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KOGENATE BAYER 250 UI POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE.
Fattore VIII della coagulazione ricombinante, 250 UI/flaconcino
INN: octocog alfa
Il fattore VIII della coagulazione ricombinante viene prodotto con tecniche di ingegneria genetica da cellule renali di criceti neonati contenenti il gene del fattore VIII umano.
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
Il prodotto ricostituito con i 2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili che lo accompagnano contiene approssimativamente 100 UI di octocog alfa/ml.
La potenza (UI) viene determinata utilizzando il saggio di coagulazione ad uno stadio con lo standard FDA Mega che è stato calibrato con lo standard WHO in UI.
L’attività specifica è approssimativamente di 4000 UI/mg di proteina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
La polvere è fornita in flaconcino come polvere secca, o compattata, di colore da bianco a giallo pallido.
Il solvente è acqua per preparazioni iniettabili contenuto nella siringa pre-riempita.
Trattamento e profilassi dell’emorragia nei pazienti con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII).
Questa preparazione non contiene il fattore di von Willebrand e perciò non è indicata nella malattia di von Willebrand.
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Il trattamento dovrà essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia.
Posologia
Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono riferite allo standard attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma si esprime o come percentuale (riferita al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (riferita ad uno standard internazionale per il fattore VIII nel plasma). Un’Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in un ml di plasma umano normale. Il calcolo del dosaggio necessario di fattore VIII si basa sull’osservazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per Kg di peso corporeo eleva l’attività plasmatica del fattore VIII dall’1,5% al 2,5% dell’attività normale. Il dosaggio necessario è determinato utilizzando le seguenti formule:
I. UI necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% della norma) x 0,5
II. Aumento di fattore VIII atteso (% della norma) = 2 x UI somministrate / peso corporeo (kg)
Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva devono essere regolati in base alle necessità individuali del paziente (peso, gravità dell’alterazione della funzione emostatica, localizzazione ed entità dell’emorragia, titolo degli inibitori e livello desiderato di fattore VIII).
La tabella seguente fornisce una guida per i livelli ematici minimi di fattore VIII. Nel caso degli eventi emorragici sottoelencati l’attività del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato (in % della norma) nel periodo corrispondente:
| Grado dell’emorragia/Tipo di procedura chirurgica | Livello di fattore VIII necessario (%) (UI/dl) | Frequenza di somministrazione (ore)/Durata della terapia (giorni) |
| Emorragia |
| Emartri o emorragie muscolari iniziali, o emorragie della cavità orale | 20 - 40 | Ripetere ogni 12-24 ore. Per almeno 1 giorno, fino a quando si è risolto l’episodio emorragico come indicato dal dolore o si è raggiunta la guarigione |
| Emartri o emorragie muscolari più estesi, o ematomi | 30 - 60 | Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino a scomparsa del dolore e dell’invalidità |
| Emorragie pericolose per la vita come emorragie intracraniche, emorragie della gola, gravi emorragie addominali | 60 - 100 | Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino a scomparsa del pericolo |
| Chirurgia |
| Minore | 30 - 60 | Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno fino a raggiungimento della guarigione |
| inclusa l’estrazione dentaria |
| Maggiore | 80 - 100 (pre- e post-operatorio) | a) Mediante infusione in bolo: ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino a quando non si ottenga un’adeguata cicatrizzazione della ferita; continuare poi la terapia per almeno altri 7 giorni allo scopo di mantenere un’attività di fattore VIII del 30-60%. |
| b) Mediante infusione continua: aumentare l’attività del Fattore VIII prima dell’intervento chirurgico con un’infusione iniziale in bolo e far seguire immediatamente un’infusione continua (in UI/Kg/h) per almeno 7 giorni, effettuando un aggiustamento della dose in base alla clearance giornaliera del paziente e dei livelli di Fattore VIII desiderati. |
La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolati in base all’efficacia clinica nel singolo caso. In determinate circostanze possono essere necessarie quantità maggiori di quelle calcolate, in particolare per quanto riguarda la dose iniziale.
