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KEPPRA 1000 mg - Compresse
Ogni compressa rivestita con film contiene 1.000 mg di levetiracetam.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Bianca, di forma ovale, incisa e con la scritta “ucb” e “1000” impressa su un lato.
Keppra è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.
Keppra è indicato quale terapia aggiuntiva
- nel trattamento delle crisi parziali con o senza secondaria generalizzazione in adulti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia
- nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti ed adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile
- nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Generalizzata Idiopatica.
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Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, inghiottite con una sufficiente quantità d’acqua e possono essere assunte con o senza cibo. La dose giornaliera va somministrata in parti uguali suddivise in due volte al giorno.
• Monoterapia
Adulti ed adolescenti a partire dai 16 anni di età
La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che dovrebbe essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1.500 mg due volte al giorno.
• Terapia aggiuntiva
Adulti (≥ 18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) di 50 kg o di peso superiore
La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1.500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane.
Anziani (dai 65 anni in poi)
Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale (vedere “Pazienti con ridotta funzionalità renale” più sotto).
Bambini da 4 a 11 anni di età e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg
La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere usata la più bassa dose efficace.
La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti.
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base al peso e alla posologia.
Dose raccomandata per i bambini e gli adolescenti:
| Peso | Dose iniziale: 10 mg/kg due volte al giorno | Dose massima: 30 mg/kg due volte al giorno |
| 15 kg¹ | 150 mg due volte al giorno | 450 mg due volte al giorno |
| 20 kg¹ | 200 mg due volte al giorno | 600 mg due volte al giorno |
| 25 kg | 250 mg due volte al giorno | 750 mg due volte al giorno |
| da 50 kg² | 500 mg due volte al giorno | 1.500 mg due volte al giorno |
¹ I bambini di 20 kg o di peso inferiore devono preferibilmente iniziare il trattamento con Keppra 100 mg/ml soluzione orale.
² La dose in bambini e adolescenti di 50 kg o di peso superiore è la stessa degli adulti.
Neonati e bambini al di sotto dei 4 anni
L’uso di Keppra non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 4 anni di età a causa della insufficienza dei dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con ridotta funzionalità renale
La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale.
Per i pazienti adulti, fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando la seguente formula:
[140-età (anni)] x peso (kg)
CLcr (ml/min) = _________________________________ (x 0,85 nelle donne)
72 x creatinina sierica (mg/dl)
Inoltre, la CLcr è eggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ____________________________ x 1,73
BSA del soggetto (m²)
Aggiustamento posologico per pazienti adulti con ridotta funzionalità renale
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) | Dose e numero di somministrazioni |
| Normale | > 80 | da 500 a 1.500 mg due volte al dì |
| Lieve | 50-79 | da 500 a 1.000 mg due volte al dì |
| Moderato | 30-49 | da 250 a 750 mg due volte al dì |
| Grave | < 30 | da 250 a 500 mg due volte al dì |
| Pazienti con insufficienza renale allo stadio finale sottoposti a dialisi (1) | - | da 500 a 1.000 mg una volta al dì (2) |
(1) Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.
(2) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.
Per i bambini con ridotta funzionalità renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito con pazienti adulti con ridotta funzionalità renale.
Pazienti con insufficienza epatica
Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto quando la clearance della creatinina è < 70 ml/min si raccomanda una riduzione del 50% della dose di mantenimento giornaliera.
Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
In accordo con la pratica clinica corrente, se si deve interrompere il trattamento con Keppra si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; nei bambini: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).
Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
Un aumento della frequenza delle crisi superiore al 25% è stato riportato nel 14% dei pazienti adulti e pediatrici con crisi parziali trattati con levetiracetam, mentre è stato riportato nel 26% e nel 21% dei pazienti adulti e pediatrici rispettivamente, trattati con placebo.
Quando Keppra è stato usato per il trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti con epilessia generalizzata idiopatica, non è stato osservato alcun effetto sulla frequenza delle assenze.
La somministrazione di Keppra in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di monitorare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2).
Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con farmaci antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico.
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I dati provenienti da studi clinici pre-marketing, condotti negli adulti, indicano che Keppra non influenza le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di Keppra.
Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam, non c’è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali.
Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche, in bambini ed adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni), ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady-state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia i dati hanno suggerito una clearance del levetiracetam del 22% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto un adattamento della dose.
Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante della secrezione tubulare renale, ha mostrato di inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa. È prevedibile che altri medicinali escreti con secrezione tubulare attiva possano ridurre la clearance renale del metabolita. L’effetto di levetiracetam sul probenecid non è stato studiato e l’effetto di levetiracetam su altri medicinali secreti con meccanismo attivo, ad es. FANS, sulfamidici e metotrexato, è sconosciuto.
Levetiracetam 1.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam.
Non sono disponibili dati sull’influenza degli antiacidi sull’assorbimento di levetiracetam.
Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato modificato dal cibo, ma la quota di assorbimento era lievemente ridotta.
Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcol.
Non ci sono dati adeguati sull’utilizzo di Keppra in donne gravide. Studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Keppra non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non strettamente necessario.
Come per altri medicinali antiepilettici, le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento al seno.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o in seguito ad un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, quali guidare autoveicoli o azionare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari finchè non è accertato che la loro abilità ad eseguire queste attività non è influenzata.
I dati globali di sicurezza tratti dagli studi clinici condotti con le formulazioni orali di Keppra in pazienti adulti con crisi parziali hanno evidenziato che il 46,4% dei pazienti nel gruppo Keppra ed il 42,2% dei pazienti nel gruppo placebo hanno manifestato effetti indesiderati. Effetti indesiderati gravi si sono manifestati nel 2,4% dei pazienti nel gruppo Keppra e nel 2,0% dei pazienti nel gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati: sonnolenza, astenia e capogiri. Nell’analisi globale della sicurezza non si è evidenziata una chiara relazione dose-risposta ma l’incidenza e la gravità degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale diminuiscono nel tempo.
In monoterapia il 49,8% dei soggetti ha manifestato almeno un effetto indesiderato correlato al farmaco. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati affaticamento e sonnolenza.
Uno studio condotto in pazienti pediatrici (da 4 a 16 anni) con crisi parziali ha mostrato che il 55,4% dei pazienti nel gruppo Keppra e il 40,2% dei pazienti nel gruppo placebo ha manifestato effetti indesiderati. Effetti indesiderati gravi si sono manifestati nello 0,0% dei pazienti nel gruppo Keppra e nell’1,0% dei pazienti nel gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati nella popolazione pediatrica sono stati sonnolenza, ostilità, nervosismo, labilità emotiva, agitazione, anoressia, astenia e cefalea. I risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti eccetto per gli eventi avversi comportamentali e psichiatrici che sono stati più comuni nei bambini rispetto agli adulti (38,6% contro 18,6%). Tuttavia, il rischio relativo è stato simile nei bambini e negli adulti.
Uno studio condotto in adulti ed adolescenti con crisi miocloniche (da 12 a 65 anni) ha dimostrato che il 33,3% dei pazienti nel gruppo Keppra e il 30,0% dei pazienti nel gruppo placebo ha manifestato effetti indesiderati che sono stati giudicati correlati al trattamento. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati cefalea e sonnolenza. L’incidenza degli effetti indesiderati nei pazienti con crisi miocloniche è stata inferiore a quella nei pazienti adulti con crisi parziali (33,3% contro 46,4%).
Uno studio condotto su adulti e bambini (da 4 a 65 anni) affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, ha dimostrato che il 39,2% dei pazienti nel gruppo Keppra e il 29,8% dei pazienti nel gruppo placebo hanno manifestato effetti indesiderati che sono stati giudicati correlati al trattamento. L’effetto indesiderato più comunemente riportato è stato l’affaticamento.
Gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici (adulti e bambini) o nell’esperienza post-marketing sono elencati nella tabella seguente per classificazione sistemica organica e per frequenza. Per gli studi clinici, la frequenza è così definita: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate. I dati disponibili dall’esperienza post-marketing non sono sufficienti ad avvalorare una stima della loro incidenza nella popolazione da trattare.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: astenia/affaticamento.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: sonnolenza.
Comuni: amnesia, atassia, convulsioni, capogiri, cefalea, ipercinesia, tremore, disturbi dell’equilibrio, disturbi dell’attenzione, deterioramento della memoria.
Esperienza post-marketing: parestesia.
