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KINERET 100 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN FLACONCINO.
Ciascun flaconcino contiene 100 mg di anakinra * in 0,67 ml (150 mg/ml).
Antagonista umano del recettore dell’interleuchina-1 (r-metHuIL-1ra) prodotto in cellule di Escherichia coli mediante la tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile (iniettabile) in flaconcino.
Soluzione iniettabile limpida, da incolore a lattescente che può contenere particolati amorfi di prodotto, da translucidi a lattescenti.
Kineret è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi dell’artrite reumatoide, usato in associazione con metotrexato nei pazienti con risposta inadeguata al solo metotrexato.
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La dose raccomandata di Kineret è di 100 mg somministrata una volta al giorno per iniezione sottocutanea. La somministrazione deve essere effettuata ogni giorno circa alla stessa ora.
Per comodità del paziente, Kineret è fornito pronto all’uso in flaconcino. Le istruzioni per l’uso e la manipolazione sono fornite al paragrafo 6.6.
Si raccomanda di alternare i punti in cui viene effettuata l’iniezione per evitare fastidio al sito di iniezione.
Il trattamento con Kineret deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Non sono richiesti aggiustamenti della dose. La posologia e il modo di somministrazione sono gli stessi degli adulti da 18 a 64 anni di età.
Bambini e adolescenti (< 18 anni)
Non vi sono dati sufficienti per raccomandare l’utilizzo di Kineret in bambini e adolescenti di età minore di 18 anni.
Insufficienza epatica
Non sono richiesti aggiustamenti della dose.
Insufficienza renale
Non sono richiesti aggiustamenti della dose per pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr da 50 a 80 ml/min). In assenza di dati adeguati, Kineret deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr da 30 a 50 ml/min). Kineret non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o a proteine derivate da Escherichia coli.
Kineret non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/minuto) (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni allergiche
Le reazioni allergiche associate alla somministrazione di Kineret durante gli studi clinici sono state rare. La maggioranza di queste reazioni erano eruzioni cutanee maculopapulose o orticarioidi. Se si verifica una reazione allergica grave, la somministrazione di Kineret deve essere sospesa e deve essere iniziato idoneo trattamento.
Il tappo del flaconcino contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.
Infezioni gravi
Kineret è stato associato con un’aumentata incidenza di infezioni gravi (1,8%) rispetto al placebo (0,7%). Per un piccolo numero di pazienti con asma, l’incidenza di infezioni gravi è stata più elevata nei soggetti trattati con Kineret (4,5%) rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo (0%). La sicurezza e l’efficacia di Kineret nei pazienti affetti da infezioni croniche non sono state valutate.
Il medico deve esercitare cautela nel somministrare Kineret a pazienti con una storia clinica di infezioni ricorrenti o con patologie che possano predisporli a contrarre infezioni.
Neutropenia
La somministrazione di Kineret era associata a neutropenia (CAN < 1,5 x 109/l) nel 2,4% dei pazienti rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Nessuno di questi pazienti ha avuto infezioni gravi associate alla neutropenia.
Il trattamento con Kineret non deve essere intrapreso in pazienti neutropenici (CAN < 1,5 x 109/l). Si raccomanda di verificare la conta dei neutrofili prima di iniziare il trattamento con Kineret e, durante il trattamento, con frequenza mensile durante i primi 6 mesi e trimestrale in seguito. Nei pazienti che diventano neutropenici (CAN < 1,5 x 109/l) la CAN deve essere tenuta strettamente controllata e il trattamento con Kineret deve essere interrotto.
Immunosoppressione
L’effetto del trattamento con Kineret su neoplasie maligne preesistenti non è stato studiato. Pertanto la somministrazione di Kineret in pazienti con neoplasie maligne preesistenti non è raccomandata.
Vaccinazioni
In uno studio clinico controllato verso placebo (n=126) in cui è stato somministrato un vaccino con tossoide di tetano/difterite contemporaneamente a Kineret, non sono state rilevate differenze sulla risposta anticorpale antitetanica tra il gruppo trattato con Kineret e quello trattato con placebo. Non sono disponibili dati sugli effetti della vaccinazione con altri antigeni inattivati in pazienti trattati con Kineret.