Durante il trattamento, si consiglia un’adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII in modo da stabilire la dose da somministrare e la frequenza alla quale ripetere le infusioni. In particolare, nel caso di interventi di chirurgia maggiore è indispensabile l’attento controllo della terapia sostitutiva tramite l’analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). La risposta al fattore VIII può variare nei singoli pazienti, raggiungendo valori differenti di recupero in vivo e dimostrando emivite diverse.
In uno studio clinico eseguito in pazienti adulti affetti da Emofilia A sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore è stato dimostrato che KOGENATE Bayer può essere utilizzato in infusione continua, in fase pre-operatoria, durante l’operazione e in fase post-operatoria. In questo studio è stata impiegata l’eparina per prevenire le tromboflebiti nella sede dell’infusione com’è di norma necessario per qualsiasi altra forma di infusione endovenosa di lunga durata. Per il calcolo della velocità d’infusione iniziale, l’eliminazione può essere calcolata costruendo una curva di decadimento prima dell’intervento oppure partendo da un valore medio della popolazione (3,0 - 3,5 ml/h/Kg) e poi effettuando il relativo aggiustamento. Velocità di infusione (in UI/Kg/h) = clearance (in ml/h/Kg) x il livello desirato di Fattore VIII (in UI/ml).
Per l’infusione continua, la stabilità clinica ed in vitro è stata dimostrata usando pompe portatili con serbatoio in PVC. KOGENATE Bayer contiene un basso livello di polisorbato 80 come eccipiente, che notoriamente aumenta la velocità di estrazione del di-(2-etilesil)ftalato (DEHP) da materiali di polivinil-cloruro (PVC). Questo elemento dev’essere preso in considerazione nel caso di una somministrazione mediante infusione continua.
Per la profilassi programmata contro sanguinamenti in pazienti affetti da grave emofilia A, devono essere somministrate ad intervalli di 2-3 giorni dosi da 20 a 60 UI di KOGENATE Bayer per kg di peso corporeo. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi più elevate. I dati sono stati ottenuti in 61 bambini sotto i 6 anni di età.
Pazienti con inibitori
Nei pazienti dev’essere controllato lo sviluppo degli inibitori del fattore VIII. Se non si raggiungono gli attesi livelli di attività plasmatica del fattore VIII, o se l’emorragia non è controllata da una dose idonea, dev’essere condotta un’analisi per determinare la presenza di inibitori del fattore VIII. Se sono presenti inibitori a livelli inferiori a 10 Unità Bethesda (UB) per ml, una somministrazione aggiuntiva di fattore VIII della coagulazione ricombinante può neutralizzare l’inibitore e permettere la continuazione di una terapia clinicamente efficace con KOGENATE Bayer. Tuttavia, in presenza di inibitori, le dosi necessarie sono variabili e devono essere aggiustate in base alla risposta clinica e al controllo dell’attività plasmatica del fattore VIII. Nei pazienti con titoli di inibitori superiori a 10 UB o con elevata risposta anamnestica, si deve considerare l’uso di un concentrato (attivato) del complesso della protrombina (PCC) o di preparazioni di fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa).
Queste terapie devono essere condotte da medici con esperienza nella cura dei pazienti con emofilia.
Somministrazione
Ricostituire la preparazione come descritto al paragrafo 6.6
KOGENATE Bayer dev’essere iniettato per via endovenosa per parecchi minuti. La velocità di somministrazione dev’essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massima di iniezione: 2 ml/min).
KOGENATE Bayer può essere infuso mediante infusione continua. La velocità d’infusione dev’essere calcolata in base all’eliminazione (clearance) ed al livello desiderato di Fattore VIII.
Esempio: per un paziente del peso di 75 kg con una clearance di 3 ml/h/kg, la velocità d’infusione iniziale dovrebbe essere di 3 UI/h/kg per ottenere un livello di FVIII del 100%. Per il calcolo dei ml/ora, moltiplicare la velocità d’infusione in UI/h/kg per i kg di peso corporeo/concentrazione della soluzione (UI/ml).
| | Livello plasmatico desiderato di FVIII | Velocità di infusione UI/h/kg | Velocità di infusione per paziente di 75 kg ml/h |
| Clearance: 3 ml/h/kg | | | Concentrazioni della soluzione di rFVIII |
| 100 UI/ml | 200 UI/ml | 400 UI/ml |
| | 100% (1 UI/ml) | 3,0 | 2,25 | 1,125 | 0,56 |
| | 60% (0.6 UI/ml) | 1,8 | 1,35 | 0,68 | 0,34 |
| | 40% (0.4 UI/ml) | 1,2 | 0,9 | 0,45 | 0,225 |
In condizioni di clearance accelerata, come durante emorragie imponenti o danno esteso dei tessuti durante gli interventi chirurgici, possono essere necessarie velocità di infusione più elevate.
