Lercaprel
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Lercaprel 20 mg/10 mg compresse rivestite con film.

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di enalapril maleato (pari a 15.29 mg di enalapril) e 10 mg di lercanidipina cloridrato (pari a 9.44 mg di lercanidipina).

Eccipienti: una compressa rivestita con film contiene 92.0 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Compressa rivestita con film.

Compresse gialle, rotonde, biconvesse.

Trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg.

L'associazione fissa Lercaprel 20 mg/10 mg non deve essere utilizzata per il trattamento iniziale dell'ipertensione.

I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg, hanno la possibilità di assumere una dose maggiore di enalapril in monoterapia o passare a Lercaprel 20 mg/10 mg.

Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa.

La dose raccomandata è di una compressa al giorno almeno 15 minuti prima dei pasti.

Il trattamento deve essere somministrato preferibilmente al mattino. Questo prodotto non deve essere assunto con del succo di pompelmo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).

Anziani: la dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere "Insufficienza renale").

Bambini e adolescenti sotto i 18 anni: non essendo stati condotti studi clinici su pazienti di età inferiore a 18 anni, la somministrazione a bambini e adolescenti non è attualmente raccomandata.

Insufficienza renale: Lercaprel è controindicato in pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.

Insufficienza epatica: Lercaprel è controindicato in caso di grave insufficienza epatica. Si raccomanda particolare cautela all'inizio del trattamento in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Lercaprel non deve essere somministrato nei seguenti casi:

Ipotensione sintomatica

È richiesto un monitoraggio particolarmente attento per l'enalapril in caso di:

L'ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con l'enalapril, è più probabile che l'ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere il paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell'uso di elevate dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o insufficienza renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per i quali un'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo ad infarto miocardico o ad un incidente cerebrovascolare.

Qualora dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l'espansione della volemia.

In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril può provocare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o dell'enalapril.

Sindromi da disfunzione del nodo del seno

Si raccomanda particolare cautela nell'uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non è impiantato un pacemaker).

Disfunzione ventricolare sinistra e ischemia cardiaca

Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra durante il trattamento con calcio-antagonisti. È stato evidenziato che i pazienti affetti da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d'azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d'azione, in tali pazienti è richiesta cautela.

In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere il paragrafo 4.8).

Insufficienza renale

È richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento con l'enalapril in pazienti con insufficienza renale lieve-moderata. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina nel siero fanno parte della normale gestione medica di questi pazienti durante il trattamento con enalapril.

Casi di insufficienza renale associata all'uso dell'enalapril sono stati riportati soprattutto in pazienti affetti da grave disfunzione cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell'arteria renale. Se tempestivamente diagnosticata e adeguatamente trattata, l'insufficienza renale conseguente al trattamento con l'enalapril risulta generalmente reversibile.

In alcuni casi di ipertensione senza patologia renale pre-esistente, l'associazione di enalapril con un diuretico può portare ad un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue. Può risultare necessaria una riduzione della dose dell'enalapril e/o la sospensione del diuretico. In questi casi, deve essere presa in considerazione la possibilità di stenosi latente dell'arteria renale (vedere il paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare).

Ipertensione renovascolare

I pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un solo rene funzionante sono particolarmente esposti al rischio di sviluppare ipotensione o insufficienza renale a seguito di terapia con gli ACE-inibitori. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione. La funzione renale deve essere valutata all'inizio della terapia e attentamente monitorata durante il trattamento.

Trapianto renale

Non esiste esperienza clinica riguardo l'uso della lercanidipina o dell'enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento di questi pazienti con Lercaprel non è quindi raccomandato.

Insufficienza epatica

L'effetto antiipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti affetti da insufficienza epatica.

Raramente il trattamento con gli ACE-inibitori è stato associato ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante (a volte con esito letale). Il meccanismo di questa sindrome non è conosciuto. I pazienti che sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici a seguito del trattamento con gli ACE-inibitori devono interrompere l'assunzione dell'ACE-inibitore e ricevere un trattamento adeguato.

