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KLAIRA
Ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo scuro, ciascuna contenente 3 mg di estradiolo valerato, 5 compresse rosse, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo valerato e 2 mg di dienogest, 17 compresse giallo chiaro, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, 2 compresse rosso scuro, ciascuna contenente 1 mg di estradiolo valerato, 2 compresse bianche che non contengono principi attivi. Eccipiente: lattosio (non più di 50 mg per ogni compressa). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film (compressa).
Compressa rivestita con film, giallo scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DD” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, rossa, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DJ” in un esagono regolare.
Compressa rivestita con film, giallo chiaro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DH” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, rosso scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DN” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, bianca, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DT” in un esagono regolare.
Contraccezione orale.
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Come assumere KLAIRA
Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora con una piccola quantità di liquido se necessario, e nell’ordine in cui si presentano nella confezione blister.L’assunzione delle compresse è continua. È necessario assumere una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. La confezione successiva va iniziata il giorno dopo l’ultima compressa della confezione precedente. Generalmente il sanguinamento da sospensione si verifica durante l’assunzione delle ultime compresse di una confezione calendario e può non essere ancora terminato prima che venga iniziata la nuova confezione calendario. In alcune donne, il sanguinamento inizia dopo che si sono assunte le prime compresse della nuova confezione calendario.
Come iniziare il trattamento con KLAIRA
• Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente).
La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno della mestruazione).
• Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato / COC), anello vaginale o cerotto transdermico.
Si deve iniziare ad assumere Klaira il giorno successivo all’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo orale combinato. In caso di anello vaginale o di cerotto transdermico, si deve iniziare ad usare Klaira il giorno della rimozione.
• Passaggio da un metodo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS).
Si può passare a Klaira in qualsiasi momento se si utilizza la pillola a base di solo progestinico (se si cambia da un impianto o da uno IUS dal giorno della sua rimozione; da un prodotto per uso iniettabile dal momento in cui è prevista l’iniezione successiva), tuttavia in tutti questi casi si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira.
• Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza.
Si può iniziare immediatamente. In tale caso non è necessario alcun metodo contraccettivo aggiuntivo.
• Dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza.
Per le donne che allattano vedere il paragrafo 4.6. È consigliabile iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio più tardivo, si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira. Tuttavia, se si sono avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza prima di iniziare ad usare il contraccettivo orale di associazione, oppure si dovrà attendere la prima mestruazione.
Nel caso di mancata assunzione di una compressa
Le compresse di placebo (bianche) eventualmente dimenticate devono essere eliminate, per non prolungare l’intervallo tra i periodi di assunzione delle compresse attive.
I seguenti suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza delle compresse attive: Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore a 12 ore, la protezione contraccettiva viene mantenuta. Si deve assumere la compressa appena ci si ricorda e quindi assumere le compresse successive alla solita ora.
Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore a 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Si deve assumere la compressa dimenticata appena ci si ricorda, anche se questo significa assumere due compresse insieme. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse alla solita ora.
In base al giorno del ciclo nel quale la compressa è stata dimenticata (per i dettagli vedere lo schema sotto), si devono utilizzare dei metodi contraccettivi aggiuntivi (per esempio, un metodo di barriera come il preservativo) secondo i seguenti criteri:
| GIORNO | Colore delle compresse |
| | contenuto di estradiolo valerato (EV)/dienogest (DNG) |
| 1-2 | Compresse giallo scuro |
| | (3,0 mg EV) |
| 3-7 | Compresse rosse |
| | (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG) |
| 8-17 | Compresse giallo chiaro |
| | (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG) |
| 18-24 | Compresse giallo chiaro |
| | (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG) |
| 25-26 | Compresse rosso scuro |
| | (1,0 mg EV) |
| 27-28 | Compresse bianche |
| | (placebo) |
Criteri da seguire se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore a 12 ore:
• Prendere la compressa dimenticata immediatamente e proseguire con la compressa seguente come al solito (anche se ciò significa prendere due compresse nello stesso giorno).
• Continuare con l’assunzione delle compresse nella solita maniera.
• Usare contraccezione aggiuntiva per i successivi 9 giorni.