Le successive velocità di infusione devono essere calcolate in base ai livelli attuali di FVIII e la clearance dev’essere ricalcolata per ciascun giorno dopo l’intervento chirurgico in base all’equazione: clearance = velocità di infusione/livello attuale di FVIII.
Durante l’infusione continua, la sacca d’infusione deve essere cambiata ogni 24 ore.
Ipersensibilità nota al principio attivo, alle proteine di topo o di criceto o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, come per i prodotti a base di proteine da somministrarsi per via endovenosa. I pazienti devono essere informati che la potenziale comparsa di senso di oppressione toracica, senso di instabilità, ipotensione lieve e nausea durante l’infusione possono essere segni precoci di reazioni di ipersensibilità e anafilattiche. Devono essere istituiti un appropriato trattamento sintomatico e una terapia per l’ipersensibilità. In caso si verifichino reazioni allergiche o anafilattiche l’iniezione/infusione dev’essere immediatamente sospesa ed il paziente deve contattare il proprio medico. In caso di shock, si devono osservare le attuali misure cliniche per il trattamento dello shock.
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) il fattore VIII è una nota complicanza nel trattamento di soggetti con emofilia A. Questi inibitori sono, invariabilmente, immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, che sono quantificate in Unità Bethesda Modificate (UB) per ml di plasma. Il rischio di sviluppo di inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII antiemofilico e, tra gli altri, a fattori genetici; questo rischio è massimo nei primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.
Casi di ricorrenza di inibitori (a basso titolo) sono stati osservati dopo il passaggio da un prodotto con Fattore VIII ricombinante ad un altro, in pazienti precedentemente trattati, con più di 100 giorni di esposizione e con anamnesi positiva per lo sviluppo di inibitori.
I pazienti trattati con il fattore VIII della coagulazione ricombinante devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori attraverso appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Vedere anche paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”.
In uno studio clinico sull’uso dell’infusione continua in chirurgia, è stata impiegata l’eparina per prevenire le tromboflebiti nella sede dell’infusione com’è di norma necessario per qualsiasi altra forma di infusione endovenosa di lunga durata.
Nell’interesse dei pazienti, ogni volta che si somministra KOGENATE Bayer si raccomanda di registrare il nome ed il numero di lotto del prodotto.
Questo medicinale contiene una quantità inferiore a 1 mmol di sodio (23mg) per flaconcino ed è da considerarsi essenzialmente “privo di sodio”.
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Non sono note interazioni di KOGENATE Bayer con altri medicinali.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con KOGENATE Bayer.
A causa della scarsa incidenza dell’emofilia A nelle donne, non sono disponibili informazioni sull’uso di KOGENATE Bayer durante la gravidanza e l’allattamento. Quindi durante la gravidanza e l’allattamento KOGENATE Bayer dev’essere usato solo se chiaramente indicato.
KOGENATE Bayer non influisce sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La frequenza delle reazioni avverse al farmaco riportate con KOGENATE Bayer è riassunta nella tabella seguente. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le classi di frequenza sono definite come comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) e raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000).
| Effetti indesiderati (Termine Preferito secondo MedDRA) |
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Raro |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | *Formazione di Inibitore del Fattore VIII | **Formazione di Inibitore del Fattore VIII | |
| (*Riportato in studi clinici con PUP/MTP) | (**Riportato in studi con PTP e PMS) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione al sito d’infusione | | Reazione febbrile correlata all’infusione (piressia) |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibilità della cute (prurito, orticaria ed eruzione cutanea) | | Reazioni di ipersensibilità sistemica (compresa una reazione anafilattica, nausea, alterazione della pressione arteriosa e capogiro) |
Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei confronti del fattore VIII (inibitori) è una complicanza nota nel trattamento dei pazienti con emofilia A. In studi con preparazioni di FVIII ricombinante, lo sviluppo di inibitori è stato prevalentemente osservato in emofilici precedentemente non trattati. I pazienti devono essere attentamente controllati per lo sviluppo di inibitori mediante idonee osservazioni cliniche e indagini di laboratorio.