Neutropenia/agranulocitosi

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riscontrate in pazienti che assumevano gli ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio, raramente si verifica neutropenia. L'enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da collagenopatie vascolari, sottoposti a terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in cui siano presenti parecchi di questi fattori di rischio, particolarmente in presenza di una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che in alcuni casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se l'enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta leucocitaria ed i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione al proprio medico.

Ipersensibilità/edema angioneurotico

Sono stati riportati casi di angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l'enalapril. Questo può accadere in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, l'uso dell'enalapril deve essere interrotto immediatamente. Il paziente deve essere sottoposto ad un attento monitoraggio per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione dall'ospedale. Nei casi in cui il gonfiore sia limitato al volto e alle labbra, i sintomi si risolvono generalmente senza ulteriori trattamenti. Tuttavia, l'uso di antistaminici si è rivelato utile nell'attenuazione dei sintomi.

L'edema angioneurotico della laringe può avere esito fatale. In caso di coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe con conseguente ostruzione respiratoria, è necessario iniziare immediatamente un adeguato trattamento (es. somministrazione sottocutanea di adrenalina [diluizione 1:1000]) e/o adottare tutte le misure necessarie a garantire la pervietà delle vie aeree.

Una maggiore incidenza di angioedema a seguito dell'uso degli ACE-inibitori è stata riportata in pazienti di colore, rispetto a pazienti non di colore.

I pazienti con anamnesi di angioedema non scatenato dall'uso di ACE-inibitori possono essere maggiormente esposti al rischio di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere anche il paragrafo 4.3).

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione con veleni di insetti

Raramente si sono verificate pericolose reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione contro veleni di insetti e l'uso concomitante di un ACE-inibitore. È possibile evitare tali reazioni sospendendo temporaneamente l'ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente si sono verificate reazioni anafilattoidi pericolose durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori. È possibile evitare tali reazioni sospendendo temporaneamente l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Diabete

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, controllare attentamente la glicemia durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere il paragrafo 4.5).

Tosse

È stata osservata tosse con l'uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo non-produttivo, persistente e si risolve dopo l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/Anestesia

Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l'anestesia con agenti che riducono la pressione arteriosa, l'enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, che altrimenti avverrebbe a seguito di una secrezione compensatoria di renina. Se si verifica ipotensione come conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l'enalapril, è stato osservato un innalzamento del livello di potassio sierico. I fattori di rischio dell'iperkaliemia sono: insufficienza renale, diabete mellito, assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio così come l'assunzione concomitante di altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina). Qualora fosse indicato l'uso contemporaneo di uno degli agenti sopra menzionati, il potassio sierico deve essere monitorato regolarmente.

Induttori di CYP3A4

Induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi la sua efficacia può risultare inferiore a quella attesa (vedere il paragrafo 4.5).

Altri farmaci non raccomandati

L'uso di questo farmaco non è generalmente raccomandato in associazione con il litio, i diuretici risparmiatori di potassio, gli integratori di potassio e l'estramustina (vedere il paragrafo 4.5).

Differenze etniche

Come per gli altri ACE-inibitori, l'enalapril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di colore rispetto a quelli non di colore, probabilmente perchè spesso i livelli di renina nel plasma sono inferiori nella popolazione ipertesa di colore.

Gravidanza

L'uso di Lercaprel non è raccomandato durante la gravidanza.

Il trattamento con gli ACE-inibitori, come l'enalapril, non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).

Anche l'uso della lercanidipina non è raccomandato durante la gravidanza o in donne che stiano pianificando una gravidanza (vedere il paragrafo 4.6).

Allattamento

L'uso di Lercaprel non è raccomandato durante l'allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di questa associazione non sono state dimostrate in studi controllati sui bambini.

