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LERCANIDIPINA ACTAVIS
Una compressa rivestita con film contiene 10 mg di lercanidipina cloridrato, equivalenti a 9,4 mg di lercanidipina.
Una compressa rivestita con film contiene 20 mg di lercanidipina cloridrato, equivalenti a 18,8 mg di lercanidipina.
Eccipiente
Lercanidipina Actavis 10 mg compresse rivestite con film: lattosio monoidrato 30 mg
Eccipiente
Lercanidipina Actavis 20 mg compresse rivestite con film: lattosio monoidrato 60 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Lercanidipina Actavis 10 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film di colore giallo, rotonde, biconvesse, del diametro di 6,5 mm, con linea di frattura su un lato e marcata “L” sull’altro.
Lercanidipina Actavis 20 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film di colore rosa, rotonde, biconvesse, del diametro di 8,5 mm, con linea di frattura su un lato e marcate “L” sull’altro.
La linea di frattura sulla compressa serve soltanto per agevolare la rottura e facilitare la deglutizione, non per dividere la compressa in dosi uguali.
Lercanidipina Actavis è indicata per il trattamento dell’ipertensione essenziale lieve o moderata.
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Modo di somministrazione: per uso orale.
La dose raccomandata è di 10 mg per via orale una volta al giorno, almeno 15 minuti prima dei pasti; la dose può essere aumentata a 20 mg in funzione della risposta individuale del paziente.
La titolazione della dose deve essere graduale, poiché possono essere necessarie circa due settimane affinché si manifesti l’effetto antipertensivo massimo.
Alcuni soggetti, non adeguatamente controllati con un singolo agente antipertensivo, possono trarre giovamento dall’aggiunta di lercanidipina alla terapia con un farmaci β-bloccanti diuretici idroclorotiazide) o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.
Poiché la curva dose-risposta è ripida e presenta un “plateau” a dosi tra 20 e 30 mg, è improbabile che l’efficacia migliori con dosi più elevate; mentre possono aumentare gli effetti indesiderati.
Anziani
Sebbene i dati farmacocinetici e l’esperienza clinica non suggeriscono la necessità di una correzione della posologia giornaliera la terapia negli anziani deve essere iniziata con particolare cautela.
Bambini e adolescenti
L’uso della lercanidipina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di esperienza clinica.
Insufficienza renale o epatica
È necessario prestare particolare attenzione quando si inizia il trattamento in pazienti con insufficienza renale o epatica lieve o moderata. Sebbene sia possibile che questi sottogruppi tollerino la dose giornaliera abitualmente raccomandata, l’incremento della dose a 20 mg deve essere valutato con attenzione L’effetto antipertensivo può risultare elevato, in pazienti con insufficienza epatica, conseguentemente è necessario prendere in considerazione una correzione del dosaggio.
L’uso della lercanidipina non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica grave o con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Modo di somministrazione
Le compresse devono essere assunte con un pò d’acqua almeno 15 minuti prima di un pasto.
• Ipersensibilità alla lercanidipina, a qualsiasi diidropiridine o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro
• Insufficienza cardiaca congestizia non trattata
• Angina pectoris instabile
• Infarto del miocardio nel mese precedente
• Insufficienza renale o epatica grave
• Co-somministrazione con:
- potenti inibitori del CYP3A4 (vedere sezione 4.5),
- ciclosporina (vedere sezione 4.5),
- succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5)
• Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6)
• Donne in età fertile, se non viene impiegato un metodo contraccettivo efficace.
Sindrome del nodo del seno
È necessaria particolare cautelaquando si utilizza la lercanidipina in pazienti con sindrome del nodo del seno (se non è impiantato un pace-maker). Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è richiesta cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra. È stato suggerito che alcune diidropiridine a breve durata d’azione possono essere associate ad un aumento del rischio cardiovascolare in pazienti affetti da ischemia cardiaca. Sebbene la lercanidipina sia un farmaco a lunga durata d’azione, in questi pazienti è richiesta cautela.
Angina pectoris
Alcune diidropiridine possono raramente provocare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente in pazienti con angina pectoris pre-esistente può verificarsi un aumento della frequenza, della durata o della gravità degli attacchi.
Sono stati osservati casi isolati di infarto del miocardio (vedere sezione 4.8).