Negli studi clinici, KOGENATE Bayer è stato utilizzato nel trattamento degli episodi di sanguinamento in 37 pazienti precedentemente non trattati (previously untreated patients, PUPs) e in 23 pazienti pediatrici minimamente trattati (minimally treated pediatric patients, MTPs, definiti come pazienti che sono stati trattati per 4 o meno giorni di esposizione). 5 dei 37 (14%) pazienti PUP e 4 dei 23 pazienti (17%) MTP, trattati con KOGENATE Bayer, hanno sviluppato inibitori: in totale 6 su 60 (10%) con un titolo superiore a 10 BU e 3 su 60 (5%) con un titolo inferiore a 10 BU. In questi pazienti, la mediana dei giorni di trattamento al momento del riscontro degli inibitori era di 9 giorni (intervallo 3 - 18 giorni).
La mediana dei giorni di esposizione negli studi clinici era di 114 (intervallo: 4-478). Quattro dei cinque pazienti che non avevano raggiunto 20 giorni di esposizione alla fine dello studio, hanno poi raggiunto più di 20 giorni di esposizione nel follow-up e uno di essi ha sviluppato un inibitore a basso titolo. Il quinto paziente non si è presentato al follow-up.
Negli studi clinici con 73 pazienti precedentemente trattati (previously treated patients, PTP, definiti come pazienti che sono stati sottoposti a più di 100 giorni di esposizione), seguiti per 4 anni, nessun inibitore de novo è stato osservato.
Negli studi post-registrazione su larga scala con KOGENATE Bayer, che hanno coinvolto più di 1000 pazienti, è stato osservato che: meno dello 0,2% di PTP ha sviluppato inibitori de novo. In un sottogruppo di pazienti con meno di 20 giorni di esposizione all’ingresso nello studio, meno dell’11% ha sviluppato inibitori de novo.
Durante gli studi, nessun paziente ha sviluppato titoli anticorpali clinicamente rilevanti nei confronti delle quantità in tracce di proteine murine e proteine di criceto presenti nella preparazione. Sussiste tuttavia, in pazienti particolarmente predisposti, la possibilità di reazioni allergiche ai componenti, ad es. alle quantità in tracce di proteine murine e di criceto presenti nella preparazione. (vedere paragrafi 4.3. e 4.4.)
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Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.
Categoria farmacoterapeutica: fattore VIII della coagulazione del sangue, Codice ATC: B02B D02.
Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand (FvW) è costituito da due molecole (fattore VIII e FvW) con differenti funzioni fisiologiche. Quando viene infuso in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al FvW nella circolazione del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. Quindi la trombina converte il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo. L’emofilia A è un disordine della coagulazione ematica ereditario legato al sesso dovuto a diminuiti livelli di fattore VIII:C e si manifesta con emorragie diffuse nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontaneamente sia come risultato di un trauma accidentale o chirurgico. Con la terapia sostitutiva si elevano i livelli plasmatici di fattore VIII, permettendo quindi una temporanea correzione della carenza del fattore stesso e una correzione della tendenza al sanguinamento.
La determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è un metodo analitico convenzionale in vitro per l’attività biologica del fattore VIII. L’aPTT è allungato in tutti gli emofilici.
Il grado e la durata di normalizzazione dell’aPTT osservati dopo somministrazione di KOGENATE Bayer sono simili a quelli raggiunti con il fattore VIII derivato dal plasma.
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L’analisi di tutti i recuperi registrati in vivo nei pazienti precedentemente trattati ha dimostrato un innalzamento medio del 2% per UI/kg di peso corporeo per KOGENATE Bayer. Questo risultato è simile ai valori riportati per il fattore VIII derivato dal plasma umano.
