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KUVAN 100 MG COMPRESSE
Ogni compressa solubile contiene 100 mg di sapropterina dicloridrato (equivalenti a 77 mg di sapropterina).
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.
Compressa solubile.
Compressa solubile di colore biancastro-giallognolo con “177” impresso su un lato.
Kuvan è indicato per il trattamento dell’iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici al di sopra dei 4 anni di età affetti da fenilchetonuria (PKU) che hanno mostrato una risposta a tale trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Kuvan è anche indicato per il trattamento dell’iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici con carenza di tetraidrobiopterina (BP) che hanno mostrato una risposta al trattamento (vedere paragrafo 4.2).
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Il trattamento con Kuvan deve iniziare ed essere condotto sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nel trattamento della PKU e della carenza di BP. Kuvan deve essere assunto in corrispondenza dei pasti come dose singola giornaliera, sempre alla stessa ora e preferibilmente al mattino.
Allo scopo di garantire un controllo adeguato dei livelli di fenilalanina nel sangue e del bilanciamento nutrizionale è necessario un controllo attivo della fenilalanina nella dieta alimentare e dell’assunzione complessiva di proteine durante il trattamento con Kuvan.
Essendo l’HPA, causata sia da PKU che da carenza di BP, una condizione cronica, una volta accertata la risposta alla cura l’utilizzo di Kuvan è inteso a lungo termine. Tuttavia, i dati relativi all’utilizzo a lungo termine di Kuvan sono limitati.
Posologia
Kuvan è disponibile in forma di compresse da 100 mg. La dose giornaliera calcolata sul peso corporeo deve essere arrotondata al multiplo di 100 più vicino. Ad esempio, una dose calcolata compresa tra 401 mg e 450 mg deve essere arrotondata per difetto a 400 mg e ogni dose somministrata deve perciò corrispondere a 4 compresse. Una dose calcolata compresa tra 451 mg e 499 mg deve essere arrotondata per eccesso a 500 mg e ogni dose somministrata deve dunque corrispondere a 5 compresse.
PKU
La dose iniziale di Kuvan in pazienti adulti o pediatrici affetti da PKU è di 10 mg per ogni kg di peso corporeo una volta al giorno. Il dosaggio viene modificato, di norma tra 5 e 20 mg al giorno per ogni kg di peso corporeo allo scopo di raggiungere e conservare adeguati livelli di fenilalanina nel sangue definiti dal medico.
Carenza di BP
La dose iniziale di Kuvan in pazienti adulti e pediatrici affetti da carenza di BP è compresa tra 2 e 5 mg per ogni kg di peso corporeo una volta al giorno. Il dosaggio può essere modificato fino a 20 mg al giorno per ogni kg di peso corporeo. Potrebbe essere necessario suddividere il dosaggio giornaliero complessivo in due o tre somministrazioni distribuite durante la giornata allo scopo di ottimizzare l’effetto terapeutico.
Determinazione della risposta al trattamento
È di primaria importanza iniziare il trattamento con Kuvan il prima possibile per evitare la comparsa di manifestazioni cliniche irreversibili quali disordini neurologici nei pazienti pediatrici nonché disturbi cognitivi e disordini psichiatrici negli adulti causati dalla crescita costante del livello di fenilalanina nel sangue.
La risposta al trattamento è determinata da una diminuzione della fenilalanina nel sangue in seguito al trattamento con Kuvan. I livelli di fenilalanina nel sangue devono essere verificati prima di iniziare il trattamento e dopo una settimana di trattamento con Kuvan alla dose iniziale raccomandata. Qualora si osservi una riduzione insoddisfacente del livello di fenilalanina nel sangue, la dose di Kuvan può essere aumentata a scadenza settimanale fino a un massimo di 20 mg/kg/giorno con un monitoraggio continuo, anch’esso a scadenza settimanale, dei livelli di fenilalanina nel sangue per un periodo di un mese. L’assunzione di fenilalanina attraverso la dieta alimentare deve essere mantenuta ad un livello costante durante questo periodo.
