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KEPIVANCE 6,25 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE
Ogni flaconcino contiene 6,25 mg di palifermin.
Palifermin è un fattore di crescita dei cheratinociti (KGF) umano, prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli.
Kepivance ricostituito contiene 5 mg/ml di palifermin.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione iniettabile (polvere per preparazione iniettabile).
Polvere liofilizzata bianca.
Kepivance è indicato per ridurre l’incidenza, la durata e la gravità della mucosite orale in pazienti con neoplasie ematologiche che ricevono una radiochemioterapia mieloablativa associata ad un’alta incidenza di mucosite grave e richiedente supporto di cellule staminali ematopoietiche autologhe.
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Il trattamento con Kepivance deve essere seguito da un medico che abbia esperienza nell’utilizzo di farmaci antitumorali.
Adulti
Il dosaggio di Kepivance raccomandato è pari a 60 mcg/kg/die, somministrati mediante iniezione endovenosa in bolo per tre giorni consecutivi prima della terapia mieloablativa e tre giorni consecutivi dopo di essa, per un totale di sei dosi (vedere sotto). Kepivance non deve essere somministrato per via sottocutanea a causa della scarsa tollerabilità locale.
Dopo ricostituzione Kepivance non deve essere lasciato a temperatura ambiente per più di un’ora e deve essere protetto dalla luce. Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione per verificare l’assenza di alterazioni del colore e particelle visibili, vedere paragrafo 6.6.
Prima della terapia mieloablativa: le prime tre dosi devono essere somministrate prima della terapia mieloablativa, somministrando la terza dose 24 - 48 ore prima della terapia mieloablativa.
Dopo la terapia mieloablativa: le ultime tre dosi devono essere somministrate dopo la terapia mieloablativa; la prima di queste dosi deve essere somministrata nello stesso giorno dell’infusione di cellule staminali ematopoietiche, ma successivamente ad essa e più di quattro giorni dopo l’ultima somministrazione di Kepivance.
Vedere paragrafo 4.4.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di Kepivance nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite.
Kepivance non deve essere usato in queste fasce d’età fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
Insufficienza renale
Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Anziani
Nei pazienti anziani non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità a palifermin o a uno qualsiasi degli eccipienti, oppure ipersensibilità alle proteine derivate da Escherichia coli.
Kepivance non deve essere somministrato nelle 24 ore che precedono la somministrazione della chemioterapia citotossica, durante l’infusione della stessa e nelle 24 ore successive alla somministrazione della chemioterapia. In uno studio clinico la somministrazione di Kepivance entro 24 ore dalla chemioterapia ha aumentato la gravità e la durata della mucosite orale.
Se si usa eparina per mantenere la pervietà del catetere endovenoso, è necessario usare una soluzione di cloruro di sodio per lavare il catetere prima e dopo la somministrazione di Kepivance, vedere paragrafo 6.2.
È noto che i recettori per il KGF vengono espressi nel cristallino. Non sono state finora raccolte evidenze di un aumento dell’opacità del cristallino in pazienti trattati con Kepivance negli studi clinici. Non sono ancora conosciuti gli effetti a lungo termine.
La sicurezza a lungo termine di Kepivance non è stata ancora pienamente valutata in rapporto alla sopravvivenza complessiva, alla sopravvivenza libera da progressione e alle neoplasie secondarie.
Kepivance è un fattore di crescita che stimola la proliferazione delle cellule epiteliali che esprimono il recettore per il KGF. Non sono state ancora determinate la sicurezza e l’efficacia di Kepivance in pazienti con neoplasie non ematologiche che esprimono il recettore per il KGF.
In uno studio clinico post-marketing condotto su pazienti affetti da mieloma multiplo, trattati con melfalan 200 mg/m² come regime di condizionamento, la somministrazione di palifermin con quattro giorni di intervallo tra l’ultima somministrazione pre-dose e la prima somministrazione post-dose non ha mostrato un beneficio terapeutico nella frequenza o nella durata della mucosite orale grave rispetto al placebo. Palifermin non deve pertanto essere usato in associazione con un regime di condizionamento basato esclusivamente su chemioterapia mieloablativa.
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Non sono stati effettuati studi di interazione con Kepivance. Dal momento che si tratta di un agente terapeutico a struttura proteica, il rischio che Kepivance interagisca con altri medicinali è basso.
