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LASTAN
Ogni compressa di Lastan 12,5 mg contiene 12,5 mg di losartan (come sale di potassio).
Ogni compressa di Lastan 25 mg contiene 25 mg di losartan (come sale di potassio).
Ogni compressa di Lastan 50 mg contiene 50 mg di losartan (come sale di potassio).
Ogni compressa di Lastan 100 mg contiene 100 mg di losartan (come sale di potassio).
Eccipienti:
• 16,75 mg di lattosio monoidrato per compressa.
• 33,5 mg di lattosio monoidrato per compressa.
• 23,5 mg di lattosio monoidrato per compressa.
• 47,0 mg di lattosio monoidrato per compressa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Lastan da 12,5 mg
Compresse bianche, rotonde, rivestite con film.
Lastan compresse da 25 mg
Compresse blu, rotonde, rivestite con film, impresse su un lato.
Le compresse possono essere divise in due metà uguali.
Lastan compresse da 50 mg
Compresse bianche, rotonde, rivestite con film, impresse su un lato.
Le compresse possono essere divise in due metà uguali.
Lastan 100 mg compresse
Compresse bianche, ovali, rivestite con film, impresse su un lato.
La compresse possono essere divise in due metà uguali.
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica (in pazienti ≥ 60 anni), quando il trattamento con gli ACE inibitori non è considerato adatto a causa di incompatibilità, specialmente tosse, o controindicazione. I pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore non devono passare al losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤40% e devono essere stabilizzati con il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica.
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Le compresse di losartan devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua.
Lastan può essere somministrato con o senza cibo.
Ipertensione
Per la maggior parte dei pazienti, la dose abituale iniziale e di mantenimento è 50 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia. Alcuni pazienti possono trarre un ulteriore beneficio aumentando la dose a 100 mg una volta al giorno (al mattino).
Lastan può essere somministrato con altri farmaci antipertensivi, specialmente con i diuretici (ad es. idroclorotiazide).
Ipertensione pediatrica
Vi sono dati limitati sull’efficacia e sulla sicurezza del losartan per il trattamento dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 ed i 16 anni (vedere 5.1: proprietà farmacodinamiche). Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in bambini ipertesi di età superiore ad un mese (vedere 5.2: proprietà farmacocinetiche).
Per i pazienti in grado di deglutire compresse, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno in pazienti di peso compreso tra >20 e <50 kg. In casi eccezionali la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta pressoria.
Nei pazienti di peso >50 kg, la dose abituale è 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali la dose può essere aggiustata fino ad un massimo di 100 mg una volta al giorno. Le dosi superiori a 1,4 mg/kg (o superiori a 100 mg) al giorno non sono state studiate in pazienti pediatrici.
Il losartan non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 6 anni, in quanto i dati disponibili in questo gruppo di pazienti sono limitati.
Non è raccomandato nei bambini con tasso di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m², in quanto non vi sono dati disponibili (vedere anche paragrafo 4.4).
Il losartan non è raccomandato anche nei bambini con compromissione della funzione epatica (vedere anche paragrafo 4.4).
Insufficienza cardiaca
La dose iniziale di Lastan in pazienti con insufficienza cardiaca è abitualmente 12,5 mg una volta al giorno. La dose deve essere in genere titolata ad intervalli settimanali (cioè 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno) fino a raggiungere la dose abituale di mantenimento di 50 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità del paziente.
Uso nei pazienti con deplezione del volume intravascolare
Per i pazienti con deplezione del volume intravascolare (ad es. quelli trattati con diuretici ad alte dosi), deve essere presa in considerazione una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Uso nei pazienti con compromissione della funzione renale e in emodialisi
Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione della funzione renale e in emodialisi.
Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica
Deve essere presa in considerazione una dose più bassa per i pazienti con storia di compromissione della funzione epatica. Non vi è alcuna esperienza terapeutica nei pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, il losartan è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Uso negli anziani
Sebbene si debba valutare l’inizio di una terapia con 25 mg nei pazienti di età superiore ai 75 anni, nell’anziano usualmente non è necessario un aggiustamento della dose.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Grave compromissione epatica.
Ipersensibilità
Angioedema: i pazienti con un’anamnesi di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.8).
Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico
Nei pazienti ipovolemici e/o con deplezione di sodio a seguito di forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito, è probabile che si verifichi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose e dopo aver aumentato la dose. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Lastan oppure deve essere utilizzata una dose iniziale più bassa (vedere paragrafo 4.2). Questo vale anche per i bambini.
Squilibrio elettrolitico
Gli squilibri elettrolitici sono comuni in pazienti con compromissione della funzione renale, con o senza diabete, e devono essere presi in considerazione. In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia è risultata più alta nel gruppo trattato con Lastan rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 4.8, “Ipertensione e diabete di tipo 2 con patologia renale - Esami diagnostici” e “Esperienza post-marketing - Esami diagnostici”). Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di potassio ed i valori di clearance della creatinina devono essere strettamente monitorati, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min. Con il losartan non è raccomandato l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione della funzione epatica
In base a dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche del losartan nei pazienti cirrotici, deve essere presa in considerazione una dose più bassa per i pazienti con anamnesi di compromissione epatica. Non c’è esperienza terapeutica con il losartan nei pazienti con compromissione epatica grave. Il losartan non deve pertanto essere somministrato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Il losartan non è raccomandato anche nei bambini con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione della funzione renale
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l’insufficienza renale (in particolare, nei pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come per altri farmaci che hanno effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati anche aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico.
Uso in pazienti pediatrici con compromissione della funzione renale
Il losartan non è raccomandato nei bambini con tasso di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m², in quanto non vi sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.2).
La funzione renale deve essere monitorata con regolarità nel corso della terapia con il losartan in quanto può andare incontro a deterioramento.
Questo vale in modo particolare quando il losartan è somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzione renale.
Si è riscontrata compromissione della funzione renale con l’uso concomitante del losartan ed ACE-inibitori. Pertanto, non è raccomandato il loro uso concomitante.
Trapianto di rene
Non c’è esperienza nei pazienti con recente trapianto di rene.
Iperaldosteronismo primario
Pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Lastan compresse non è raccomandato.
Cardiopatia coronarica e malattia cerebrovascolare
Come accade per altri farmaci antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione sanguigna nei pazienti con ischemia cardiovascolare e malattia cerebrovascolare può causare infarto del miocardio o ictus.
Insufficienza cardiaca
Come accade per altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, nei pazienti con insufficienza cardiaca con o senza compromissione della funzione renale c’è un rischio di ipotensione arteriosa grave, e compromissione della funzione renale (spesso acuta).
Vi è esperienza terapeutica limitata con il losartan nei pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante grave compromissione della funzione renale, nei pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA IV) come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca ed aritmie cardiache sintomatiche pericolose per la vita. Il losartan deve pertanto essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti. Deve essere usata con cautela l’associazione del losartan con un beta-bloccante (vedere paragrafo 5.1).
Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come accade per altri farmaci vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela in pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitrale, o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
La terapia con farmaci antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con AIIRA sia ritenuta essenziale, le pazienti che intendono avere una gravidanza devono passare ad una terapia antipertensiva alternativa che abbia un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Altre avvertenze e precauzioni
Come si è osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione sanguigna nella popolazione di razza nera rispetto a quella di razza non nera, forse a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione di razza nera ipertesa.
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Altri agenti antipertensivi possono aumentare l’azione ipotensiva di Losartan. Altre sostanze che inducono ipotensione quali antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostina: l’uso concomitante di questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come effetto principale o come effetto indesiderato, può aumentare il rischio di ipotensione.
Il losartan viene metabolizzato in prevalenza dal citocromo P450 (CYP2C9) a metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico è stato riportato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. È stato rilevato che il trattamento concomitante del losartan con la rifampicina (induttore degli enzimi del metabolismo) ha dato luogo ad una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota. Non è stata rilevata alcuna differenza nell’esposizione con trattamento concomitante con la fluvastatina (debole inibitore del CYP2C9).
Come per altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che provocano ritenzione di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliabile.
Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità. Sono stati riportati anche casi molto rari con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. La somministrazione concomitante di litio e losartan deve essere intrapresa con cautela. Se questa associazione viene ritenuta essenziale, è raccomandato il monitoraggio dei livelli di litio sierico durante l’uso concomitante.