È possibile definire soddisfacente una risposta in caso di una riduzione ≥30 per cento del livello di fenilalanina nel sangue oppure in caso di conseguimento degli obiettivi terapeutici definiti per un paziente singolo dal medico curante relativamente al livello di fenilalanina nel sangue. I pazienti che non raggiungono questi livelli di risposta entro il periodo di prova di un mese precedentemente illustrato devono essere considerati non reattivi e non devono essere trattati con Kuvan.
Una volta documentata la risposta al trattamento con Kuvan, la dose può essere adattata entro un limite compreso tra 5 e 20 mg/kg/giorno a seconda del grado di risposta alla terapia.
Si raccomanda di verificare i livelli di fenilalanina e tirosina nel sangue una o due settimane successivamente alla variazione del dosaggio e di continuare anche in seguito un costante monitoraggio. Pazienti trattati con Kuvan devono continuare una dieta alimentare con livelli ridotti di fenilalanina e devono sottoporsi regolarmente a controlli clinici (come misurazione di livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina, nutrienti assunti, sviluppo psicomotorio)
Modo di somministrazione
Le compresse devono essere assunte come dose singola giornaliera in corrispondenza dei pasti, per aumentarne l’assorbimento, ogni giorno alla stessa ora preferibilmente al mattino.
I pazienti devono essere avvisati di non inghiottire la capsula di essiccante che si trova nella bottiglia.
Il numero prescritto di compresse deve essere sciolto in un bicchiere o in una tazza di acqua e agitato fino alla dissoluzione. Possono essere necessari alcuni minuti perché le compresse si sciolgano. Le compresse possono essere schiacciate per dissolverle più velocemente. Possono essere visibili alcune piccole particelle all’interno della soluzione ma esse non influireanno sull’efficacia del medicinale. Il preparato disciolto deve essere assunto per via orale entro 15-20 minuti dalla sua preparazione.
Per dosi inferiori a 100 mg, disciogliere una compressa in 100 ml di acqua e somministrare il volume di soluzione corrispondente a quella prescritta. Un appropriato dispositivo graduato di misurazione deve essere usato per assicurare la somministrazione dell’appropriato volume di soluzione.
Adulti
Il numero prescritto di compresse deve essere disciolto in un bicchiere o in una tazza con 120 – 240 ml di acqua e mescolato fino alla dissoluzione.
Pazienti pediatrici
Il numero prescritto di compresse deve essere disciolto in un bicchiere o in una tazza contenente fino a 120 ml di acqua e mescolato fino alla dissoluzione.
Regolazione della dose
Il trattamento con Kuvan può portare a una diminuzione del livello di fenilalanina nel sangue al di sotto del livello terapeutico desiderato. Potrebbe perciò essere necessaria una modifica della dose di sapropterina oppure dell’assunzione di fenilalanina mediante dieta alimentare allo scopo di raggiungere e mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue all’interno dei limiti terapeutici desiderati.
I livelli di fenilalanina e tirosina nel sangue devono essere verificati, soprattutto nei bambini, tra una e due settimane successivamente ad ogni variazione del dosaggio e anche in seguito va sottoposto a un frequente monitoraggio sotto il controllo del medico curante.
Qualora si osservi un controllo inadeguato del livello di fenilalanina nel sangue durante il trattamento con Kuvan, deve essere rivalutata l’aderenza del paziente al trattamento e alla dieta alimentare prescritti prima di prendere in considerazione una variazione nel dosaggio di Kuvan.
L’interruzione del trattamento con Kuvan deve avvenire soltanto sotto la supervisione del medico. Può essere necessario un monitoraggio più frequente poichè i livelli di fenilalanina nel sangue possono aumentare. Può essere necessario modificare la dieta alimentare allo scopo di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue entro i limiti terapeutici desiderati.
Popolazioni speciali
Kuvan non è stato specificatamente studiato nei bambini al di sotto dei 4 anni età (vedere paragrafo 5.1).
La sicurezza e l’efficacia di Kuvan nei pazienti di età superiore ai 65 anni non sono dimostrate. Si raccomanda perciò particolare cautela nel prescrivere questo medicinale ai pazienti anziani.