Dati in-vitro ed in-vivo suggeriscono che palifermin si leghi sia all’eparina non frazionata che alle eparine a basso peso molecolare, che pertanto devono essere usate con attenzione nei pazienti ai quali viene somministrato contemporaneamente palifermin. La rilevanza clinica non è chiara.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di Kepivance in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva e sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’embrione o il feto umano non è noto. Kepivance non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Non è noto se Kepivance venga escreto nel latte materno, pertanto Kepivance non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
I dati di sicurezza si riferiscono a pazienti con neoplasie ematologiche arruolati in studi clinici randomizzati e controllati verso placebo e in uno studio di farmacocinetica.
I pazienti hanno ricevuto Kepivance o placebo prima, oppure prima e dopo, la chemioterapia mielotossica con o senza irradiazione corporea totale e terapia di supporto con cellule progenitrici del sangue periferiche (PBPC).
Le reazioni avverse erano compatibili con l’azione farmacologica di Kepivance sulla cute e sull’epitelio della cavità orale (vedere Tabella 1). Queste reazioni erano di entità prevalentemente lieve e moderata ed erano reversibili. Il tempo mediano all’insorgenza era di circa 6 giorni dopo la prima delle 3 dosi consecutive giornaliere di Kepivance, con una durata mediana di circa 5 giorni. Le reazioni avverse di dolore e artralgia erano coerenti con il fatto che i pazienti trattati con Kepivance hanno ricevuto meno analgesici oppioidi dei pazienti trattati con placebo (vedere Tabella 2).
Tabella 1. Reazioni avverse raccolte da studi clinici e da segnalazioni spontanee.
La frequenza indicata di seguito è stata definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Effetto indesiderato |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune: | Alterazione del gusto |
| Comune: | Parestesia orale |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Molto comune: | Aumento dei livelli di lipasi e amilasi ¹, sensazione di spessore o alterazione del colore a livello di bocca e/o lingua |
| Non nota: | Disturbi della lingua (ad es. arrossamento, pomfi, edema) |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune: | Eruzione cutanea, prurito ed eritema |
| Comune: | Iperpigmentazione della cute |
| Non nota: | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (disestesia, eritema, edema sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi) |
| Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo | Molto comune: | Artralgia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non nota: | Reazioni anafilattiche/allergiche |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Molto comune: | Edema, edema periferico, dolore e febbre |
| Comune: | Tumefazione delle labbra, edema delle palpebre |
| Non nota: | Edema della faccia, edema della bocca |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non nota: | Edema ed eritema della vagina |
¹ Kepivance può causare un aumento dei livelli di lipasi e amilasi in alcuni pazienti con o senza sintomi quali dolore addominale o lombalgia. Non sono stati segnalati casi di pancreatite conclamata in questa popolazione di pazienti. L’analisi delle frazioni di amilasi nei casi di aumento della sua concentrazione ha messo in luce un prevalente incremento dell’amilasi di origine salivare.
Il recupero ematopoietico in seguito all’infusione di cellule progenitrici del sangue periferico era simile nei pazienti che ricevevano Kepivance o placebo e non sono state osservate differenze riguardo la progressione della malattia o la sopravvivenza.
Tossicità limitanti la dose sono state osservate nel 36% (5 su 14) dei pazienti che avevano ricevuto 6 dosi di 80 mcg/kg/die, somministrate per via endovenosa in un periodo di 2 settimane (3 dosi prima e 3 dosi dopo la terapia mieloablativa). Questi eventi erano corrispondenti a quelli osservati alla dose raccomandata, ma erano di maggiore gravità.
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Non esistono esperienze con dosi superiori a 80 mcg/kg/die, somministrati per via endovenosa in pazienti in un periodo di 2 settimane (3 dosi prima e 3 dosi dopo la terapia mieloablativa).
Per informazioni sulle tossicità limitanti la dose, vedere paragrafo 4.8.
Una dose singola di 250 mcg/kg è stata somministrata per via endovenosa a 8 volontari sani senza che si siano manifestati effetti avversi gravi o seri.
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici. Codice ATC: V03AF08.