Non sono disponibili dati sugli effetti della vaccinazione con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di un’infezione tramite vaccini vivi in pazienti trattati con Kineret. Per questo motivo non si devono somministrare vaccini vivi in concomitanza con Kineret.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Negli studi clinici sono stati valutati 635 pazienti di età ≥ 65 anni, compresi 131 pazienti di età ≥ 75 anni. Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza o all’efficacia tra questi pazienti e pazienti più giovani. Poiché l’incidenza di infezioni è maggiore nella popolazione anziana in generale, deve essere esercitata cautela nel trattamento di questi pazienti.
Trattamento concomitante con Kineret e antagonisti del TNF
La somministrazione contemporanea di Kineret ed etanercept è stata associata a un aumento del rischio di infezioni gravi e neutropenia rispetto a etanercept da solo. Il trattamento in associazione non ha dimostrato un incremento del beneficio clinico.
La somministrazione contemporanea di Kineret ed etanercept o altri antagonisti del TNF non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
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Le interazioni tra Kineret ed altri farmaci non sono state indagate in studi formali. Negli studi clinici non sono state osservate interazioni fra Kineret ed altri medicinali (compresi i farmaci anti-infiammatori non steroidei, i corticosteroidi e i DMARD).
Trattamento concomitante con Kineret e antagonisti del TNF
In uno studio clinico su pazienti che già ricevevano metotrexato, nei pazienti trattati con Kineret ed etanercept è stato osservato un tasso più elevato di infezioni gravi (7%) e neutropenia rispetto ai pazienti trattati con etanercept da solo rispetto a quanto osservato in precedenti studi clinici dove Kineret era usato da solo. Il trattamento concomitante con Kineret ed etanercept non ha dimostrato un incremento del beneficio clinico.
Il trattamento concomitante di Kineret ed etanercept o qualsiasi altro antagonista del TNF non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Per informazioni sulle vaccinazioni vedere paragrafo 4.4.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di Kineret in donne in gravidanza.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
L’uso di Kineret nelle donne in gravidanza non è raccomandato.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Non è noto se anakinra venga secreto nel latte materno. L’uso di Kineret in donne che allattano non è raccomandato.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Kineret sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
In tutti gli studi controllati con placebo l’evento avverso osservato con maggiore frequenza è stata una reazione nel sito di iniezione, da lieve a moderata nella maggior parte dei pazienti. Le reazioni nel sito di iniezione sono state la ragione più comune di abbandono dello studio da parte dei pazienti trattati con Kineret. L’incidenza di eventi avversi gravi alla dose di Kineret raccomandata (100 mg/die) è paragonabile a quella del placebo (7,1%, rispetto al 6,5% nel gruppo trattato con placebo).
L’incidenza di infezioni gravi era superiore nei pazienti trattati con Kineret rispetto ai pazienti trattati con il placebo (l’1,8% contro lo 0,7%). La diminuzione dei neutrofili si riscontrava più di frequente nei pazienti trattati con Kineret rispetto al placebo.
| Classificazione sistemica organica secondo MedDRA | Frequenza | Effetto indesiderato |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune (≥1/100, <1/10) | Neutropenia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune (≥1/10) | Cefalea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune (≥1/10) | Reazione nel sito di iniezione |
| Infezioni ed infestazioni | Comune (≥1/100, <1/10) | Infezioni gravi richiedenti il ricovero |
Reazioni nel sito di iniezione
L’evento avverso correlato al trattamento con Kineret più comune, e riportato più di frequente, era una reazione nel sito dell’iniezione. La maggior parte (95%) di tali reazioni era di intensità da lieve a moderata. Le reazioni erano tipicamente caratterizzate da una o più delle seguenti manifestazioni: eritema, ecchimosi, infiammazione e dolore. Alla dose di 100 mg/die, il 71% dei pazienti ha sviluppato una reazione nel sito di iniezione, rispetto al 28% dei pazienti trattati con placebo. Tale reazione si manifestava generalmente entro le prime 4 settimane di terapia. La durata media dei sintomi tipici sopra menzionati era di 14-28 giorni. L’insorgenza di reazioni nel sito di iniezione in pazienti che non avevano precedentemente riportato tali reazioni non era comune dopo il primo mese di terapia.
Infezioni gravi
L’incidenza di infezioni gravi negli studi condotti alla dose raccomandata (100 mg/die) era 1,8% nei pazienti trattati con Kineret, e 0,7% nei pazienti trattati con placebo. In osservazioni di durata fino a tre anni l’incidenza di infezioni gravi è rimasta stabile nel tempo. Le infezioni osservate erano prevalentemente di natura batterica, ad es. celluliti, polmoniti e infezioni ossee o articolari. La maggior parte dei pazienti ha continuato a ricevere il farmaco in studio dopo la risoluzione dell’infezione. Nel corso degli studi non vi sono stati decessi dovuti a episodi infettivi gravi.
Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono stati osservati casi rari di infezioni opportunistiche causate da miceti, micobatteri, batteri e virus. Le infezioni osservate hanno interessato tutti gli apparati e sono state segnalate in pazienti trattati con Kineret in monoterapia o in associazione con un farmaco immunosoppressivo.
Neutropenia
Negli studi controllati con placebo, il trattamento con Kineret era associato a una lieve diminuzione dei valori medi della conta totale dei globuli bianchi e della conta assoluta dei neutrofili (CAN). È stata riportata neutropenia (CAN < 1,5 x 109/l) nel 2,4% dei pazienti trattati con Kineret, rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con placebo.
Neoplasie maligne
I pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) possono presentare un rischio più elevato (in media 2-3 volte superiore) di sviluppare un linfoma. Negli studi clinici l’incidenza di linfoma nei pazienti trattati con Kineret è stata più elevata di quella attesa nella popolazione generale, ma comparabile a quella osservata in generale nella popolazione di pazienti con artrite reumatoide.
Negli studi clinici il tasso grezzo di incidenza di neoplasie maligne era lo stesso nei pazienti trattati con Kineret e nei pazienti trattati con placebo e non differiva da quello della popolazione generale.
Inoltre, l’incidenza complessiva di neoplasie maligne non è aumentata nel corso dei 3 anni di esposizione dei pazienti a Kineret.
Immunogenicità
Negli studi clinici, fino al 3% dei pazienti adulti sono risultati positivi, almeno una volta durante lo studio, al test per la ricerca di anticorpi in grado di neutralizzare gli effetti biologici di anakinra. La positività anticorporale era solitamente transitoria e non associata a reazioni cliniche avverse o ad una diminuzione dell’efficacia. Inoltre, in uno studio clinico il 6% dei pazienti pediatrici sono risultati positivi, almeno una volta, durante lo studio per la ricerca di anticorpi in grado di neutralizzare gli effetti biologici di anakinra.
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Nel corso degli studi clinici in pazienti con artrite reumatoide non sono state osservate tossicità dose-limitanti.
Negli studi sulla sepsi, 1.015 pazienti hanno ricevuto Kineret a dosi fino ad un massimo di 2 mg/kg/ora per un periodo di trattamento di 72 ore. Il profilo degli eventi avversi derivato da questi studi non mostra nel complesso differenze rispetto a quanto osservato negli studi sull’artrite reumatoide.
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressivi, codice ATC: L04AC03
Anakinra neutralizza l’attività biologica dell’interleuchina-1alfa ((IL-1alfa) e dell’interleuchina-1beta ((IL-1beta)) mediante inibizione competitiva del loro legame ai recettori di tipo I dell’interleuchina-1 (IL-1RI).
L’interleuchina-1 (IL-1) è una citochina proinfiammatoria fondamentale che media numerose risposte cellulari, comprese quelle importanti nell’infiammazione sinoviale.
IL-1 è riscontrabile nel plasma e nel liquido sinoviale dei pazienti affetti da artrite reumatoide ed è stata descritta una correlazione fra le concentrazioni di IL-1 nel plasma e l’attività della malattia.
Anakinra inibisce le risposte indotte da IL-1 in vitro, compresa l’induzione di ossido nitrico e di prostaglandina E2 e/o la produzione di collagenasi da parte delle cellule sinoviali, dei fibroblasti e dei condrociti.
Dati clinici
La sicurezza e l’efficacia di anakinra in combinazione con il metotrexato sono state dimostrate in pazienti a vari livelli di gravità della malattia.
Una risposta clinica ad anakinra era generalmente evidente entro 2 settimane dall’inizio del trattamento, ed era mantenuta continuando la somministrazione di anakinra. Una risposta clinica massimale si osservava generalmente entro 12 settimane dall’inizio del trattamento.
Il trattamento con anakinra e metotrexato in associazione dimostra una riduzione statisticamente e clinicamente significativa dei segni e dei sintomi dell’artrite reumatoide in pazienti che hanno presentato una risposta inadeguata al solo metotrexato (38% vs. 22% di pazienti responsivi secondo i criteri ACR20). Sono stati osservati notevoli miglioramenti a livello del dolore, del numero di articolazioni dolenti, della capacità funzionale (punteggio HAQ), dei reattanti della fase acuta e della valutazione globale da parte del medico e del paziente.