La sicurezza e l’efficacia di Kuvan nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica non sono state dimostrate. Si raccomanda perciò particolare cautela nel prescrivere questo medicinale a detti pazienti.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Pazienti trattati con Kuvan devono continuare una dieta alimentare con livelli ridotti di fenilalanina e devono sottoporsi regolarmente a controlli clinici (come misurazione di livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina, nutrienti assunti, sviluppo psicomotorio).
Croniche o ricorrenti disfunzioni nella fenilalanina-tirosina-didrossi-L-fenilalanina (DOPA) via metabolica possono risultare in carenze della sintesi dei neurotrasmettitori e delle proteine corporee. L’esposizione prolungata a bassi livelli di fenilalanina e tirosina durante l’infanzia è stata associata ad alterazioni dello sviluppo neurologico. E’ necessario controllare attivamente l’introduzione di fenilalanina e delle proteine assunte con la dieta alimentare mentre si assume Kuvan ed è richiesto assicurare adeguati controlli dei livelli plamatici di fenilalanina e tirosina nonché del bilancio nutrizionale.
In caso di malattia si raccomanda di consultare il medico in quanto è possibile un aumento del livello di fenilalanina nel sangue.
I dati relativi all’utilizzo a lungo termine di Kuvan sono limitati.
Si raccomanda cautela nell’utilizzo di sapropterina in pazienti con predisposizione alle convulsioni. In studi clinici su pazienti con carenza di BP sottoposti a trattamento con un preparato di sapropterina sono state osservate convulsioni e un peggioramento delle convulsioni stesse. Tutto ciò non è stato invece osservato nei test clinici di Kuvan sui pazienti affetti da PKU.
La sapropterina va utilizzata con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente levodopa in quanto il trattamento combinato con la sapropterina può indurre una maggiore eccitabilità e irritabilità.
Popolazioni speciali
Kuvan non è stato specificatamente studiato nei bambini al di sotto dei 4 anni età (vedere paragrafo 5.1).
La sicurezza e l’efficacia di Kuvan nei pazienti di età superiore ai 65 anni non sono dimostrate. Si raccomanda perciò particolare cautela nel prescrivere questo medicinale ai pazienti anziani
La sicurezza e l’efficacia di Kuvan nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica non sono dimostrate.
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Non sono stati effettuati studi di interazione.
Sebbene la somministrazione concomitante di inibitori di diidrofolato reduttasi (ad esempio metotressato, trimetoprim) non sia stata oggetto di studio, detti medicinali possono interferire con il metabolismo della molecola BP. Si raccomanda cautela nell’utilizzo di tali agenti durante il periodo di assunzione di Kuvan.
La BP è un cofattore per l’ossido nitrico sintetasi. Si raccomanda cautela nel periodo di utilizzo combinato di Kuvan con tutti gli agenti che provocano vasodilatazione (inclusi quelli a somministrazione topica) operando sul metabolismo o sull’azione dell’ossido nitrico (NO) inclusi i classici donatori di NO (ad esempio trinitrate glicerico (GTN), isosorbide di nitrato (ISDN), nitroprussiato sodico (SNP), molsidomin, inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE-5) e minoxidil.
Sarà necessario procedere con cautela nel prescrivere Kuvan a pazienti sottoposti a trattamento con levodopa, in quanto potrebbero verificarsi episodi di incremento dell’eccitabilità e dell’irritabilità.
Per Kuvan non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale.
I livelli di fenilalanina nel sangue materno devono essere sottoposti a rigidi controlli prima e durante la gravidanza. Se i livelli di fenilalanina nel sangue materno non sono rigidamente controllati prima e durante la gravidanza, possono essere dannosi per la madre ed il feto. In questo gruppo di pazienti la prima scelta terapeutica è la limitazione della fenilalanina assunta mediante dieta alimentare sotto la supervisione di un dottore prima e durante la gravidanza.