Dopo somministrazione di KOGENATE Bayer, l’attività di picco del fattore VIII diminuisce, secondo un decadimento esponenziale a due fasi con un’emivita terminale media di circa 15 ore. Questa è simile a quella del fattore VIII derivato dal plasma che ha un’emivita di circa 13 ore. Ulteriori parametri farmacocinetici per KOGENATE Bayer per l’infusione in bolo sono: tempo medio di permanenza [MRT (0 - 48)] di circa 22 ore e clearance di circa 160 ml/h. La clearance media al basale di 14 pazienti adulti sottoposti a chirurgia maggiore con infusione continua è di 188 ml/h che corrisponde a 3,0 ml/h/kg (range di 1.6-4.6 ml/h/kg).
Anche dosi diverse volte più elevate della dose clinica raccomandata (riferita al peso corporeo) non hanno dimostrato alcun effetto tossico acuto o subacuto per KOGENATE Bayer negli animali di laboratorio (topo, ratto, coniglio e cane).
Con octocog alfa non sono stati condotti studi specifici per somministrazione ripetuta come la tossicità sulla riproduzione, la tossicità cronica e la carcinogenesi a causa della risposta immunitaria alle proteine eterologhe in tutte le specie non-umane di mammifero.
Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno di KOGENATE Bayer, dal momento che non è stato possibile rilevare alcun potenziale mutageno in vitro o in vivo per il prodotto predecessore di KOGENATE Bayer.
Polvere
Glicina
Sodio cloruro
Calcio cloruro
Istidina
Polisorbato 80
Saccarosio
Solvente
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non dev’essere miscelato con altri medicinali o solventi.
Per la ricostituzione e l’iniezione devono essere utilizzati solo i set di somministrazione forniti (il flaconcino di polvere, la siringa pre-riempita contenente il solvente, l’adattatore del flaconcino e il set per la somministrazione in vena) poiché si possono verificare fallimenti del trattamento legati all’adsorbimento del fattore VIII della coagulazione umano alle superfici interne di alcuni dispositivi per infusione.
30 mesi.
Dopo ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia durante gli studi in vitro è stata dimostrata stabilità chimica e fisica durante l’uso per 24 ore a 30°C in sacche di PVC per infusione continua.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino e la siringa pre-riempita nell’imballaggio esterno per tenerli al riparo dalla luce.
Il prodotto confezionato può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per un periodo limitato di 3 mesi. In questo caso la validità del prodotto termina alla fine del periodo di 3 mesi; la nuova data di scadenza dev’essere, quindi, annotata sulla confezione.
Non refrigerare dopo ricostituzione. Da utilizzarsi una volta sola. La soluzione non utilizzata dev’essere eliminata.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3.
Ogni confezione di KOGENATE Bayer contiene:
• un flaconcino, contenente polvere (flaconcino da 10 ml di vetro trasparente di tipo 1 con tappo grigio di miscela di gomma alogenobutilica priva di lattice e un sigillo di alluminio)
• una siringa pre-riempita con 2,5 ml di solvente (cilindro di vetro trasparente di tipo 1 con tappo grigio di miscela di gomma clorobutilica priva di lattice)
• stantuffo della siringa
• un adattatore del flaconcino
• 1 set per l’iniezione in vena
• 2 tamponi sterili monouso imbevuti di alcol
• due tamponi asciutti
• due cerotti
Le istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione sono contenute nel foglio illustrativo fornito con KOGENATE Bayer.
La polvere di KOGENATE Bayer dev’essere ricostituita solo con il solvente fornito (2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili) contenuto nella siringa pre-riempita e l’adattatore del flaconcino. La ricostituzione deve essere eseguita in accordo con le Norme di Buona Pratica in particolare per quanto riguarda l’asepsi. Ruotare delicatamente il flaconcino fino a completa dissoluzione della polvere.
Dopo ricostituzione la soluzione è limpida. Non utilizzare KOGENATE Bayer se si riscontrano particelle visibili o torbidità.
Dopo ricostituzione, la soluzione viene trasferita nuovamente dentro la siringa. Per eseguire l’iniezione endovenosa utilizzare il set per l’iniezione in vena fornito nella confezione.
Per l’infusione continua il prodotto deve essere preparato in condizioni asettiche.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Bayer Schering Pharma AG
13342 Berlin
Germania
EU/1/00/143/007, A.I.C.: 034955070
Data della prima autorizzazione: 04 agosto 2000
Data dell’ultimo rinnovo: 04 agosto 2005