Alcol

L'assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere il paragrafo 4.5).

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Lercaprel.

L'effetto antiipertensivo di Lercaprel potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze.

Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l'altro componente dell'associazione.

Enalapril maleato

Alcune sostanze attive o classi terapeutiche possono favorire lo sviluppo di iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, inibitori dell'angiotensina II, agenti antinfiammatori non steroidei, eparine (basso peso molecolare o non frazionata), ciclosporina e tacrolimus, trimetoprim.

L'insorgenza di iperkaliemia può dipendere dall'esistenza di fattori di rischio associati.

Il rischio aumenta in associazione con i farmaci sopra menzionati.

Associazioni non raccomandate

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio

Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento del livello di potassio sierico. Se ne è indicato l'uso concomitante a causa di una dimostrata ipokaliemia, essi devono essere usati con cautela e con monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.4).

Litio

In caso di somministrazione concomitante con gli ACE-inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la concentrazione di litio nel siero, con conseguente aumento del rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L'uso dell'enalapril con il litio non è quindi raccomandato, ma se l'associazione si dimostrasse necessaria, deve essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere il paragrafo 4.4).

Estramustina

Aumento del rischio di effetti collaterali, quali edema angioneurotico (angioedema) (vedere il paragrafo 4.4).

Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con rischio di ipoglicemia. Sembra che questi casi si verifichino con maggior probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Diuretici (tiazidi o diuretici dell'ansa)

Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l'enalapril (vedere il paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite l'interruzione del diuretico, la correzione dell'ipovolemia o l'assunzione di sali oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

La somministrazione cronica di FANS può ridurre gli effetti antiipertensivi di un ACE-inibitore. I FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo nell'aumento del potassio sierico e possono dare luogo ad un deterioramento della funzionalità renale. Questo effetto è generalmente reversibile. In rari casi si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa come gli anziani o le persone disidratate.

Baclofene

Aumento dell'effetto antiipertensivo. Controllare la pressione arteriosa e, se necessario, adattare la dose dell'antiipertensivo.

Ciclosporina

La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia in associazione con gli ACE-inibitori.

Alcol

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo in associazione con gli ACE-inibitori.

Associazioni da valutare

Amifostina

Aumento dell'effetto antiipertensivo.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici

L'uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può dare luogo ad un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo 4.4).

Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica) (eccetto idrocortisone usato come sostituto nel morbo di Addison)

Riduzione dell'effetto antiipertensivo (ritenzione idrosalina indotta da corticosteroidi).

Altri antiipertensivi

L'uso concomitante con altri antiipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi dell'enalapril. L'uso concomitante del gliceril trinitrato ed altri nitrati o vasodilatatori può comportare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide

La somministrazione concomitante con gli ACE-inibitori può comportare un aumento del rischio di leucopenia.

Antiacidi

Gli antiacidi inducono una diminuzione della biodisponibilità degli ACE-inibitori.

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Una riduzione della risposta alle amine vasoattive (es. adrenalina) è possibile, ma non tale da precluderne l'uso.

Acido acetilsalicilico e trombolitici

L'enalapril può essere somministrato senza problemi insieme all'acido acetilsalicilico (in dosi adeguate alla profilassi cardiovascolare) e ai trombolitici.

Oro

Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso l'enalapril.

Lercanidipina

Associazioni controindicate

Inibitori di CYP3A4

Poiché la lercanidipina viene metabolizzata dall'enzima CYP3A4, la somministrazione contemporanea di inibitori ed induttori di CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l'eliminazione della lercanidipina.

È controindicata la somministrazione della lercanidipina in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere il paragrafo 4.3).

Uno studio di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha mostrato un considerevole aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (un aumento di 15 volte dell'area sotto la curva tempo/concentrazione del farmaco, AUC, e di 8 volte della C_max per l'eutomero S-lercanidipina).

Ciclosporina

La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere utilizzate insieme (vedere il paragrafo 4.3).