L’utilizzo di Kuvan deve essere preso in considerazione qualora la semplice gestione del regime alimentare non conduca ad un’adeguata riduzione del livello di fenilalanina nel sangue. E’ necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in gravidenza.
Non si è in possesso di informazioni circa la presenza di sapropterina dicloridrato o dei suoi metaboliti nel latte materno umano. Kuvan non deve essere somministrato durante l’allattamento al seno.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Circa il 35% dei 579 pazienti che hanno ricevuto il trattamento con sapropterina dicloridrato (da 5 a 20 mg/kg/giorno) in studi clinici con Kuvan ha sperimentato reazioni avverse. I disturbi più frequentemente documentati sono mal di testa e rinorrea.
Nel corso delle sperimentazioni cliniche pivotal su Kuvan sono stati identificati i seguenti effetti indesiderati.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Rinorrea | Dolore faringolaringeale |
| Congestione nasale |
| Tosse |
| Patologie gastrointestinali | | Diarrea |
| Vomito |
| Dolore addominale |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Ipofenilalaninemia |
Informazioni aggiuntive
È possibile una ricaduta, definita come un aumento dei livelli di fenilalanina nel sangue al di sopra dei livelli precedenti al trattamento, in caso di interruzione del trattamento stesso.
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Gli effetti riscontrati in conseguenza dell’assunzione di sapropterina dicloridrato alla dose massima raccomandata di 20 mg/kg/giorno sono mal di testa e capogiro. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico.
Gruppo farmacoterapeutico: prodotti vari dell’appartato gastrointestinale e metabolismo, codice ATC: A16AX07
Meccanismo di azione
L’iperfenilalaninemia (HPA) è diagnosticata in conseguenza di una crescita anormale dei livelli di fenilalanina nel sangue ed è normalmente causata da mutazioni autosomiche recessive nei geni che codificano per l’enzima fenilalanina idrossilasi (in caso di fenilchetonuria, PKU) o negli enzimi coinvolti nella biosintesi o nella rigenerazione della 6R-tetraidrobiopterina (6R-BP) (in caso di carenza di BP). La carenza di BP è un insieme di disordini derivanti da mutazioni o delezioni nei geni che codificano per uno dei 5 enzimi coinvolti nella biosintesi o nel riciclo di BP. In entrambi i casi la fenilalanina non può effettivamente essere trasformata nell’amminoacido tirosina, il che provoca l’aumento del livello di fenilalanina nel sangue.
Sapropterina è una versione sintetica della molecola 6R-BP esistente in natura, la quale è un cofattore dell’idrossilasi per fenilalanina, tirosina e triptofano.
La finalità per cui Kuvan viene somministrato, nei pazienti PKU responsivi alla BP, è aumentare l’attività della fenilalanina idrossilasi alterata e quindi di ristabilire o aumentare il metabolismo ossidativo della fenilalanina in modo tale da ridurre o mantenere il livello di fenilalanina nel sangue, prevenire o ridurre un ulteriore accumulo di fenilalanina e aumentare la tolleranza all’assunzione di fenilalanina nella dieta alimentare. Il razionale per la somministrazione di Kuvan in pazienti affetti da carenza di BP è quello di ripristinare i normali livelli di BP ristabilendo quindi l'attività della fenilalanina idrossilasi.
Efficacia clinica
La Fase III del programma di sviluppo clinico per Kuvan comprendeva due studi randomizzati controllati verso placebo effettuati su pazienti affetti da PKU. I risultati di questi studi hanno dimostrato l’efficacia di Kuvan nel ridurre i livelli di fenilalanina nel sangue e nell’aumentare la tolleranza alla fenilalanina assunta mediante la dieta alimentare.