Utilizzo nell’insufficienza epatica o renale
È necessario prestare particolare attenzione quando si inizia il trattamento in pazienti ccon insufficienza renale o epatica lieve o moderata. Anche se la posologia giornaliera solitamente raccomandata può essere tollerata in questi sottogruppi, l’aumento del dosaggio a 20 mg deve essere valutato con attenzione. Poiché nei pazienti con compromissione epatica l’effetto antipertensivo può risultare potenziato, in questa popolazione deve essere considerato una correzione del dosaggio.
L’uso della lercanidipina non è raccomandato in i pazienti con insufficienza che epatica grave o con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere sezione 4.2).
L’assunzione di alcol deve essere evitata, in quanto può potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vederesezione 4.5).
Induttori del CYP3A4
Gli induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (quali fenitoina e carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli plasmatici di lercanidipina e di conseguenza l’efficacia della lercanidipina può risultare inferiore a quanto atteso (vederesezione 4.5).
Questo medicinale contiene lattosio monoidratoe non deve pertanto essere somministrato a pazienti con deficit di Lapp lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
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Interazioni metaboliche
La lercanidipina è notoriamente metabolizzata dall’enzima CYP3A4; pertanto, gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 somministrati in concomitanza possono interagire con il metabolismo e l’eliminazione di lercanidipina.
Inibitori del CYP3A4
La co-somministrazione di lercanidipina e inibitori del CYP3A4 (ad es: ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) deve essere evitata.
Uno studio di interazione con un potente inibitore del CYP3A4, ketoconazolo, ha dimostrato un incremento considerevole dei livelli plasmatici della lercanidipina (un incremento di 15 volte della AUC e di 8 volte della Cmax per l’eutomero S-lercanidipina).
Sono stati osservati livelli plasmatici elevati sia per lercanidipina sia per ciclosporina a seguito di somministrazione concomitante. Uno studio condotto su giovani volontari sani ha dimostrato che quando la ciclosporina veniva somministrata 3 ore dopo l’assunzione di lercanidipina, i livelli plasmatici di lercanidipina non cambiavano, mentre l’AUC della ciclosporina aumentava del 27%. Tuttavia, la co-somministrazione di lercanidipina con ciclosporina produceva un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell’l’AUC della ciclosporina. Ciclosporina e lercanidipina non devono essere somministrate in concomitanza.
Come per altre diidropiridine, la lercanidipina è sensibile all’inibizione metabolica causata dal succo di pompelmo, con conseguente aumento della sua biodisponibilità sistemica e aumento dell’effetto ipotensivo. La lercanidipina non deve essere assunta con il succo di pompelmo.
Quando somministrata alla dose di 20 mg in concomitanza con midazolam per via orale in volontari anziani, l’assorbimento dellalercanidipina aumenta (approssimativamente del 40%) e la velocità di assorbimento diminuisce (il tmax è ritardato da 1,75 a 3 ore). Le concentrazioni di midazolam non venivano modificate.
Induttori del CYP3A4
La co-somministrazione di lercanidipina con induttori del CYP3A4 come anticonvulsivanti es. fenitoina e carbamazepina) e rifampicina deve essere attuata con cautela poiché l’effetto antipertensivo può essere ridotto; è inoltre opportuno monitorare con maggior frequenza la pressione arteriosa.
Substrati del CYP3A4
La co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina in pazienti sottoposti a terapia cronica con b-metildigossina non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche. Volontari sani trattati con digossina mostrano, dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina a digiuno, un incremento medio del 33% nella Cmax della digossina; mentre AUC e clearance renale nonvenivano significativamente modificate. I pazienti in terapia concomitante con digossina devono essere strettamente monitorati per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.
La somministrazione concomitante di cimetidina 800 mg/die non provoca alterazioni significative dei livelli plasmatici di lercanidipina, ma a dosi più elevate è necessaria cautela poiché la biodisponibilità e l’effetto ipotensivo della lercanidipinapossono aumentare.
Uno studio di interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto su volontari di età media pari a 65 ± 7 anni (media ± DS), non ha mostrato variazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della lercanidipina.
La co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina a volontari sani a digiuno non ha alterato la farmacocinetica del warfarina.
È necessaria cautela nel prescrivere la lercanidipina in co-somministrazione con altri substrati del CYP3A4, quali terfenadina, astemizolo, antiaritmici di classe III come amiodarone e chinidina.