Palifermin è una proteina di 140 aminoacidi con un peso molecolare di 16,3 kilodalton. Differisce dal KGF endogeno umano per l’eliminazione dei primi 23 aminoacidi all’estremità N-terminale al fine di migliorare la stabilità della proteina.
Meccanismo d’azione
Il KGF è una proteina il cui bersaglio è costituito dalle cellule epiteliali, delle quali, attraverso il legame con specifici recettori sulla superficie della cellula, stimola la proliferazione e la differenziazione e aumenta i meccanismi citoprotettivi (ad es. l’induzione di enzimi antiossidanti). Il KGF endogeno è un fattore di crescita specifico per le cellule epiteliali, prodotto dalle cellule mesenchimali, la cui espressione viene aumentata naturalmente in risposta ad una lesione del tessuto epiteliale.
Farmacologia
La proliferazione delle cellule epiteliali è stata valutata mediante colorazione con metodo immunoistochimico anticorpo Ki67 in volontari sani. Nelle biopsie buccali è stato osservato un aumento di 3 volte o più della colorazione Ki67 in 3 dei 6 volontari sani, ai quali era stato somministrato per 3 giorni palifermin alla dose di 40 mcg/kg/die per via endovenosa; la misurazione è stata effettuata 24 ore dopo la terza dose. In volontari sani è stata osservata una proliferazione dose dipendente delle cellule epiteliali 48 ore dopo il trattamento con una singola somministrazione endovenosa di una dose compresa fra 120 e 250 mcg/kg.
Studi clinici
Il programma clinico di palifermin in ambito di terapia mielotossica che richiede una terapia di supporto con cellule staminali ematopoietiche (HSC), ha incluso 650 pazienti affetti da neoplasie ematologiche, arruolati in 3 studi clinici randomizzati e controllati verso placebo e in uno studio di farmacocinetica.
L’efficacia e la sicurezza di palifermin sono state determinate in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, in cui i pazienti hanno ricevuto una terapia citotossica ad alte dosi comprendente irradiazione totale del corpo frazionata (dose totale pari a 12 Gy), etoposide ad alte dosi (60 mg/kg) e ciclofosfamide ad alte dosi (100 mg/kg), seguita da supporto con cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). La terapia citotossica era finalizzata al trattamento di neoplasie ematologiche quali il linfoma non-Hodgkin (NHL), la malattia di Hodgkin, la leucemia mieloide acuta (AML), la leucemia linfocitica acuta (ALL), la leucemia mieloide cronica (CML), la leucemia linfocitica cronica (CLL) o il mieloma multiplo. In questo studio 212 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con palifermin o con placebo. Palifermin è stato somministrato come iniezione endovenosa giornaliera di 60 mcg/kg per 3 giorni consecutivi prima dell’inizio della terapia citotossica e per 3 giorni consecutivi dopo l’infusione di cellule progenitrici del sangue periferico.
L’endpoint primario di efficacia dello studio era il numero di giorni durante i quali i pazienti hanno manifestato mucosite orale grave (grado 3/4 della scala dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Altri endpoint comprendevano l’incidenza, la durata e la gravità della mucosite orale nonché la necessità di un ricorso a terapia analgesica con oppioidi. Non è stato evidenziato alcun ritardo nel tempo di recupero ematopoietico nei pazienti trattati con palifermin rispetto ai pazienti che ricevevano il placebo. I risultati di efficacia vengono illustrati nella Tabella 2.
Tabella 2. Mucosite orale e conseguenze cliniche correlate - HSC Transplant Study
| | Placebo | Palifermin | Valore P * |
| | (60 mcg/kg/die) |
| n = 106 | n = 106 |
| Numero mediano (25°, 75° percentile) di giorni con mucosite orale di grado ¾ secondo l’OMS ** | 9 (6, 13) | 3 (0, 6) | < 0,001 |
| Incidenza di mucosite orale di grado ¾ secondo l’OMS | 98% | 63% | < 0,001 |
| Numero mediano (25°, 75° percentile) di giorni con mucosite orale di grado ¾ secondo l’OMS nei pazienti che ne sono stati affetti | 9 (6, 13) | 6 (3, 8) | |
| (n = 104) | (n = 67) |
| Incidenza di mucosite orale di grado 4 secondo l’OMS | 62% | 20% | < 0,001 |
| Numero di giorni mediano (25°, 75° percentile) di mucosite orale di grado 2/3/4 secondo l’OMS | 14 (11, 19) | 8 (4, 12) | < 0,001 |
| Terapia analgesica con oppioidi per mucosite orale: | 11 (8, 14) | 7 (1, 10) | < 0,001 |
| Numero di giorni mediano (25°, 75° percentile) |
| Dose cumulativa mediana (25°, 75° percentile) in mg equivalenti di morfina | 535 (269, 1429) | 212 (3, 558) | < 0,001 |
| Incidenza di nutrizione parenterale totale | 55% | 31% | < 0,001 |
| Incidenza di neutropenia febbrile | 92% | 75% | < 0,001 |
* Con l’uso del test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificato per centro dello studio.