In 88 soggetti con PKU scarsamente controllata e che possedevano al momento dello screening elevati livelli di fenilalanina nel sangue, sapropterina dicloridrato 10 mg/kg/giorno ha ridotto significativamente i livelli di fenilalanina nel sangue rispetto ai pazienti trattati con il solo effetto placebo. I livelli di fenilalanina nel sangue di partenza erano simili per il gruppo sottoposto a trattamento con Kuvan e per il gruppo trattato con il solo placebo, con un livello ± DS di base di fenilalanina nel sangue pari rispettivamente a 842,7 ± 299,6 mcmol/L e 888,3 ± 323,1 mcmol/L. La diminuzione media ± DS rispetto al livello basale di fenilalanina nel sangue al termine del periodo di studio di 6 settimane è risultata essere di 235,9 ± 257,0 mcmol/L per il gruppo di pazienti trattati con sapropterina (n=47), e ciò a fronte invece di un aumento di 2,9 ± 239,5 mcmol/L per quanto riguarda il gruppo trattato con placebo (n=41) (p<0,001). Per i pazienti con un livello basale di fenilalanina nel sangue di partenza ³600 mcmol/L, il 41,9% (13/31) di quelli trattati con sapropterina e il 13,2% (5/38) di quelli trattati con il placebo presentavano livelli di fenilalanina nel sangue < 600 mcmol/l al termine del periodo di studio di 6 settimane (p=0,012).
In un altro studio controllato con placebo della durata di 10 settimane, 45 pazienti affetti da PKU con livelli di fenilalanina nel sangue controllati mediante un regime alimentare a bassissimo contenuto di fenilalanina (fenilalanina nel sangue ≤ 480 mcmol/L al momento dell’inserimento nello studio) sono stati randomizzati in base a una proporzione di 3:1 per essere trattati con sapropterina dicloridrato 20 mg/kg/giorno (n=33) o mediante placebo (n=12). Dopo 3 settimane di trattamento con sapropterina dicloridrato 20 mg/kg/giorno, i livelli di fenilalanina nel sangue erano significativamente calati; la diminuzione media ± SD del livello di fenilalanina nel sangue rispetto al livello basale all’interno di questo gruppo è risultato essere di 148,5 ±134,2 mcmol/L (p<0,001). Dopo 3 settimane, i soggetti di entrambi i gruppi, sia quello trattato con sapropterina che quello trattato con placebo, hanno continuato ad essere sottoposti al proprio regime alimentare a basso contenuto di fenilalanina e l’assunzione di fenilalanina mediante la dieta alimentare veniva aumentato o diminuito mediante l’utilizzo di integratori standard di fenilalanina con l’obiettivo di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue <360 mcmol/L. Si è riscontrata una significativa differenza nella tolleranza alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare tra il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina e quello trattato con placebo. L’aumento medio ± DS della tolleranza alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare è risultato essere di 17,513 ±13,268 mg/kg/giorno per il gruppo trattato con sapropterina dicloridrato 20 mg/kg/giorno, a fronte di 3,259 ± 5,291 mg/kg/giorno per il gruppo trattato con placebo (p = 0,006). Per il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina la tolleranza media ± DS totale alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare è risultata essere di 38,406 ± 21,606 mg/kg/giorno durante il periodo di trattamento con saprotperina didroclorato 20 mg/kg/giorno rispetto ai 15,660 ± 7,159 mg/kg/giorno riscontrati prima del trattamento.
Popolazione pediatrica
Kuvan non è stato specificatamente studiato in bambini al di sotto dei 4 anni di età, sebbene la letteratura pubblicata indica che più di 600 bambini al di sotto dei 4 anni di età affetti da PKU, sono stati trattati con una preparazione non registrata di BP, includendo almeno 35 soggetti che hanno ricevuto terapia per un periodo maggiore o uguale a 2 mesi. La massima dose giornaliera somministrata è stata 20 mg per kg di peso corporeo.
Studi limitati sono stati condotti in bambini al di sotto dei 4 anni di età affetti da carenza di BP usando un’altra formulazione dello stesso principio attivo (saproterina) o una preparazione non registrata di BP.
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Assorbimento
La sapropterina viene assorbita dopo la somministrazione per via orale della compressa disciolta e la concentrazione massima (Cmax) nel sangue viene raggiunta tra le 3 e le 4 ore dopo l’assunzione in condizione di digiuno. Il tasso e il grado di assorbimento della sapropterina sono influenzati dal cibo. L’assorbimento della sapropterina è più elevato dopo un pasto ricco di grassi e calorie rispetto alla condizione di digiuno con una concentrazione massima media nel sangue del 40-85% più alta raggiunta tra le 4 e le 5 ore successivamente all’assunzione.