• Scartare la confezione calendario in uso e cominciare immediatamente con la prima compressa della nuova confezione calendario.
• Continuare con l’assunzione delle compresse nella solita maniera.
• Contraccezione aggiuntiva per i successivi 9 giorni.
• Prendere la compressa dimenticata immediatamente e proseguire con la compressa seguente come al solito (anche se ciò significa prendere due compresse nello stesso giorno).
• Non è necessario una contraccezione aggiuntiva.
• Scartare la compressa dimenticata e continuare l’assunzione delle compresse come al solito.
• Non è necessario una contraccezione aggiuntiva.
Non si devono prendere più di due compresse nello stesso giorno. Se una donna si è dimenticata di iniziare una nuova confezione calendario, o ha dimenticato di prendere una o più compresse durante i giorni 3-9 della confezione calendario, può essersi già instaurata un gravidanza (qualora si siano avuti rapporti nei 7 giorni precedenti la dimenticanza). Più compresse sono state dimenticate (di quelle con i due principi attivi associati nei giorni 3-24) e più si è prossimi ai giorni delle compresse placebo, più alto è il rischio di una gravidanza. Se la donna ha dimenticato delle compresse e successivamente non compare l’emorragia da sospensione alla fine della confezione calendario o all’inizio della nuova confezione, deve essere considerata la possibilità di una gravidanza.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati per l’uso nelle adolescenti al di sotto i 18 anni.
Avvertenze nel caso di disturbi gastrointestinali
Nel caso di disturbi gastrointestinali gravi (ad esempio vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare compromesso e devono essere adottati metodi contraccettivi aggiuntivi. Nel caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa attiva, la compressa successiva deve essere presa prima possibile. Questa compressa deve essere presa entro 12 ore dal solito orario di assunzione della compressa. Se il ritardo è maggiore di 12 ore si applicano le istruzioni riportate nel paragrafo 4.2 “Nel caso di mancata assunzione di una compressa”.
Se la donna non desidera modificare il suo normale programma di assunzione delle compresse, dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione.
I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in presenza delle condizioni sotto elencate. Nel caso che una di tali condizioni compaia per la prima volta durante l'uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
• Trombosi venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad esempio, infarto del miocardio) o condizioni prodromiche (esempio, angina pectoris e attacco ischemico transitorio);
• evento cerebrovascolare in atto o pregresso;
• presenza di fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per trombosi venosa o arteriosa (vedere paragrafo 4.4), come:
- diabete mellito con sintomi vascolari;
- ipertensione grave;
- dislipoproteinemia grave;
• predisposizione ereditaria o acquisita per trombosi venosa o arteriosa, come resistenza alla APC, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulant);
• pancreatite o sua anamnesi se associata a grave ipertrigliceridemia;
• patologie epatiche gravi in atto o pregresse, fino al ritorno alla normalità dei valori della funzionalità epatica;
• tumori del fegato (benigni o maligni) in atto o pregressi;
• neoplasie maligne dipendenti dagli steroidi sessuali accertate o sospette (ad esempio degli organi genitali o della mammella);
• sanguinamenti vaginali di natura non accertata;
• anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali;
• ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Avvertenze
In presenza di uno o più delle condizioni/fattori di rischio citati sotto, i benefici dei COC devono essere valutati attentamente rispetto ai rischi per ciascuna donna, e discussi con la donna prima che essa decida di iniziare l’assunzione del prodotto. Nel caso di peggioramento, esacerbazione o comparsa per la prima volta di uno qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deve poi decidere se è necessario interrompere l’uso dei COC.
Non esistono studi epidemiologici sugli effetti dei contraccettivi orali combinati contenenti estradiolo / estradiolo valerato. Tutte le avvertenze e le precauzioni seguenti sono derivate da dati clinici ed epidemiologici di COC contenenti etinilestradiolo. Non è noto se queste avvertenze e precauzioni siano applicabili a Klaira.