In uno studio clinico con anakinra sono stati effettuati esami radiografici che non hanno mostrato effetti deleteri a carico della cartilagine articolare.
Immunogenicità
Vedere paragrafo 4.8.
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La biodisponibilità assoluta di anakinra in seguito all’iniezione sottocutanea di 70 mg in bolo in soggetti sani (n = 11) è pari al 95%. Il processo di assorbimento costituisce il fattore che limita la velocità di scomparsa di anakinra dal plasma in seguito a iniezione sottocutanea. In soggetti con artrite reumatoide, la concentrazione massima di anakinra nel plasma si verificava 3-7 ore dopo la somministrazione sottocutanea di dosi clinicamente rilevanti (1-2 mg/kg; n = 18); l’emivita terminale era di 4-6 ore. Nei pazienti con artrite reumatoide non si è osservato un accumulo imprevisto di anakinra in seguito a somministrazioni sottocutanee giornaliere per un periodo massimo di 24 settimane.
L’influenza delle covariate demografiche sulla farmacocinetica di anakinra è stata studiata utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione comprendente 341 pazienti che ricevevano iniezioni sottocutanee giornaliere di anakinra alle dosi di 30, 75 e 150 mg per un periodo massimo di 24 settimane. La clearance stimata per anakinra aumentava all’aumentare della clearance della creatinina e del peso corporeo. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il valore medio di clearance plasmatica in seguito a somministrazione sottocutanea in bolo era superiore del 14% circa negli uomini rispetto alle donne e del 10% circa nei soggetti di età inferiore a 65 anni rispetto ai soggetti di età maggiore o uguale a 65 anni. Tuttavia, dopo aver aggiustato i valori per la clearance della creatinina e per il peso corporeo, il sesso e l’età non risultavano fattori significativi per la clearance plasmatica media.
Anakinra non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità, sullo sviluppo iniziale, sullo sviluppo embriofetale o sullo sviluppo peri- e post-natale nel ratto a dosi fino a 100 volte la dose raccomandata nell’uomo. Non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nel coniglio a dosi pari a 100 volte la dose raccomandata nell’uomo.
In una serie standard di test destinata a identificare i rischi relativi al DNA, anakinra non ha indotto mutazioni geniche delle cellule di batteri o mammiferi, né ha aumentato l’incidenza di anomalie cromosomiche o di micronuclei nelle cellule midollari del topo. Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno di anakinra. I dati di studi condotti su topi con sovraespressione di IL-1ra e su topi mutanti “knock-out” per IL-1ra, non hanno indicato alcun aumento del rischio di sviluppo di tumori.
Uno studio formale tossicologico e tossicocinetico di interazione nel ratto non ha evidenziato che Kineret alteri il profilo tossicologico o farmacocinetico del metotrexato.
Sodio citrato
Sodio cloruro
Disodio edetato
Polisorbato 80
Sodio idrossido
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
18 mesi.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Conservare nel contenitore originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Per un uso ambulatoriale, Kineret può essere tolto dal frigorifero, a temperatura non superiore a 25°C, per 12 ore e senza superare la data di scadenza. Trascorso questo periodo di tempo, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere eliminato.
0,67 ml di soluzione iniettabile in un flaconcino (vetro di Tipo I) con tappo in gomma, ghiera di alluminio e cappuccio di plastica in confezioni da 1 pezzo.
Il tappo del flaconcino contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice). Vedere paragrafo 4.4.
Kineret è una soluzione sterile priva di conservanti. Solo per somministrazione singola.
Non agitare. Lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente prima di iniettarne il contenuto.
Prima della somministrazione, esaminare la soluzione per eventuale presenza di particolati e di decolorazione. Solo soluzioni limpide, da incolori a lattescenti, che possono contenere particolati amorfi di prodotto, da translucidi a lattescenti,devono essere iniettate.
La presenza di questi particolati non ha effetto sulla qualità del prodotto.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Stockholm
Svezia
EU/1/02/203/004, A.I.C.: 035607047
Data della prima autorizzazione: 8 Marzo 2002
Data dell’ultimo rinnovo: 20 Marzo 2007