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (come gli inibitori selettivi della COX-2, l’acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie e i FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. La somministrazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e ad un incremento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con disfunzione renale preesistente. La somministrazione contemporanea deve essere effettuata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e tale monitoraggio deve poi essere effettuato periodicamente.
Gravidanza
L’uso di AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità conseguente all’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Inibitori del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
In caso di esposizione a AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere strettamente monitorati per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Poiché non vi sono informazioni disponibili sull’uso del losartan durante l’allattamento, il losartan non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti durante l’allattamento, soprattutto in caso di un neonato o di un prematuro.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve tuttavia essere tenuto in considerazione il fatto che si possono occasionalmente verificare capogiri o sonnolenza quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante la terapia antipertensiva , in particolare all’inizio del trattamento o con l’aumento della dose.
La frequenza degli eventi avversi elencati di seguito viene definita usando la convenzione seguente: molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Negli studi clinici controllati su ipertensione essenziale, nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca cronica e ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con patologia renale, l’evento avverso più comune è stato il capogiro.
Ipertensione
Negli studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale con il losartan sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri, vertigine.
Non comuni: sonnolenza, cefalea, disturbi del sonno.
Patologie cardiache
Non comuni: palpitazioni, angina pectoris.
Patologie vascolari
Non comuni: ipotensione sintomatica (specialmente nei pazienti con deplezione del volume intravascolare, ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca o trattati con diuretici ad alte dosi), effetti ortostatici correlati con la dose, eruzione cutanea.
Patologie gastrointestinali
Non comuni: dolore addominale, stitichezza ostinata.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: astenia, affaticamento, edema.
Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra
In uno studio clinico controllato nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comuni: vertigini.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: astenia/affaticamento.
Insufficienza cardiaca cronica
In uno studio clinico controllato nei pazienti con insufficienza cardiaca sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema nervoso
Non comuni: capogiri, cefalea.
Rari: parestesia.
Patologie cardiache
Rari: sincope, fibrillazione atriale, accidente cerebrovascolare.
Patologie vascolari
Non comuni: ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: dispnea.
Patologie gastrointestinali
Non comuni: diarrea, nausea, vomito.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: orticaria, prurito, eruzione cutanea.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: astenia/affaticamento.
Ipertensione e diabete di tipo 2 con patologia renale
In uno studio clinico controllato nei pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria (studio RENAAL, vedere paragrafo 5.1) gli eventi avversi più comuni correlati al farmaco riportati per il losartan sono stati i seguenti:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri.
Patologie vascolari
Comuni: ipotensione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: astenia/affaticamento.
Esami diagnostici
Comuni: ipoglicemia, iperkaliemia.
I seguenti eventi avversi si sono verificati più frequentemente in pazienti che ricevevano il losartan rispetto a quelli che ricevevano il placebo:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequenza non nota: anemia.
Patologie cardiache
Frequenza non nota: sincope, palpitazioni.
Patologie vascolari
Frequenza non nota: ipotensione ortostatica.
Patologie gastrointestinali
Frequenza non nota: diarrea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequenza non nota: dolore dorsale.
Patologie renali e urinarie
Frequenza non nota: infezioni del tratto urinario.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Frequenza non nota: sintomi simil-influenzali.
Esperienza post-marketing
Gli eventi avversi seguenti sono stati riportati nell’esperienza post-marketing:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequenza non nota: anemia, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Rari: ipersensibilità, reazioni anafilattiche, angioedema che comprende gonfiore della laringe e della glottide e causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua. In alcuni di questi pazienti l’angioedema si era già verificato in passato con altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori. È stata segnalata vasculite, inclusa la porpora di Henoch-Schonlein.
Patologie del sistema nervoso
Frequenza non nota: emicrania.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Frequenza non nota: tosse.
Patologie gastrointestinali
Frequenza non nota: diarrea.
Patologie epatobiliari
Rari: epatiti.
Frequenza non nota: anormalità della funzione epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Frequenza non nota: orticaria, prurito, eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequenza non nota: mialgia, artralgia.