• Disturbi circolatori
Studi epidemiologici hanno mostrato che l’incidenza di TEV nelle utilizzatrici di contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni (<50 mcg di etinilestradiolo) varia da circa 20 a 40 casi per 100.000 anni-donna, ma questa stima del rischio varia a seconda del progestinico. Questo è da confrontarsi con i 5-10 casi per 100.000 anni-donna nelle non utilizzatrici. L’uso di qualsiasi contraccettivo orale combinato (incluso Klaira) porta ad un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (TEV) se paragonato con il non uso. Il rischio aggiuntivo di TEV risulta massimo durante il primo anno di primo utilizzo di un contraccettivo orale combinato. L’incidenza di TEV associata con la gravidanza è stimata pari a 60 casi per 100.000 gravidanze. La TEV è fatale nel 1-2% dei casi.
Il rischio di TEV durante l’uso di Klaira attualmente non è noto.
Studi epidemiologici hanno anche associato l’uso di contraccettivi orali combinati, contenenti etinilestradiolo, con un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio).
Molto raramente sono stati segnalati casi di trombosi in altri distretti vascolari, ad esempio, vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati. Non c’è consenso sull’eventuale associazione di tali eventi con l’uso dei contraccettivi orali combinati.
I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un episodio cerebrovascolare possono includere:
• dolore e/o gonfiore unilaterale ad una gamba;
• forte e improvviso dolore al petto, indipendentemente dall’irradiazione al braccio sinistro;
• improvvisa mancanza d’aria;
• comparsa improvvisa di tosse;
• cefalea inconsueta, intensa, prolungata;
• improvvisa perdita parziale o completa della vista;
• diplopia;
• eloquio impacciato o afasia;
• vertigini;
• collasso con o senza convulsioni focali;
• improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo;
• disturbi motori;
• addome “acuto”.
Il rischio di eventi tromboembolici venosi nelle utilizzatrici di COC aumenta con:
• l’aumento dell’età;
• anamnesi familiare positiva (tromboembolismo venoso in età relativamente giovane in un fratello o in un genitore). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi contraccettivo orale combinato;
• prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali situazioni è consigliabile interrompere l’uso della pillola (nel caso di interventi chirurgici elettivi, almeno quattro settimane prima) e non riprendere l’assunzione fino a due settimane dopo la completa ripresa della mobilità. Deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico, se la pillola non è stata interrotta in anticipo;
• obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²).
Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’inizio o nella progressione della trombosi venosa. Il rischio di eventi tromboembolici arteriosi o di un evento cerebrovascolare aumenta con:
• l’aumento dell’età;
• il fumo (alle donne di età superiore a 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non fumare se desiderano usare un COC);
• anamnesi familiare positiva (tromboembolismo arterioso in età relativamente giovane in un fratello o in un genitore). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi contraccettivo combinato orale;
• obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²);
• dislipoproteinemia;
• ipertensione;
• emicrania;
• valvulopatia cardiaca;
• fibrillazione atriale.
La presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per malattie arteriose o venose, rispettivamente, può anche rappresentare una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico nel caso di eventuali sintomi di trombosi. Nel caso di trombosi sospettata o accertata, l’uso del COC deve essere interrotto.
In caso di terapia anticoagulante (cumarinici), a causa della sua teratogenicità, deve essere adottato un idoneo metodo contraccettivo alternativo. Nel puerperio deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo venoso (per informazioni su "Gravidanza e allattamento" vedere il paragrafo 4.6). Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi a carico dell’apparato circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocitosi. Un aumento della frequenza e dell’intensità di emicrania durante l’uso dei COC (che può essere prodromico di un episodio cerebrovascolare) deve rappresentare un motivo d’interruzione immediata del COC.
• Tumori
In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumentato rischio di carcinoma della cervice nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in quale misura questi risultati siano da attribuire agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori quale il virus papilloma umano (HPV).
Una metaanalisi di 54 studi epidemiologici ha riportato un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano contraccettivi orali combinati. Tale aumento di rischio scompare gradualmente nei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso dei COC. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono prove di una relazione causale. L’aumento di rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano COC, agli effetti biologici dei COC o a una combinazione di entrambi i fattori. I tumori mammari diagnosticati nelle utilizzatrici tendono ad essere meno avanzati clinicamente delle forme diagnosticate in donne che non ne hanno mai fatto uso.
Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo le pazienti in pericolo di vita. Qualora una donna che assume un contraccettivo orale combinato presenti forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrà essere presa in considerazione la presenza di un tumore epatico.
• Altre condizioni
Le donne che presentano ipertrigliceridemia, o con anamnesi familiare positiva per tale condizione, possono avere un rischio maggiore di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati. Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati siano stati riscontrati lievi innalzamenti della pressione arteriosa, è raro che si verifichino aumenti clinicamente rilevanti. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si sviluppa ipertensione clinicamente significativa, ed i livelli pressori si mantengono elevati, è prudente che il medico sospenda il contraccettivo orale combinato e tratti l’ipertensione. Se ritenuto appropriato, l’impiego del contraccettivo orale combinato può essere ripreso se la terapia antiipertensiva consente di ottenere valori di pressione arteriosa normali.
È stato segnalato che le seguenti condizioni si verificano o peggiorano sia con la gravidanza, sia con l’uso dei contraccettivi orali combinati, ma le prove di un’associazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non sono conclusive: ittero e/o prurito da colestasi; calcoli alla cistifellea; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell’udito da otosclerosi.
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema.
Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato finché i marker della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato.
Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non ci sono prove della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione, specialmente all’inizio del trattamento con contraccettivi orali combinati.
Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante il trattamento con contraccettivi orali combinati.
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e quindi le donne con disfunzione renale o cardiaca devono essere seguite accuratamente. Le donne con insufficienza renale terminale devono essere tenute sotto attenta osservazione, perché il livello degli estrogeni circolanti può aumentare dopo somministrazione di Klaira.
Questo medicinale contiene non più di 50 mg di lattosio per compressa. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa quantità.
Esame obiettivo/anamnesi
Prima di iniziare o di riprendere l’uso del COC, è necessario raccogliere un’anamnesi medica completa (compresa quella familiare), eseguire un esame obiettivo ed escludere l’eventualità di una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione arteriosa e deve essere eseguita una visita medica completa, tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). Alla donna deve essere anche raccomandato di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire i consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli, che dipenderanno dalla pratica medica corrente, devono essere adattati alla singola donna.
Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale.
Ridotta efficacia
L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può ridursi nei seguenti casi: dimenticanza di assumere delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastro-intestinali durante il periodo di assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o terapie farmacologiche concomitanti (vedere paragrafo 4.5).
Ridotto controllo del ciclo
Con tutti i contraccettivi orali combinati possono verificarsi perdite ematiche irregolari (spotting o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Quindi, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari acquista significato dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli di trattamento.
Sulla base dei diari delle pazienti di uno studio clinico comparativo, la percentuale di donne per ciclo che presentavano sanguinamenti intermestruali era del 10-18% per le utilizzatrici di Klaira.
Durante l’utilizzo di Klaira può verificarsi amenorrea anche in assenza di gravidanza. Sulla
base dei diari delle pazienti, l’amenorrea si verifica in circa il 15% dei cicli. Se l’assunzione di Klaira è avvenuta secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Se l’assunzione di Klaira non è avvenuta secondo queste indicazioni prima della mancata mestruazione da sospensione, oppure se non compaiono le mestruazioni per due cicli consecutivi, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso di Klaira.
Se le perdite ematiche irregolari persistono o si presentano dopo cicli precedentemente regolari, è necessario prendere in considerazione cause non ormonali ed è indicato intraprendere adeguate misure diagnostiche per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure possono comprendere il raschiamento.
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Nota: per identificare potenziali interazioni essersi deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del farmaco concomitante. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
• Effetti di altri medicinali su Klaira
Interazioni tra i contraccettivi orali ed altri farmaci possono portare a perdite ematiche e/o al fallimento della protezione contraccettiva. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura o sono state studiate negli studi clinici con Klaira.