In seguito alla contemporanea somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata la ciclosporina 3 ore dopo l'assunzione della lercanidipina, i livelli plasmatici della lercanidipina non cambiano, mentre l'AUC della ciclosporina aumenta del 27%. La co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell'AUC della ciclosporina.

Succo di pompelmo

La lercanidipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.3).

Come per le altre diidropiridine, la lercanidipina è sensibile all'inibizione metabolica causata dal succo di pompelmo, con un conseguente aumento della sua disponibilità sistemica ed un aumento del suo effetto ipotensivo.

Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso

Alcol

L'assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere il paragrafo 4.4).

Substrati di CYP3A4

Cautela deve essere esercitata quando la lercanidipina viene assunta insieme ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l'astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III come l'amiodarone e la chinidina.

Induttori di CYP3A4

La somministrazione concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i farmaci anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poichè l'effetto antiipertensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito.

Digossina

In pazienti sottoposti a trattamento cronico con ß-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Volontari sani trattati con digossina, dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina, hanno mostrato un incremento medio del 33% della C_max della digossina, mentre l'AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. È opportuno monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.

Associazioni da valutare

Midazolam

Nei volontari anziani, la concomitante somministrazione orale di midazolam 20 mg ha potenziato l'assorbimento della lercanidipina (circa 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (t_max ritardato da 1,75 a 3 ore). Non sono state riportate variazioni nelle concentrazioni del midazolam.

Metoprololo

In caso di co-somministrazione della lercanidipina e del metoprololo - un ß-bloccante eliminato principalmente dal fegato - la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai ß-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Ciononostante, la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori ß-adrenergici.

Cimetidina

I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina che del suo effetto ipotensivo.

Fluoxetina

Uno studio sull'interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell'età di 65 ± 7 anni (media ± d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina.

Simvastatina

Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, la AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il ß-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni comportino una rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco.

Warfarin

La co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin.

Gravidanza

Enalapril

L'uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L'uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive sul rischio di teratogenesi a seguito dell'esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, interrompere immediatamente il trattamento con gli ACE-inibitori e, se necessario, iniziare una terapia alternativa.

L'esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche il paragrafo 5.3). Qualora si fosse verificata un'esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l'insorgenza di ipotensione (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4). L'enalapril attraversa la placenta, tuttavia è stato possibile rimuoverne con successo quantità clinicamente rilevanti dalla circolazione neonatale tramite dialisi peritoneale. In teoria può essere rimosso anche tramite trasfusione a scambio.

Lercanidipina

Studi condotti su animali trattati con la lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, che invece sono stati osservati con l'uso di altri composti diidropiridinici.

Non sono disponibili dati clinici relativi ad esposizione alla lercanidipina in gravidanza, pertanto non è raccomandato l'uso in gravidanza o in donne che stanno pianificando una gravidanza.

Associazione enalapril e lercanidipina

Di conseguenza, l'uso di Lercaprel non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato dal secondo trimestre di gravidanza in poi.

Allattamento

L'enalapril e l'enalaprilato sono presenti nel latte materno.

L'escrezione della lercanidipina nel latte umano non è nota.

Di conseguenza, l'uso di Lercaprel non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità

In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in-vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

Sulla base dell'esperienza clinica con Lercaprel ed i suoi componenti, è improbabile una riduzione della capacità di guidare veicoli o di azionare macchinari. Tuttavia, è consigliabile cautela in quanto possono verificarsi sintomi quali capogiri, astenia, stanchezza e in casi rari sonnolenza (vedere il paragrafo 4.8).

Gli effetti indesiderati dell'associazione sono simili a quelli osservati a seguito della somministrazione dei singoli componenti.

Sulla base di studi clinici controllati con somministrazione di Lercaprel 20 mg/10 mg su 410 pazienti, sono stati riportati gli effetti indesiderati mostrati in tabella.