** Scala della mucosite orale dell’OMS: Grado 1 = dolore/eritema; grado 2 = eritema, ulcere, possibilità di mangiare alimenti solidi; grado 3 = ulcere, necessità di una dieta liquida; grado 4 = alimentazione impossibile.
In questo studio clinico di fase 3, nei pazienti trattati con palifermin si sono dimostrati significativi benefici in termini di autovalutazione del dolore nel cavo orale e faringeo e del suo impatto sulla capacità di deglutire, bere, mangiare e parlare. Queste autovalutazioni dei pazienti presentavano un elevato grado di correlazione con la valutazione della mucosite orale fatta dai medici sulla base della scala OMS.
Dopo l’approvazione, è stato condotto uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, per valutare l’efficacia di palifermin somministrato prima o prima e dopo la chemioterapia. Lo studio comprendeva tre bracci di trattamento e il suo disegno prevedeva di confrontare con il placebo ciascuno dei bracci di trattamento con palifermin (prima della chemioterapia e prima e dopo la chemioterapia).
In questo studio (n=281), i pazienti affetti da mieloma multiplo sono stati trattati con regime di condizionamento contenente melfalan (200 mg/m²) prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe.
L’incidenza di mucosite orale ulcerosa è stata del 57,9% nel braccio placebo, del 68,7% nel gruppo di trattamento prima e dopo la chemioterapia e del 51,4% nel gruppo di trattamento prima della chemioterapia. Nessuno dei due schemi terapeutici ha dimostrato risultati statisticamente significativi rispetto al placebo. L’incidenza di mucosite orale grave (grado 3 e 4) nei 3 gruppi è stata rispettivamente del 36,8%, del 38,3% e del 23,9% per i gruppi placebo, di trattamento prima e dopo la chemioterapia e di trattamento prima della chemioterapia, senza nessuna significatività statistica dimostrata. Sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento di tipo infettivo rispettivamente nel 24,6%, nel 49,5% e nel 46,8% dei pazienti dei gruppi placebo, di trattamento prima e dopo la chemioterapia e di trattamento prima della chemioterapia.
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La farmacocinetica di palifermin è stata studiata in volontari sani e in pazienti con neoplasie ematologiche. Dopo somministrazione endovenosa di dosi da 20 a 250 mcg/kg (volontari sani) e 60 mcg/kg (pazienti oncologici), palifermin ha mostrato una rapida distribuzione extravascolare. Nei pazienti con neoplasie ematologiche il Vss medio era di 5 l/kg e la clearance media di circa 1300 ml/ora/kg, con una emivita terminale media di circa 4,5 ore. Nei volontari sani è stata osservata una farmacocinetica approssimativamente dose-lineare dopo somministrazione di una dose singola fino a 250 mcg/kg. Dopo somministrazione di 3 dosi giornaliere consecutive pari a 20 e 40 mcg/kg di palifermin (in volontari sani) o 60 mcg/kg (in pazienti oncologici) non è stato osservato alcun accumulo. La variabilità tra soggetti è elevata con CV % è di circa il 50% per CL e il 60% per Vss.
La farmacocinetica di palifermin non ha mostrato differenze correlate al sesso. La farmacocinetica di palifermin non è stata influenzata da una lieve o moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 30-80 ml/min). In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), si è osservata una riduzione della clearance del 22% (n=5). In pazienti con malattia renale allo stadio terminale (richiedente dialisi) la clearance di palifermin si è ridotta del 10% (n=6).