Patologie renali
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzione renale inclusa insufficienza renale; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Esami diagnostici
Negli studi clinici controllati, raramente alterazioni clinicamente importanti dei parametri standard di laboratorio sono state associate con la somministrazione del losartan compresse. Aumenti dell’alanina-aminotrasferasi ALT si sono verificati raramente e si sono abitualmente risolti con l’interruzione della terapia. Nell’1,5% dei pazienti negli studi clinici sull’ipertensione si è verificata iperkaliemia (potassio sierico >5,5 mmol/l). In uno studio clinico effettuato in pazienti con diabete di tipo 2 con nefropatia, il 9,9% dei pazienti trattati con il losartan compresse e 3,4% dei pazienti trattati con il placebo hanno sviluppato iperkaliemia >5,5 mEq/l (vedere paragrafo 4.4 “Squilibrio elettrolitico”).
In uno studio clinico controllato su pazienti con insufficienza cardiaca, sono stati riportati aumento dell’urea ematica, della creatinina sierica e del potassio sierico.
Il profilo delle esperienze avverse per i pazienti pediatrici sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati.
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Sintomi di intossicazione
Fino ad ora non sono disponibili dati sul sovradosaggio nell’uomo. I sintomi più probabili, a seconda dell’entità del sovradosaggio, sono ipotensione, tachicardia, e possibilmente bradicardia.
Trattamento dell’intossicazione
Le misure da prendere variano a seconda della tempistica dell’assunzione del farmaco e della tipologia e gravità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. A seguito dell’assunzione orale è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. In seguito deve essere effettuato uno stretto monitoraggio dei parametri vitali. I parametri vitali devono essere corretti se necessario.
Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II, codice ATC: C09CA01
Il losartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) di sintesi, per uso orale. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, il losartan e il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi.
Il losartan non ha effetto agonista nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si verifica il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.
Durante la somministrazione del losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attività reninica del plasma (ARP). Un aumento dell’ARP dà luogo ad un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione dell’aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione del losartan, i valori dell’ARP e dell’angiotensina II tornano ai valori di base entro tre giorni.
Sia il losartan che il suo metabolita attivo principale hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan.
Studi sull’ipertensione
Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera del losartan a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5-6 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell’intervallo di dose è risultata pari al 70-80% dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la dose.
L’interruzione del losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione arteriosa (rebound). Nonostante il marcato decremento della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca.
Il losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani.
Studio LIFE
Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o l’atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), è stata aggiunta prima l’idroclorotiazide (12,5 mg) e, al bisogno, la dose di losartan o di atenololo è stata successivamente portata a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Sono stati aggiunti se necessario altri farmaci antipertensivi , ad eccezione di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti per raggiungere il livello pressorio desiderato.
La durata media del follow up è stata di 4,8 anni.
L’endpoint primario era l’endpoint composito di mortalità e morbilità cardiovascolari misurate dalla riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con il losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % 0,77-0,98) rispetto all’atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con il losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto all’atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento.
Razza
Nello studio LIFE i pazienti di razza nera trattati con il losartan hanno avuto un rischio maggiore di incorrere nell’endpoint composito primario, cioè di subire un evento cardiovascolare (ad es. infarto del miocardio, morte cardiovascolare) e specialmente ictus rispetto ai pazienti di razza nera trattati con l’atenololo. Pertanto i risultati osservati con il losartan in confronto all’atenololo nello studio LIFE rispetto alla morbilità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra.
Studio RENAAL
Lo studio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan, studio RENAAL, è stato uno studio clinico controllato effettuato a livello mondiale in 1513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con il losartan. L’obiettivo dello studio era di dimostrare un effetto nefroprotettivo del losartan potassico nei confronti ed in aggiunta ai benefici legati al solo controllo pressorio.
Pazienti con proteinuria e una creatinina sierica pari a 1,3-3,0 mg/dl sono stati randomizzati al trattamento con il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera, titolato se necessario, per raggiungere una risposta pressoria, o con il placebo, in un contesto di terapia antipertensiva convenzionale che escludeva gli ACE-inibitori e gli antagonisti dell’angiotensina II.
I ricercatori hanno ricevuto istruzioni per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno come appropriato; il 72% dei pazienti ha preso la dose giornaliera da 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antipertensivi (diuretici, calcio-antagonisti, alfa e beta-bloccanti e anche antipertensivi ad azione centrale) sono stati permessi come trattamento supplementare a seconda dei requisiti in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media).
L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio finale (bisogno di dialisi o di trapianto) o decesso.
