aperto randomizzato, per valutare il trattamento di Kaletra a due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 533/133 mg, entrambi tre volte al giorno), più efavirenz (600 mg una volta al giorno) e inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa su 57 pazienti pluri-trattati precedentemente con inibitori della proteasi e pazienti mai trattati precedentemente con inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa. Fra la 24^ e la 48^ settimana, i pazienti randomizzati che ricevevano una dose di 400/100 mg hanno modificato la dose a 533/133 mg.
La conta mediana di CD4 basale è stata di 220 cellule/ mm3 (range: da 13 a 1030 cellule/ mm3).
Con analisi di tipo intent-to-treat di entrambi i gruppi combinati (n=57), dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione di pazienti con valori di RNA plasmatici pari a <400 copie/ml a 48 settimane è stata del 65% e l'aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 è stato di 94 cellule/mm3.
Uso pediatrico
Lo studio M98-940 è uno studio aperto pediatrico che ha valutato la somministrazione di Kaletra, in una formulazione liquida, su 100 soggetti naive (44 %) e già trattati (56 %). Tutti i bambini non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.
I pazienti sono stati randomizzati a dosaggi di 230 mg di lopinavir associato a 57,5 mg di ritonavir per m2, o a dosaggi di 300 mg di lopinavir associato a 75 mg di ritonavir per m2.
I pazienti sottoposti a trattamento per la prima volta sono stati trattati anche con inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa. I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme a inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa fino a un massimo di due.
La sicurezza, l'efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente.
Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato con uno schema terapeutico di 300/75 mg per dose a m2. I pazienti reclutati avevano un'età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età inferiore a 1 anno.
La conta media di CD4 basale è stata di 838 cellule/ mm3 e la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4.7 log10 copie/ml (range: da 2,9 a 5,8 log10 copie/ml).
Dopo 48 settimane di terapia, la proporzione di pazienti con RNA virale con un valore <400 (<50) copie/ml è stata dell'84% per i pazienti naive e del 75% per i pazienti antiretrovirali già trattati e l'aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 è stato rispettivamente di 404 e 284 cellule/mm3.
Links sponsorizzati
Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi. Il lopinavir è, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici dello stesso.
Nei vari studi, la somministrazione di dosi pari a 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte più elevate rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7 % di quelli ottenuti dopo una doppia dose giornaliera di 600 mg di ritonavir.
L'IC50 antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore a quella del ritonavir. Di conseguenza, l'attività antivirale del Kaletra è da attribuire al lopinavir.
Assorbimento: dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno per 3 o 4 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni al picco (Cmax) di lopinavir ± DS pari a 9,6 ± 4,4 µg/ml, concentrazioni verificatesi circa 4 ore dopo la somministrazione. Lo stato stazionario medio alle concentrazioni più basse prima della dose del mattino è stato di 5,5 ± 4,0 µg/ml. L'AUC del lopinavir a dosaggi di 12 ore è stata in media di 82,8 ± 44,5 µg.h/ml. Non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir, negli esseri umani, in co-formulazione con il ritonavir.
Effetti del cibo sull'assorbimento orale: Non si sono osservate variazioni significative di Cmax e di AUCinf in caso di somministrazione di una dose singola di 400/100 mg di Kaletra compresse in associazione ai pasti (ad elevato contenuto lipidico, 872 kcal, di cui il 56% derivato da lipidi) rispetto all'assunzione della stessa dose di farmaco a digiuno. Pertanto, Kaletra compresse può essere assunto sia in associazione ai pasti che a digiuno. Inoltre, Kaletra compresse ha mostrato rispetto a Kaletra capsule molli una minore variabilità farmacocinetica in qualsiasi condizione di associazione al cibo.
Distribuzione: Allo stato stazionario, il lopinavir si lega per circa il 98 -99 % alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega contemporaneamente alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) ed all'albumina, comunque ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame proteico del lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile fra volontari sani e pazienti HIV positivi.
Metabolismo: Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce in primo luogo un metabolismo ossidativo. �ˆ stato osservato che il lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall'isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A che inibisce i metabolismi del lopinavir ed aumenta quindi i livelli plasmatici del lopinavir stesso. Uno studio su esseri umani con lopinavir marcato C14 ha dimostrato che l'89 % della radioattività plasmatica dopo una dose singola di Kaletra da 400/100 mg è dovuta alla sostanza progenitrice attiva. Nell'uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi.
I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossimetabolita) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo minute quantità di radioattività plasmatica
Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, risultando nell'induzione del proprio metabolismo, così come probabilmente l'induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni di lopinavir pre-dose diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane.