Il dienogest è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. Possono verificarsi interazioni con fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e, forse, con oxcarbazepina, topiramato, felbamato, farmaci per l’HIV (ad esempio, ritonavir e/o nevirapina), griseofulvina e il rimedio erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Il meccanismo di questa interazione sembra essere basato sulle proprietà di questi farmaci di induzione degli enzimi epatici (ad esempio gli enzimi del CYP 3A4) che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali. Generalmente, l‘induzione enzimatica massima non si osserva per 2-3 settimane, ma può mantenersi per almeno 4 settimane dopo la cessazione della terapia farmacologica. In uno studio clinico, la rifampicina, potente induttore del CYP 3A4, ha dato luogo ad una significativa diminuzione delle concentrazioni allo stato stazionario e dell’esposizione sistemica al dienogest e all’estradiolo. L’AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario erano diminuiti rispettivamente del 83% e 44%. Le donne in trattamento a breve termine (fino a una settimana) con una delle classi di farmaci sopramenzionate o con i singoli principi attivi, a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamente un metodo di barriera in aggiunta al COC, durante il periodo di somministrazione concomitante del medicinale e per 14 giorni dopo la sua sospensione.
Le donne che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo per tutto il periodo della somministrazione della rifampicina e per 28 giorni dopo la sua sospensione.
Nelle donne in trattamento cronico con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale. Gli inibitori noti del CYP3A4, come gli antimicotici azolici, la cimetidina, il verapamil, i macrolidi, il diltiazem, gli antidepressivi e il succo di pompelmo, possono aumentare i livelli plasmatici di dienogest.
In uno studio clinico che valutava l’effetto degli inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina), i livelli plasmatici allo stato stazionario del dienogest e dell’estradiolo erano aumentati. La somministrazione contemporanea con il forte inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha determinato un aumento rispettivamente del 186% e del 57% dell’AUC (024 ore) allo stato stazionario del dienogest e dell’estradiolo. La somministrazione concomitante del moderato inibitore eritromicina ha aumentato la AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario rispettivamente del 62% e del 33%. La rilevanza clinica di queste interazioni non è nota.
È stato anche segnalato fallimento contraccettivo con antibiotici, come le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di questo effetto non è stato chiarito.
• Effetti di Klaira su altri medicinali
I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tessutali possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina).
La farmacocinetica della nifedipina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di 2 mg di dienogest + 0,03 mg di etinilestradiolo, confermando così i risultati degli studi in vitro, che indicano che l’inibizione degli enzimi del CYP da parte di Klaira è improbabile alla dose terapeutica.
• Esami di laboratorio
L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (trasportatrici), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma del laboratorio.
Klaira non deve essere usato durante la gravidanza.
Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di Klaira, il prodotto deve essere immediatamente sospeso. Tuttavia, ampi studi epidemiologici con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo non hanno rivelato un aumento del rischio di malformazioni in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati precedentemente alla gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione
accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sull’animale non indicano un rischio di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto questi possono fare diminuire la quantità ed alterare la composizione del latte materno. Quindi, l’uso dei contraccettivi orali combinati non deve essere raccomandato fino a quando lo svezzamento non sia stato completato. Piccole quantità di steroidi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno e possono influire sul neonato.
Klaira non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
La tabella sottostante riporta avversagli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC)*. L’elenco contiene il termine MedDRA (versione 10.0) più adeguato per descrivere una determinata reazione avversa. I sinonimi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati.