I risultati hanno mostrato che il trattamento con il losartan (327 eventi) paragonato al placebo (359 eventi) ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 16,1% (p=0,022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Per i seguenti componenti individuali e combinati dell’endpoint primario, i risultati hanno mostrato una riduzione significativa del rischio nel gruppo trattato con il losartan: riduzione del rischio del 25,3% per il raddoppiamento della cretinina sierica (p=0,006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale allo stadio finale (p = 0,002); riduzione del rischio del 19,9 % per insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0,009); riduzione del rischio del 21,0% per il raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio finale (p=0,01).
Il tasso di mortalità per tutte le cause non è risultato significativamente differente nei due gruppi di trattamento.
In questo studio losartan è stato generalmente ben tollerato, come mostrato dal tasso di interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi che è risultato paragonabile al gruppo placebo.
Studi ELITE I e ELITE II
Nello studio ELITE condotto in 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA classe II-IV) non è stata osservata alcuna differenza fra i pazienti trattati con il losartan e quelli trattati con il captopril rispetto all’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine della funzione renale. L’osservazione dello studio ELITE I, che il losartan ha ridotto il rischio di mortalità rispetto al captopril, non è stata confermata dal successivo studio ELITE II, descritto sotto.
Nello studio ELITE II, il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg, poi a 50 mg in monosomministrazione giornaliera) è stato confrontato con il captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg e poi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio prospettico è stato la mortalità per tutte le cause.
In questo studio 3152 pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV) sono stati seguiti per quasi due anni (mediana: 1,5 anni) per determinare se il losartan fosse superiore al captopril nel ridurre la mortalità da tutte le cause. L’endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa fra il losartan e il captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause.
In entrambi gli studi clinici controllati verso il farmaco di confronto (non controllati verso placebo) su pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità del losartan è stata superiore a quella del captopril misurata in base ad un’incidenza significativamente più bassa di interruzioni della terapia dovute agli eventi avversi ed una frequenza di tosse significativamente più bassa.
Un aumento della mortalità è stato osservato nello studio ELITE II in un piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti con insufficienza cardiaca) di pazienti che al basale prendevano beta-bloccanti.
Ipertensione pediatrica
Gli effetti antipertensivi di Lastan sono stati dimostrati in uno studio clinico su 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni con peso corporeo >20 kg ed un tasso di filtrazione glomerulare >30 ml/min/1,73m². Ai pazienti con peso corporeo >20 kg fino a <50 kg sono stati somministrati 2,5, 25 o 50 mg di losartan al giorno e ai pazienti con peso corporeo >50 kg sono stati somministrati 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Alla fine di tre settimane, la somministrazione del losartan una volta al giorno ha diminuito la pressione arteriosa di valle con modalità dose-dipendente.
In generale, c’è stata una dose-risposta. La relazione dose-risposta è stata molto evidente nel raffronto tra il gruppo di trattamento a dose bassa e quello a dose media (periodo I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ma è stata attenuata nel raffronto tra il gruppo a dose media e quello a dose alta (periodo I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti ad una dose media giornaliera di 0,07 mg/kg, non sono sembrate in grado di fornire un’efficacia antipertensiva coerente. Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel quale i pazienti sono stati randomizzati a continuare il losartan o il placebo, dopo tre settimane di terapia. La differenza nell’aumento della pressione arteriosa rispetto al gruppo placebo è stata più grande nel gruppo di trattamento a dose media (6,70 mmHg nel gruppo di trattamento a dose media vs. 5,38 nel gruppo di trattamento a dose alta). L’aumento della pressione arteriosa diastolica di valle è stato tuttavia lo stesso nei pazienti trattati con placebo e in quelli che continuavano il losartan alla dose più bassa in ciascun gruppo, suggerendo ancora una volta che la dose più bassa in ciascun gruppo non ha avuto un effetto antipertensivo significativo.
Gli effetti a lungo termine del losartan su crescita, pubertà e sviluppo generale non sono stati studiati. Anche l’efficacia a lungo termine della terapia antipertensiva con il losartan durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolari non è stata accertata.
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Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente.
Distribuzione
Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche in misura ≥99%, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. È stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo in circa l’un percento degli individui in studio.
Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi.