Eliminazione: Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir marcato 14C, circa il 10,4 ± 2,3 % e il 82,6 ± 2,5 % della dose somministrata di lopinavir marcato 14C può essere rinvenuta rispettivamente nelle urine e nelle feci. Il lopinavir immodificato risulta per circa il 2,2 % e il 19,8 % della dose somministrata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3 % viene escreto immodificato nelle urine. L'emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) del lopinavir nel dosaggio ad intervalli di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) del lopinavir è di 6/7 l/h.
Categorie particolari
Pediatria:
Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di età inferiore ai 2 anni.
La farmacocinetica di Kaletra soluzione orale somministrato in dosi da 300/75 mg/m2 due volte al giorno e 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno è stata osservata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un'età compresa fra i 6 mesi e i 12 anni. L'AUC media del lopinavir allo stato stazionario, la Cmax, e la Cmin sono state rispettivamente 72,6 ± 31,1 µgh/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml e 3,4 ± 2,1 µg/ml, dopo la somministrazione di 230/57,5 mg/m2 di Kaletra soluzione orale due volte al giorno senza la nevirapina (n=12), e rispettivamente 85,8 ± 36,9 µgh/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml e 3,6 ± 3,5 µg/ml, dopo la somministrazione di 300/75 mg/m2 due volte al giorno unitamente alla nevirapina (n=12).
Lo schema terapeutico da 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno senza nevirapina e 300/75 mg/m2 due volte al giorno con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti sottoposti a dosi di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.
Genere, razza, età:
La farmacocinetica del Kaletra non è stata studiata nei pazienti anziani. Non vi sono state differenze farmacocinetiche dovute all'età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state individuate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.
Insufficienza renale:
La farmacocinetica del Kaletra non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.
Insufficienza epatica:
I parametri farmacocinetici e lo steady state di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, nei pazienti HIV+ affetti da insufficienza epatica di grado medio o moderato, e nei pazienti con funzionalità epatica normale. E' stato riscontrato un aumento limitato delle concentrazioni totali di lopinavir, approssimativamente del 30%, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).
Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e le emazie. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l'esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all'esposizione clinica nell'uomo, i dosaggi negli animali sono stati maggiori di 6 volte della dose clinica consigliata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia dell'esposizione umana consigliata; il rene non è stato interessato negli studi su ratti e cani. La riduzione della tiroxina sierica ha portato all'aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare e follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti. Queste mutazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani. La anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs si sono osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico si è innalzato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi si è innalzato solo nei topi.
Durante studi in vitro, i canali di potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle più alte concentrazioni di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondendo ad una esposizione a lopinavir pari a 7 volte e 15 volte, rispettivamente, il picco totale e il picco libero dei livelli plasmatici raggiunti nell'uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente a ciò, simili concentrazioni di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato ritardo di ripolarizzazione nelle fibre cardiache canine del Purkinje. Concentrazioni minori di lopinavir/ritonavir non hanno provocato blocchi significativi della corrente del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti su ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione cardiaca del principio attivo; l'AUC cardiaca a 72 ore è stta approssimativamente il 50% dell'AUC plasmatica rilevata. Pertanto, è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici.
In cani sono state osservate onde U prominenti nell'elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici. La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere esclusi i potenziali effetti cardiaci di questo prodotto nell'uomo (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).
A dosaggi tossici per la gravidanza, sono stati osservati nei ratti, embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza e delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-fetale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli).
L'esposizione sistemica a dosaggi di lopinavir/ritonavir tossici per la gravidanza e per lo sviluppo è stata inferiore all'esposizione considerata terapeutica per l'uomo.
Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l'uomo.
Studi di carcinogenicità in ratti non hanno dato luogo all'insorgenza di tumori.
Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
Una compressa rivestita con film contiene:
Copovidone
Sorbitan laurato
Silice anidro colloidale
Sodio stearile fumarato
Rivestimeno:
Polivinil alcol
Titanio biossido
Talco
Macrogols tipo 3350 (Polietilene glicole 3350)
Ferro ossido giallo E172
Non pertinente.
2 anni.
Questo prodotto medicinale non richiede nessuna particolare condizione di conservazione.
Flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con un tappo in polipropilene. Ogni flacone contiene 60 compresse
Nessuna istruzione particolare.
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno Unito
EU/1/01/172/006
|
EU/1/01/172/006
|
Kaletra 100 mg/25 mg compressa rivestita con film uso orale flacone HDPE 1X60 Cpr
|
035187069/E
|
Data prima autorizzazione: 20 Marzo 2001
Data dell'ultimo rinnovo: 20 Marzo 2006
GIUGNO 2008