Disturbi psichiatrici
Comuni: agitazione, depressione, labilità emotiva/cambiamenti d’umore, ostilità/aggressività, insonnia, nervosismo/irritabilità, disturbi della personalità, pensieri anomali.
Esperienza post-marketing: comportamento anomalo, collera, ansia, confusione, allucinazioni, disturbi psicotici, suicidio, tentativo di suicidio e ideazione suicidaria.
Patologie gastrointestinali
Comuni: dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito.
Esperienza post-marketing: pancreatite.
Patologie epatobiliari
Esperienza post-marketing: insufficienza epatica, epatite, test della funzionalità epatica anormali.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia, aumento di peso.
Il rischio di anoressia è più elevato quando il topiramato è somministrato contemporaneamente al levetiracetam.
Esperienza post-marketing: perdita di peso.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: vertigine.
Patologie dell’occhio
Comune: diplopia, visione offuscata.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mialgia.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune: lesioni accidentali.
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezione, rinofaringite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: aumento della tosse.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash, eczema, prurito.
Esperienza post-marketing: alopecia; in parecchi casi è stata osservata guarigione a seguito dell’interruzione della somministrazione di Keppra.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: trombocitopenia.
Esperienza post-marketing: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con soppressione del midollo osseo identificata in alcuni dei casi).
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Sintomi
Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con overdosi di Keppra.
Trattamento del sovradosaggio
Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, codice ATC: N03AX14.
La sostanza attiva, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’ a-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato, ma sembra essere diverso dai meccanismi degli attuali medicinali antiepilettici. Esperimenti in vitro ed in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione.
Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito. In aggiunta inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti indotte da GABA e glicina. Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che levetiracetam si lega ad uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell’esocitosi del neurotrasmettitore. Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo.
Questa scoperta suggerisce che l’interazione tra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d’azione antiepilettica del medicinale.
Effetti farmacodinamici
Levetiracetam induce un’azione di protezione in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita primario è inattivo.
Nell’uomo l’attività in condizioni di epilessia sia parziale che generalizzata (scarica epilettiforme/risposta fotoparossistica) ha confermato l’ampio spettro del profilo farmacologico del levetiracetam.
Esperienza clinica
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza secondaria generalizzazione in adulti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia
Negli adulti l’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane. In una analisi globale, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi parziali per settimana, nel periodo di trattamento a dose stabile (12/14 settimane), uguale o superiore al 50% rispetto al basale, è stata di 27,7%, 31,6% e 41,3% dei pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg di levetiracetam e di 12,6% per i pazienti trattati con placebo.
L’efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane. In questo studio i pazienti hanno assunto levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/kg/die (con due somministrazioni giornaliere).
Il 44,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi parziali per settimana uguale o superiore al 50%. Con il trattamento continuato a lungo termine, l’11,4% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,2% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.
Monoterapia nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi
L’efficacia del levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non-inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (CR), in 576 pazienti di 16 anni di età o più, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi parziali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 - 1200 mg/die o levetiracetam 1000 - 3000 mg/die e il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta.
La libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi è stata ottenuta nel 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e nel 72,8% dei pazienti trattati con carbamazepina CR; la differenza assoluta corretta tra i trattamenti è stata dello 0,2% (95% CI: 7,8 - 8,2). Più di metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR).
In uno studio che riflette la pratica clinica, il trattamento antiepilettico concomitante ha potuto essere sospeso in un numero limitato di pazienti che avevano risposto alla terapia aggiuntiva con levetiracetam (36 pazienti adulti su 69).
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile
L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età o più, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile.
In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrata in due dosi separate.
Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno una riduzione del 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi ed il 21,0% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno.
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche primarie generalizzate in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica
L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio). In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/kg/die per i bambini, somministrata in due dosi separate.
Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.
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Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c’è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c’è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana e per sesso e razza. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.
Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere predetti dalla dose orale espressa come mg/kg di peso corporeo. Perciò non c’è bisogno di monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.
È stata evidenziata negli adulti e nei bambini una significativa correlazione tra le concentrazioni nella saliva e nel plasma (il rapporto delle concentrazioni saliva/plasma variava in un intervallo da 1 a 1,7 per la formulazione orale in compresse e, dopo 4 ore dall’assunzione, per la formulazione orale in soluzione).
Adulti e adolescenti
Assorbimento
Levetiracetam è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale è prossima al 100%.
Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono raggiunte 1,3 ore dopo l’assunzione. Lo steady-state è raggiunto dopo due giorni di somministrazione di due dosi quotidiane.
Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono tipicamente di 31 e 43 mcg/ml in seguito rispettivamente ad una singola dose di 1.000 mg ed a una dose di 1.000 mg ripetuta due volte al giorno.
L’entità di assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo.
Distribuzione
Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo.
Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10%).
Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua.
Biotrasformazione
Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’uomo. La principale via metabolica (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057 non è supportata dalle isoforme del citocromo P450 epatico. L’idrolisi del gruppo acetamide è stata misurabile in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.
Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidonico (0,9% della dose).
Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6% della dose.
In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario.
In vitro, levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico.
In colture di epatociti umani, levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4. I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo. Quindi, l’interazione di Keppra con altre sostanze, o vice versa, è improbabile.
Eliminazione
L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg.
La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95% della dose somministrata (approssimativamente il 93% della dose viene escreta nelle 48 ore). L’eliminazione fecale rappresenta solo lo 0,3% della dose.
L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile rispettivamente dell’eliminazione del 66% e del 24% della dose, nell’arco delle prime 48 ore.
La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.
Anziani
Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa il 40% (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Bambini (dai 4 ai 12 anni)
In seguito ad una singola somministrazione orale (20 mg/kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia, l’emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance apparente corretta in funzione del peso corporeo è risultata approssimativamente più alta del 30% rispetto agli adulti con epilessia.
In seguito a somministrazione orale per dosi ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (da 4 a 12 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato da 0,5 a 1,0 ore dopo il dosaggio. Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’area sotto la curva. L’emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore. La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/min/kg.
Lattanti e bambini (da 1 mese a 4 anni)
A seguito di somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml a bambini epilettici (da 1 mese a 4 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione. I risultati farmacocinetici hanno indicato che l’emivita è più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è risultata più veloce (1,5 ml/min/kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/min/kg).
Insufficienza renale
La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Keppra, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2).
Nei soggetti adulti anurici con insufficienza renale allo stadio terminale l’emivita è risultata approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi.
La frazione di levetiracetam rimossa era del 51% nel corso di una dialisi tipica di 4 ore.
Insufficienza epatica
In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con insufficienza epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50% a causa della concomitante insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
I dati non-clinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Gli eventi avversi non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e in minore entità nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell’uomo e con possibile rilevanza per l’uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.
In studi di tossicità riproduttiva nei ratti, levetiracetam ha indotto una tossicità sullo sviluppo (aumento di variazioni scheletriche/anomalie minori, crescita ritardata, aumento di mortalità nei piccoli) a livelli di esposizione simili o più elevati rispetto ai livelli di esposizione nell’uomo. Nel coniglio sono stati osservati, in presenza di tossicità materna, effetti sul feto (morte embrionale, aumento di anomalie scheletriche ed aumento di malformazioni). Nel coniglio i livelli di esposizione sistemica a cui non sono stati osservati effetti sono stati 4 o 5 volte superiori ai livelli di esposizione nell’uomo.
Studi in ratti e cani, nell’animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti avversi in alcuno degli end-point standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die, corrispondenti a 30 volte la dose massima raccomandata nell’uomo.
Nucleo
• Croscarmellosa sodica
• Macrogol 6000
• Silice colloidale anidra
• Magnesio stearato
Rivestimento Opadry 85F18422
• Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato
• Titanio diossido (E 171)
• Macrogol 3350
• Talco
Non pertinente.
3 anni.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Le compresse rivestite con film di Keppra 1.000 mg sono confezionate in blisters di alluminio/PVC inseriti in scatole di cartone contenenti 10, 20, 30, 50, 60, 100 e 200 compresse rivestite con film.
Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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B - 1070 Bruxelles
Belgio
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EU/1/00/146/021 - AIC n. 035039217
EU/1/00/146/022 - AIC n. 035039229
EU/1/00/146/023 - AIC n. 035039231
EU/1/00/146/024 - AIC n. 035039243
EU/1/00/146/025 - AIC n. 035039256
EU/1/00/146/026 - AIC n. 035039268
Data della prima autorizzazione: 29 Settembre 2000
Data dell’ultimo rinnovo: 8 Luglio 2005
26 Gennaio 2009