Alcool
L’assunzione di alcool deve essere evitata, poiché può potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi.
Altre interazioni
Quando la lercanidipina è stata co-somministrata con metoprololo, un β-bloccante eliminato principalmente dal fegato, la biodisponibilità del metoprololo è rimasta inalterata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto può essere ascritto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai β-bloccanti e può pertanto verificarsi con altri farmaci di questa classe. Conseguentemente, la lercanidipina può essere somministrata con sicurezza con farmaci β-bloccanti, anche se può essere necessario una correzione della dose.
In seguito alla co-somministrazione ripetuta di una dose di 20 mg di lercanidipina con 40 mg di simvastatina, l’AUC di lercanidipina non è risultata significativamente modificata, mentre l’AUC della simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo metabolita attivo betaidrossiacido del 28%. È improbabile che questi cambiamenti siano di rilevanza clinica. Somministrando la lercanidipina al mattino e la simvastatina la sera, come indicato per questi medicinali, non sono previste interazioni.
La lercanidipina è stata associata in sicurezza a diuretici e ACE-inibitori.
Gravidanza
Non esistono dati sufficienti relativi all’impiego di lercanidipina in gravidanza. Studi non clinici non forniscono evidenza di un effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio e la funzione riproduttiva nel ratto è rimasta invariata. Poiché altri composti diidropiridinici hanno effetti teratogeni nell’animale, la lercanidipina non deve essere somministrata durante la gravidanza o a donne in età fertile che non utilizzino un contraccettivo efficace.
Allattamento
A causa dell’elevata lipofilia, la lercanidipina può essere escreta, nel latte materno. Pertanto non deve essere somministrata durante l’allattamento.
La lercanidipina non altera, o altera in modo trascurabile, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve usare cautela in quanto possono verificarsi capogiri, astenia, affaticamento e, raramente, sonnolenza.
Negli studi clinici e nella fase post-marketing sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati :
Valutazione della frequenza:
| Molto comune: | ≥ 1/10 |
| Comune: | ≥ 1/100, < 1/10 |
| Non comune: | ≥ 1/1.000, < 1/100 |
| Raro: | ≥ 1/10.000, < 1/1.000 |
| Molto raro: | < 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse al farmaco |
| Esami diagnostici | Molto raro | Aumenti reversibile dei livelli sierici delle transaminasi epatiche |
| Patologie cardiache | Non comune | Tachicardia, palpitazioni, edema periferico |
| Raro | Angina pectoris |
| Molto raro | Dolore toracico, infarto del miocardio, ipotensione |
| Alcune diidropiridine possono raramente determinare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente i pazienti con angina pectoris pre-esistente possono manifestare un aumento della frequenza, della durata o della gravità di questi attacchi. |
| Patologie del sistema nervoso | Non comune | Cefalea, capogiri |
| Patologie gastrointestinali | Raro | Dispepsia, diarrea, dolore addominale, vomito |
| Molto raro | Ipertrofia gengivale |
| Patologie renali e urinarie | Raro | Poliuria |
| Molto raro | Frequenza urinaria |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Raro | Rash |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Raro | Mialgia |
| Patologie vascolari | Non comune | Vampate |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Raro | Astenia, affaticamento |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto raro | Ipersensibilità |
| Disturbi psichiatrici | Raro | Sonnolenza |
La lercanidipina non sembra provocare effetti indesiderati su i livelli di glicemia o su i livelli sierici dei lipidi.
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Nel corso del ’esperienza post-marketing sono stati riportati tre casi di sovradosaggio (rispettivamente 150 mg, 280 mg e 800 mg di lercanidipina, ingeriti in un tentativo di suicidio).
| Dose | Segni/Sintomi | Trattamento | Esito |
| 150 mg + quantità di alcol indefinita | Sonnolenza | Lavanda gastrica; carbone attivo. | Risoluzione |
| 280 mg + 5,6 mg di moxonidina | Shock cardiogeno; grave ischemia miocardica; lieve insufficienza renale. | Catecolamine ad alte dosi; furosemide; digitale; plasma espander parenterali. | Risoluzione |
| 800 mg | Emesi; ipotensione. | Carbone attivo; catartici; dopamina EV. | Risoluzione |
Il sovradosaggio può causare un’eccessiva vasodilatazione periferica, con ipotensione marcata e tachicardia riflessa. In caso di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza può essere il necessario ricorrere ad una terapia di supporto cardiovascolare, con la somministrazione endovenosa di atropina in caso di bradicardia.