Le frequenze sono basate su dati derivanti dagli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 3 studi clinici di fase III (n= 2266 donne a rischio di gravidanza) e considerati avere una relazione causale almeno possibile con l’uso di Klaira. Tutti avversagli effetti indesiderati elencati nella categoria “rari”, si sono verificati in una o due volontarie, con una frequenza quindi <0,1%. N=2266 donne (100,0%)
| Classificazione per sistemi e organi | Comune (≥1/100 fino a ≤10/100) | Non comune (≥1/1000 fino a <1/100) | Raro (≥1/10000 fino a <1/1000) |
| Infezioni e infestazioni | | infezione fungina, candidasi vaginale, infezione vaginale | candidiasi, herpse simplex, presunta sindrome dell’istoplasmosi oculare, tinea versicolor, infezione delle vie urianrie, vaginite batterica, infezione micotica vulvovaginale |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | aumento dell’appetito | ritezione idrica, ipertrigliceridemia |
| Disturbi psichiatrici | | depressione/umore depresso, diminuzione della libido, disturbo mentale, cambiamento dell’umore | labilità affettiva, aggressività ansia, disforia, aumento della libido, nervosismo, irrequietezza, disturbo del sonno, stress |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea¹ | capogiro | disturbi nell’attenzione, parestesia, vertigine |
| Patologie dell’occhio | | | intolleranza alle lenti a contatto |
| Patologie vascolari | | ipertensione, emicrania² | vene varicose sanguinanti, vampate di calore, ipotensione, dolore alle vene |
| Patologie gastrointestinali | dolore addominale³ | diarrea, nausea, vomito | costipazione, dispepsia, reflusso gastroesofageo |
| Patologie epatobiliari | | | aumento della alanina aminotrasferasi, iperplasia nodulare focale del fegato. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | acne | alopecia, prurito4, eruzione cutanea5 | reazione cutanea allergica6, cloasma, dermatite, irsutismo, ipertricosi, neurodermatite, patologie della pigmentazione, seborrea, patologia della cute7 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | dolore alla schiena, spasmi muscolari, sensazione di pesantezza |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | amenorrea, senso di fastidio mammaria8, dismenorrea, sanguinamenti intermestruali (metrorragia)9 | ingrossamento mammario, nodulo mammario, displasi cervicale, sanguinamenti uterini disfunzionali, dispareunia, mastopatia fibrocistica, menorragia, disturbo mestruale, ciste ovarica, dolore pelvico, sindrome premestruale, leiomioma uterino, spasmo uterino, secrezioni vaginali, secchezza vulvovaginale | neoplasia mammaria benigna, ciste mammaria, sanguinamento coitale, galattorrea, emorragia genitale, ipomenorrea, ritardi mestruali, rotture di ciste ovarica, sensazione di bruciore vaginale, sanguinamento uterino/vaginale incluso lo spotting, perdite vaginali maleodoranti, fastidio vulvovaginale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | linfoadenopatia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | irritabilità, edema | dolore toracico, fatica, malessere |
| Esami diagnostici | aumento di peso | diminuzione di peso | |
¹ inclusa cefalea tensiva
² inclusa emicrania con aura ed emicrania senza aura.
³ inclusa distensione addominale.
4incluso prurito generalizzato e eruzione cutanea pruriginosa.
5inclusa eruzione cutanea maculare.
6incluse dermatite allergica e orticaria.
7incluso indurimento cutaneo.
8incluso dolore al seno, disturbo e dolore al capezzolo.
9inclusa mestruazione irregolare.
Il verificarsi di amenorrea e sanguinamenti intermestruali, sulla base dei diari delle pazienti, è riassunto nel paragrafo 4.4 “Ridotto controllo del ciclo”.
Nelle donne utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati gravi, discussi nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”:
• disturbi tromboembolici venosi;
• disturbi tromboem bolici arteriosi;
• ipertensione;
• tumori epatici;
• insorgenza o peggioramento di condizioni per le quali l’associazione con l’uso dei contraccettivi orali non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, m ioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;
• cloasma;
• disturbi cronici o acuti della fun zione epatica possono richiedere l’interruzione della somministrazione dei contraccettivi orali fino a che i marker della funzionalità epatica siano ritornati nei limiti di norma;
• nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema.
La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più è modesto in rapporto a l rischio globale di cancro mammario. Non è noto se vi sia una relazione di causalità con l’uso di contraccettivi orali combinati. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.
In aggiunta avversagli effetti indesiderati menzionati sopra, in corso di trattamento con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo si sono verificati casi di eritema nodoso, eritema multiforme, secrezione mammaria ed ipersensibilità. Sebbene questi sin tomi non siano stati riportati d urante gli studi clinici effettuati con Klaira, la possibilità che si verifichino anche durante il trattamento con questo medicinale non può essere esclusa.
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Non sono stati riportati effetti dannosi gravi da sovradosaggio. I sintomi che possono verificarsi in caso di assu nzione di un sovradosaggio di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi perdite em atiche. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estro-progestinici. Codice ATC: G03AB.