La biodisponibilità assoluta o la biodisponibilità per gli esseri umani dopo somministrazione orale non è nota.
Distribuzione
Secondo studi non-clinici la sapropterina viene distribuita principalmente ai reni, alle ghiandole surrenali e al fegato come attestano i livelli delle concentrazioni totali e ridotte della biopterina. Nei ratti, in seguito a somministrazione per via endovenosa di sapropterina a marcatura radioattiva, si è notato come la radioattività si fosse distribuita nei feti. La secrezione di biopterina totale nel latte è stata dimostrata nei ratti in seguito a somministrazione per via endovenosa. Non è stato osservato alcun aumento nella concentrazione totale di biopterina sia nei feti che nel latte dopo la somministrazione per via orale di sapropterina dicloridrato 10 mg/kg.
Biotrasformazione
La sapropterina dicloridrato viene metabolizzata principalmente nel fegato in diidrobiopterina e biopterina. Poiché la sapropterina dicloridrato è la versione sintetica della molecola 6R-BP presente in natura, si può ragionevolmente prevedere che sia sottoposta al medesimo procedimento metabolico, inclusa la rigenerazione di 6R-BP.
Eliminazione
Nei ratti la sapropterina dicloridrato in seguito a somministrazione per via endovenosa è stata eliminata principalmente nelle urine. Dopo la somministrazione orale viene eliminata principalmente nelle feci con una piccola parte escreta con le urine.
Dati di natura non clinica non rivelano alcun particolare pericolo per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica (SNC, vie respiratorie, sistema cardiovascolare e genito-urinario) e tossicità riproduttiva.
Un’aumentata incidenza di alterazioni della morfologia microscopica renale (raccogliendo tubuli basofili) è stata osservata in ratti dopo la cronica somministrazione orale di sapropterina dicloridrato a livelli lievemente superiori alla massima dose raccomandata nell’ uomo.
La sapropterina si è rivelata lievemente mutagena nelle cellule batteriche ed è stato documetato un aumento delle aberrazioni cromosomiche nei polmoni e nelle cellule ovariche del criceto cinese. In ogni caso la sapropterina non si è rivelata genotossica nei test in vitro con i linfociti umani e nei test del micronucleo condotti in vivo nei topi.
Non si è osservata alcuna attività cancerogena in uno studio sulla carcinogenicità orale nei topi a dosi fino a 250 mg/kg/giorno (tra 12,5 e 50 volte il dosaggio terapeutico per gli umani).
È stata osservata emesi sia in studi di sicurezza farmacologica che in studi di tossicità per dosaggio ripetuto. Si ritiene che l’emesi sia collegata al pH della soluzione contenente sapropterina.
Non si sono riscontrate chiare evidenze di attività teratogenica nei ratti e nei conigli alle dosi di circa 3 e 10 volte la dose massima raccomandata per l’uomo, basate sulla superficie corporea.
Mannitolo (E421)
Calcio idrogeno fosfato anidro
Crospovidone tipo A
Acido ascorbico (E300)
Sodio stearil fumarato
Riboflavina (E101)
Non pertinente.
2 anni.
Conservare a una temperatura inferiore a 25°C.
Tenere ben chiuso il flacone per proteggere il prodotto dall’umidità.
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura di sicurezza per bambini. I flaconi sono sigillati con una chiusura in alluminio. Ogni flacone di Kuvan contiene un piccolo tubo di plastica di essicante (gel di silice).
Ogni flacone contiene 30, 120 o 240 compresse.
1 flacone per scatola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
Manipolazione
I pazienti devono essere avvisati di non ingerire la capsula essiccante presente nella confezione.
Merck KGaA
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
Germania
EU/1/08/481/001
038922011
EU/1/08/481/002
038922023
EU/1/08/481/003
038922035
Data di prima autorizzazione: 2 dicembre 2008.