In considerazione del prolungato effetto farmacologico della lercanidipina, è essenziale monitorare per almeno 24 ore lo stato cardiovascolare dei pazienti incorsi in sovradosaggio. Non esistono dati sui possibili benefici della dialisi. Data l’elevata lipofilia del principio attivo liofilo, è molto probabile che i livelli plasmatici non diano un’indicazione utile sulla durata del periodo di rischio e la dialisi può non essere efficace.
Categoria farmacoterapeutica: bloccanti selettivi dei canali del calcio con effetti principalmente vascolari
Codice ATC: C08CA13.
La lercanidipina è un calcio antagonista appartenente al gruppo delle diidropiridine e inibisce il flusso transmembrana del calcio nella muscolatura cardiaca liscia. Il meccanismo alla base della sua azione antipertensiva è dovuto all’effetto rilassante diretto esercitato sulla muscolatura vascolare liscia, che determina una riduzione della resistenza periferica totale. Malgrado la sua breve emivita plasmatica la lercanidipina è dotata di una prolungata attività antipertensiva dovuta all’elevato coefficiente di ripartizione di membrana, è priva di effetti inotropi negativi grazie alla sua elevata selettività vascolare.
Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina ha un’insorgenza graduale, raramente in pazienti ipertesi è stata osservata ipotensione acuta associata a tachicardia riflessa.
Come per altre 1,4-diidropiridine chirali, l’attività antipertensiva della lercanidipina è dovuta principalmente all’enantiomero -S
Oltre agli studi clinici condotti a supporto delle indicazioni terapeutiche, un ulteriore piccolo studio non controllato, ma randomizzato, che ha coinvolto pazienti con ipertensione grave (pressione sanguigna diastolica media ± DS pari a 114,5 ± 3,7 mmHg) ha dimostrato una normalizzazione della pressione nel 40% dei 25 pazienti trattati con la dose di lercanidipina da 20 mg 1/die e nel 56% dei 25 pazienti trattati con la dose da 10 mg 2/die. In uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato verso placebo, condotto in pazienti con ipertensione sistolica isolata, la lercanidipina è risultata efficace nel ridurre la pressione sanguigna sistolica da valori medi iniziali di 172,6 ± 5,6 mmHg a 140,2 ± 8,7 mmHg.
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Assorbimento
La lercanidipina è completamente assorbita dopo somministrazione orale di 10-20 mg e i picchi ematici, rispettivamente di 3,30 ng/ml ± 2,09 DS e 7,66 ng/ml ± 5,90 si raggiungono dopo circa 1,5-3 ore dalla somministrazione.
I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un analogo profilo plasmatici dei livelli plasmatici simili: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica è identico, l leconcentrazioni massime e leAUC sono, in media, 1,2 volte più elevate per l’enantiomero (S) e l’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa. Non si osserva alcuna interconversione “in vivo” degli enantiomeri.
A causa dell’elevato metabolismo di primo passaggio la biodisponibilità assoluta di lercanidipina somministrata per via orale a pazienti a stomaco pieno è circa del 10% e si riduce a 1/3 quando somministrata a volontari sani a digiuno.
La somministrazione orale di lercanidipina porta a livelli plasmatici di lercanidipina che non sono direttamente proporzionali alla dose (cinetica non lineare). Dopo somministrazione di 10, 20 o 40 mg, le massime concentrazioni plasmatiche osservate sono state in rapporto di 1:3:8, e le aree sotto le curve concentrazioni plasmatiche-tempo in un rapporto di 1:4:18, suggerendo una progressiva saturazione del metabolismo di primo passaggio. Di conseguenza, la biodisponibilità aumenta all’aumentare della dose.
La biodisponibilità orale della lercanidipina aumenta di 4 volte quando la lercanidipina viene assunta nelle 2 ore successive a un pasto ad alto contenuto di grassi. Conseguentemente la lercanidipina deve essere assunta prima dei pasti.