Negli studi clinici eseguiti c on Klaira nell’Unione Europea e negli USA/Canada sono stati calcolati i seguenti indici di Pearl:
Indice di Pearl (18-50 anni) Fallimento del metodo: 0,42 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,77) Errore dell’utilizzatrice + falli mento del metodo: 0,79 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 1,23)
Indice di Pearl (18-35 anni) Fallimento del metodo: 0,51 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,97) Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 1,59)
L’effetto contraccettivo dei contraccettivi orali combinati è basato sull’interazione di diversi fattori, i principali dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modificazioni del muco cervicale e dell’endometrio.
L’estrogeno presente in Klaira è l’estradiolo valerato, un estere del 17β-estradiolo naturale umano (1 mg di estradiolo valerato corrisponde a 0,76 mg di 17β-estradiolo). Questo estrogeno differisce dagli estrogeni utilizzati normalmente nei contraccettivi orali combinati, che sono l’etinilestradiolo o il suo pro-farmaco mestranolo, per la mancanza un gruppo etinile in posizione 17α.
Il dienogest è un derivato del nortestosterone privo di attività androgena, ma dotato anzi di un’attività antiandrogena pari a circa un terzo rispetto a quella del ciproterone acetato. Il dienogest si lega al recettore del progesterone dell’utero umano con solo il 10% dell’affinità relativa del progesterone. Nonostante la sua bassa affinità per il recettore del progesterone, il dienogest ha un potente effetto progestinico in vivo. Il dienogest non ha una significativa attività androgena, mineralcorticoide o glucocorticoide in vivo.
L’istologia dell’endometrio è stata studia ta in un sottogruppo di donne (n=218) in uno studio clinico, dopo 20 c icli di trattamento. Non sono state riscontrate anomalie.
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• Dienogest
Assorbimento
Dopo somministrazione orale il dienogest viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Dopo somministrazione di una compressa di Klaira contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, livelli serici massimi di 90,5 ng/ml vengono raggiunti in circa 1 ora. La biodisponibilità è di circa il 91%. La farmacocinetica del dienogest è proporzionale alla dose entro l’intervallo di 1-8 mg.
L’assunzione concomitante di cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità o sull’entità dell’assorbimento.
Distribuzione
Una frazione relativamente alta, pari al 10%, è presente nel plasma in forma libera, mentre circa il 90% è legato in modo aspecifico all’albumina. Il dienogest non si lega alle proteine specifiche di trasporto SHBG e CBG. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd,SS) del dienogest è di 46 l dopo somministrazione endovenosa di 85 mcg ³ H-dienogest.
Metabolismo
Il dienogest viene quasi completamente metabolizzato attraverso le vie metaboliche già note per gli steroidi (idrossilazione, coniugazione), principalmente dal CYP3A4. I metaboliti farmacologicamente inattivi sono escreti rapidamente, per cui il dienogest risulta essere la maggiore frazione presente nel plasma, rappresentando circa il 50% dei composti derivati dal dienogest in circolo. La clearance totale dopo somministrazione endovenosa di ³H-dienogest è risultata pari a 5,1 l/h.
Eliminazione
L’emivita plasmatica del dienogest è di circa 11 ore. Il dienogest è ampiamente metabolizzato e solo l’1% del farmaco è escreto immodificato. Il rapporto di escrezione urinaria/fecale è di circa 3:1 dopo somministrazione orale di 0,1 mg/kg. A seguito di somministrazione orale, il 42% della dose è eliminata entro le prime 24 ore e il 63% entro 6 giorni per escrezione renale. Complessivamente, l’86% della dose è escreto con le urine e le feci dopo 6 giorni.
Condizioni allo stato stazionario
La farmacocinetica del dienogest non è influenzata dai livelli di SHBG. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni a dosaggio costante di 3 mg di dienogest in associazione con 2 mg di estradiolo valerato. Le concentrazioni sieriche di dienogest minima, massima e media allo stato stazionario sono risp ettivamente di 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml e 33,7 ng/ml. Il rapporto medio di accumulo per l’AUC (0-24 ore) è risultato pari a 1,24.