Non è stato ancora valutato il profilo farmacocinetico nelle popolazioni pediatriche e geriatriche (etàsuperiore a 70 anni), o in pazienti con insufficienza epatica.
I risultati salienti degli studi tossicologici nel ratto e nella scimmia erano generalmente attribuibili all’attività farmacologica di palifermin e, più in particolare, alla proliferazione dei tessuti epiteliali.
Negli studi di tossicità sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale condotti nel ratto il trattamento con palifermin era associato a tossicità sistemica (segni clinici e/o variazioni di peso corporeo) e a effetti avversi sui parametri relativi alla funzione riproduttiva e alla fertilità maschile e femminile a dosi pari o superiori a 300 mcg/kg/die. Non sono stati osservati effetti avversi sui parametri relativi alla funzione riproduttiva e alla fertilità fino a dosi di 100 mcg/kg/die.
Questi livelli di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) erano associati a esposizioni sistemiche superiori fino a 2,5 volte all’esposizione clinica prevista.
In studi di tossicità sullo sviluppo embrionale e fetale nel ratto e nel coniglio, il trattamento con palifermin era associato a tossicità sullo sviluppo (aumento delle perdite post-impianto, ridotte dimensioni della nidiata e/o ridotto peso fetale) rispettivamente a dosi di 500 e 150 mcg/kg/die. Il trattamento con queste dosi era associato anche a effetti sulla madre (segni clinici e/o variazioni del peso corporeo/assunzione di alimenti), suggerendo che in entrambe le specie il palifermin non abbia esercitato selettivi effetti tossici sullo sviluppo. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo nel ratto e nel coniglio rispettivamente fino a dosi di 300 e di 60 mcg/kg/die. Questi livelli di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) sono stati associati a esposizioni sistemiche (in base alla AUC) rispettivamente fino a 9,7 e, fino a 2,1 volte l’esposizione clinica prevista. Non è stato studiato lo sviluppo perinatale e postnatale.
Palifermin è un fattore di crescita che stimola primariamente le cellule epiteliali tramite il recettore per il KGF. Le neoplasie ematologiche non esprimono il recettore per il KGF. I pazienti trattati con chemioterapia e/o radioterapia hanno tuttavia un rischio più elevato di sviluppare tumori secondari, alcuni dei quali potrebbero esprimere i recettori per il KGF e, in teoria, potrebbero essere stimolati dai ligandi del recettore per il KGF. In uno studio condotto in topi transgenici di tipo rasH2 per valutare la potenziale carcinogenicità, non si è osservato nessun aumento di lesioni neoplastiche correlate al trattamento con palifermin.
L-istidina
Mannitolo
Saccarosio
Polisorbato 20
Acido cloridrico diluito
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Se si usa eparina per mantenere la pervietà del catetere endovenoso, è necessario utilizzare una soluzione di cloruro di sodio per lavare il catetere prima e dopo la somministrazione di Kepivance, poiché è stato osservato che palifermin lega l’eparina in vitro.
5 anni.
Dopo la ricostituzione: 24 ore a 2°C -8°C, al riparo dalla luce.
Conservare in frigorifero (2 C - 8°C).
Non congelare.
Conservare il medicinale nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
6,25 mg di polvere in flaconcino (vetro di Tipo I) con tappo di gomma, sigillo di alluminio e capsula di chiusura di plastica.
Astuccio di cartone contenente 6 flaconcini.
Kepivance è un prodotto sterile, ma senza conservanti ed è monouso.
Kepivance deve essere ricostituito con 1,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Il diluente deve essere iniettato lentamente nel flaconcino di Kepivance. La polvere deve essere sciolta ruotando delicatamente il flaconcino. Non scuotere o agitare energicamente il flaconcino.
La dissoluzione di Kepivance richiede in genere meno di 5 minuti. Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione per verificare l’assenza di alterazioni del colore e particelle visibili. Kepivance non deve essere somministrato nel caso in cui si osservino alterazioni del colore o particelle visibili.
Prima dell’iniezione, Kepivance può essere tenuto a temperatura ambiente per non più di 1 ora, ma deve essere protetto dalla luce. Kepivance lasciato a temperatura ambiente per più di 1 ora deve essere eliminato.
Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Biovitrum AB (publ) - SE-112 76 Stockholm - Svezia
EU/1/05/314/001, AIC: 036927010
25/10/2005