Distribuzione
La distribuzione dal plasma ai tessuti ed agli organi è rapida e completa
Il grado di legame della lercanidipina con le proteine plasmatiche è superiore al 98%. Dal momento che il livello delle proteine plasmatiche, è ridotto nei pazienti con insufficienza renale o epatica grave, la frazione libera del farmaco può aumentare.
Metabolismo
La lercanidipina è ampiamente metabolizzata dal CYP3A4; nelle urine e nelle feci non si trova il farmaco immodificato.Esso viene principalmente convertitoin metaboliti inattivi e circa il 50% della dose è escreta nelle urine.
Esperimenti “in vitro” condotti su microsomi epatici umani hanno dimostrato che la lercanidipina mostra un certo grado di inibizione dei CYP3A4 e CYP2D6, a concentrazioni rispettivamente di 160 e 40 volte superiori rispetto a quelle raggiunte dalla massima concentrazione conseguente alla dose di 20 mg.
Inoltre, studi di interazione condotti nell’uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici di l midazolam, un tipico substrato del CYP3A4, o di metoprololo, un tipico substrato del CYP2D6. Perciò, a dosi terapeutiche,non ci si aspetta che la lercanidipina inibisca la biotrasformazione dei farmaci metabolizzati da CYP3A4 e CYP2D6.
Eliminazione
L’eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasformazione.
È stata calcolata un’emivita di eliminazione media di 8-10 ore mentre l’attività terapeutica dura 24 ore, a causa dell’elevato grado di legame alle membranelipidiche. La somministrazione ripetuta non ha fatto rilevare alcun accumulo.
Anziani, insufficienza renale ed epatica
Nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata o insufficienza epatica da lieve a moderata, il comportamento farmacocinetico della lercanidipina si è rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti; pazienti con insufficienza renale grave o in dialisi hanno mostrato livelli più elevati (di 70% circa). del farmaco Nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, è probabile che la biodisponibilità sistemica della lercanidipina aumenti, poiché il farmaco viene normalmente metabolizzato estesamente dal fegato.
Gli studi preclinici di sicurezza condotti su animali non hanno dimostrano alcun effetto sul sistema nervoso autonomo, sul sistema nervoso centrale, o sulla funzione gastrointestinale alle dosi comunemente utilizzate per ottenere l’effetto antipertensivo.
Gli effetti principali osservati in studi a lungo termine su ratti e cani erano correlati, direttamente o indirettamente, ai noti effetti di dosi elevate dei Ca-antagonisti, ascrivibili in prevalenza all’esagerata attività farmacodinamica.
La lercanidipina non genotossica e non ha dimostrato alcun potenziale di rischio cancerogeno.
Nei ratti la fertilità e la capacità riproduttiva generale non venivano alterate dal trattamento con lercanidipina.
Non si sono evidenziati effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio; nel ratto, tuttavia, la somministrazione di alte dosi di lercanidipina ha indotto perdite pre- e post-impianto e ritardo nello sviluppo fetale.
La lercanidipina cloridrato somministrata ad alte dosi (12 mg/kg/die) durante il travaglio ha indotto distocia.
La distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti in animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono state oggetto di indagine.
La tossicità dei metaboliti non è stata valutata in studi separati.
Nucleo della compressa:
Magnesio stereato
Povidone
Sodio amido glicolato di tipo A
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Rivestimento con film:
Lercanidipina Actavis 10 mg compresse rivestite con film
Macrogol
Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato
Talco
Biossido di titanio (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Lercanidipina Actavis 20 mg compresse rivestite con film
Macrogol
Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato
Talco
Biossido di titanio (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Non pertinente
2 anni
Blister in Al/PVC: non conservare a al di sopra dei 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister (alluminio/PVC) con lamina perforabile.
Confezioni:
Blister
Lercanidipina Actavis 10 mg compresse rivestite con film: 28 compresse rivestite con film.
Lercanidipina Actavis 20 mg compresse rivestite con film: 28compresse rivestite con film.
Nessuna istruzione particolare.
Actavis Group PTC ehf - Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður (Islanda)
Lercanidipina Actavis 10 mg - 28 compresse rivestite con film - AIC n. 039234202/M
Lercanidipina Actavis 20 mg - 28 compresse rivestite con film - AIC n. 039234277/M
Determinazione n. 1506 del 29/12/2009 - G.U. Supplemento Ordinario n. 22 del 03.02.2010
Febbraio 2010