• Estradiolo valerato
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’estradiolo valerato viene assorbito completamente. La scissione a estradiolo e acido valerico avviene durante l’assorbimento dalla mucosa intestinale o nel corso del primo passaggio epatico. Questo dà luogo a un aumento dell’estradiolo e dei suoi metaboliti estrone ed estriolo. Una concentrazione sierica massima di estradiolo di 70,6 pg/ml viene raggiunta tra 1,5 e 12 ore dopo una singola ingestione della compressa contenente 3 mg di estradiolo valerato il giorno 1.
Metabolismo
L’acido valerico viene metabolizzato molto rapidamente. Dopo somministrazione orale circa il 3% della dose è direttamente biodisponibile come estradiolo. L’estradiolo è soggetto ad un marcato effetto di primo passaggio e una parte considerevole della dose somministrata è già metabolizzata nella mucosa gastrointestinale. Insieme con il metabolismo presistemico nel fegato, circa il 95% della dose somministrata per via orale è metabolizzato prima di raggiungere la circolazione sistemica. I principali metaboliti sono l’estrone, l’estrone solfato e l’estrone glucuronide.
Distribuzione
Nel siero, il 38% dell’estradiolo è legato alla SHBG, il 60% all’albumina ed il 2-3% circola in forma libera. L’estradiolo ha una moderata attività di induzione sulle concentrazioni sieriche di SHBG, dose-dipendente. Al giorno 21 del ciclo di trattamento, la SHBG è di circa il 148% rispetto al valore basale, e diminuisce a circa il 141% del basale al giorno 28 (fine della fase placebo). Dopo somministrazione endovenosa, è stato determinato un volume di distribuzione apparente di circa 1,2 l/kg.
Eliminazione
L’emivita plasmatica dell’estradiolo circolante è di circa 90 min. Dopo somministrazione orale, la situazione è completamente differente. A causa dell’ampio pool circolante di estrogeni solfati e glucuronidi e del circolo enteropatico, l’emivita terminale dell’estradiolo rappresenta un parametro composito, che dipende da tutti questi processi ed è nell’intervallo di circa 13-20 ore. L’estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. Circa il 10% è escreto nelle feci.
Condizioni allo stato stazionario
La farmacocinetica dell’estradiolo è influenzata dai livelli di SHBG. Nelle donne giovani, i livelli di estradiolo misurati nel plasma sono il risultato dell’estradiolo endogeno e di quello generato da Klaira. Durante la fase di trattamento di 2 mg estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, le concentrazioni sieriche massima e media di estradiolo allo stato stazionario sono rispettivamente di 66,0 pg/ml e 51,6 pg/ml. Nel corso del ciclo di 28 giorni, vengono mantenute concentrazioni minime di estradiolo stabili, che variano tra 28,7 pg/ml e 64,7 pg/ml.
Popolazioni particolari
La farmacocinetica di Klaira non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva. Uno studio sulla cancerogenicità con dienogest nel topo ed uno studio più limitato nel ratto non hanno mostrato un aumento di tumori.
Tuttavia, si deve comunque tenere presente che, a causa della loro azione ormonale, gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormone-dipendenti.
Compressa rivestita con film attiva Compressa rivestita con film placebo
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato Lattosio monoidrato Amido di mais Amido di mais Amido di mais pregelatinizzato Povidone K25 (E1201) Povidone K25 (E1201) Magnesio stearato (E470b) Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento con film della compressa
Ipromellosa tipo 2910 (E464) Ipromellosa tipo 2910 (E464) Macrogol 6000 Talco (E553b) Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) e/o Ferro ossido giallo (E172)
Non pertinente.
5 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Blister in PVC/alluminio trasparente in una confezione calendario di cartone. Confezioni da: 1x28 compresse. 3x28 compresse. 6x28 compresse. Ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo-scuro, 5 compresse rosse, 17 compresse giallo chiaro, 2 compresse rosso-scuro e 2 compresse bianche.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI)
1x28 compresse rivestite con film AIC n. 038900015/M
3x28 compresse rivestite con film AIC n. 038900027/M
6x28 compresse rivestite con film AIC n. 038900039/M
15 maggio 2009
maggio 2009