Eliminazione
Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreto invariato nelle urine e circa il 6% della dose viene escreto in forma di metabolita attivo nelle urine. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento lineare con dosi orali di losartan potassico fino a 200 mg.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un’emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con una dose di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell’uomo, in seguito a somministrazione orale/endovenosa di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35%/43% circa nelle urine e per il 58%/50% nelle feci.
Caratteristiche dei pazienti
Le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo osservate nei pazienti anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelle osservate nei pazienti ipertesi giovani.
Nelle pazienti ipertese i livelli plasmatici del losartan sono risultati due volte più alti rispetto agli uomini ipertesi, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non sono differenti fra uomini e donne.
Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici del losartan e del suo metabolita attivo a seguito di somministrazione orale sono stati rispettivamente 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Le concentrazioni plasmatiche del losartan non sono alterate in pazienti con una clearance della creatinina al di sopra di 10 ml/minuto. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l’AUC del losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti in emodialisi.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in pazienti con compromissione della funzione renale o in emodialisi.
Nè il losartan nè il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.
Farmacocinetica nei pazienti pediatrici
La farmacocinetica del losartan è stata studiata in 50 pazienti pediatrici ipertesi >1 mese di età fino a <16 anni di età dopo la monosomministrazione giornaliera orale di circa 0,54 fino a 0,77 mg/kg di losartan (dosi medie).
I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo viene formato dal losartan in tutti i gruppi di età. I risultati hanno mostrato che le farmacocinetiche del losartan dopo somministrazione orale sono state generalmente simili nei neonati e nei bambini di prima infanzia, nei bambini in età prescolare, nei bambini in età scolare e negli adolescenti. Le farmacocinetiche del metabolita differiscono maggiormente tra i gruppi di età. Quando si raffrontano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze diventano statisticamente significative. L’esposizione nei neonati/bambini di prima infanzia era relativamente alta.
I dati preclinici non evidenziano pericoli speciali per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale carcinogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione del losartan ha provocato una riduzione nei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dei livelli sierici della urea-N ed aumenti occasionali della creatinina sierica, una riduzione del peso del cuore (senza correlati istologici) e modificazioni gastrointestinali (lesioni della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come per altre sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, si è visto che il losartan ha indotto effetti avversi nella fase avanzata dello sviluppo fetale, che hanno causato morte fetale e malformazioni.
Ogni compressa contiene i seguenti eccipenti:
• cellulosa microcristallina (E460);
• lattosio monoidrato;
• amido di mais pregelatinizzato;
• magnesio stearato (E572);
• ipromellosa (E464)
• titanio diossido (E171)
• macrogol
• carminio d’indaco lacca di alluminio (E132) (solo in Lastan 25 mg compresse rivestite con film)
Lastan 12,5 mg contiene potassio nelle seguenti quantità: 1,1 mg (0,028 mEq)
Lastan 25 mg contiene potassio nelle seguenti quantità: 2,1 mg (0,053 mEq)
Lastan 50 mg contiene potassio nelle seguenti quantità: 4,24 mg (0,108 mEq)
Lastan 100 mg contiene potassio nelle seguenti quantità: 8,48 mg (0,216 mEq)
Non pertinente.
Lastan 12,5 mg compresse rivestite con film: 3 anni.
Lastan 25 mg compresse rivestite con film: 3 anni.
Lastan 50 mg compresse rivestite con film: 3 anni.
Lastan 100 mg compresse rivestite con film: 3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
Lastan 12,5 mg
Blister PVC/PE/PVDC/Al: 7, 10, 14, 21, 28, 30, 50, 56, 98 compresse rivestite con film.
Lastan 25 mg
Blister PVC/PE/PVDC/Al: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 compresse rivestite con film.
Lastan 50 mg
Blister PVC/PE/PVDC/Al: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 compresse rivestite con film.
Lastan 100 mg
Blister PVC/PE/PVDC/Al: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
So.Se.PHARM S.r.l.
Via dei Castelli Romani, 22
Pomezia (Roma)
Italia
AIC n. 039383043 - Lastan "12,5 Mg Compresse Rivestite con Film" - 21 compresse
AIC n. 039383207 - Lastan "50 Mg Compresse Rivestite con Film" - 28 compresse
AIC n. 039383296 - Lastan "100 Mg Compresse Rivestite con Film" - 28 compresse
03 febbraio 2010
29 dicembre 2009