Sono state adottate la classificazione sistemica organica e la convenzione della frequenza secondo MedDRA: molto comune (> 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti.

Enalapril

Gli effetti indesiderati riportati per l'enalapril sono:

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche)

Raro: neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, insufficienza midollare, pancitopenia, linfoadenopatia

Disturbi del sistema immunitario:

Comune: ipersensibilità, angioedema: sono stati riportati casi di edema angioneurotico al volto, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere il paragrafo 4.4)

Raro: patologie autoimmuni

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non comune: ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4), anoressia

Disturbi psichiatrici:

Comune: depressione

Non comune: stato confusionale, sonnolenza, insonnia, nervosismo

Raro: sogni anomali, disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: capogiri

Comune: cefalea

Non comune: parestesia

Patologie dell'occhio:

Molto comune: visione offuscata

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Non comune: vertigini, tinnito

Patologie cardiache:

Comune: infarto miocardico, probabilmente a seguito di eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere il paragrafo 4.4), aritmia, angina pectoris, tachicardia

Non comune: palpitazioni

Patologie vascolari:

Comune: ipotensione, sincope, incidente cerebrovascolare, probabilmente a seguito di eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere il paragrafo 4.4)

Non comune: vampate di calore, ipotensione ortostatica

Raro: fenomeno di Raynaud

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Molto comune: tosse

Comune: dispnea

Non comune: rinorrea, dolore faringolaringeo e disfonia, broncospasmo/asma

Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolore addominale, disgeusia

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, disturbi gastrici, secchezza delle fauci, ulcera peptica

Raro: stomatite, stomatite aftosa, glossite

Molto raro: angioedema intestinale

Patologie epatobiliari:

Raro: insufficienza epatica, epatite, sia essa epatite colestatica o necrosi epatica, colestasi (compreso ittero)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: eruzioni cutanee

Non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo

È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo (ANA), elevata velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possibilità di comparsa di eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non comune: spasmi muscolari

Patologie renali e urinarie:

Non comune: compromissione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria

Raro: oliguria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: disfunzione erettile

Raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: astenia

Comune: stanchezza, dolore al petto

Non comune: malessere

Esami diagnostici:

Comune: iperkaliemia, aumento della creatininemia

Non comune: aumento dell'uremia, iponatriemia

Raro: diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubinemia.

Lercanidipina

Reazioni avverse si sono osservate in circa 1,8% dei pazienti trattati.

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente osservate in studi clinici controllati comprendono: cefalea, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e vampate di calore, ognuna delle quali si è verificata in meno dell'1% dei pazienti.

Disturbi del sistema immunitario:

Molto raro: ipersensibilità

Disturbi psichiatrici:

Raro: sonnolenza

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: cefalea, capogiri

Patologie cardiache:

Non comune: tachicardia, palpitazioni

Raro: angina pectoris

Patologie vascolari:

Non comune: vampate di calore

Molto raro: sincope

Patologie gastrointestinali:

Raro: nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Raro: eruzioni cutanee

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Raro: mialgia

Patologie renali e urinarie:

Raro: poliuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: edema periferico

Raro: astenia, stanchezza

Segnalazioni spontanee ricevute nel corso dell'esperienza post-marketing hanno riportato molto raramente (<1/10.000) le seguenti reazioni avverse: ipertrofia gengivale, aumenti reversibili dei livelli sierici delle transaminasi epatiche, ipotensione, frequenza urinaria e dolore toracico.

Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico.

Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici.

Al momento non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Lercaprel.

I sintomi più probabili del sovradosaggio sono: grave ipotensione, bradicardia, tachicardia riflessa, shock, stupore, disturbi elettrolitici e insufficienza renale.

Trattamento del sovradosaggio:

Il trattamento prevede principalmente l'eliminazione del farmaco ed il ripristino di condizioni cardiovascolari stabili. A seguito dell'ingestione orale, è indicata un'abbondante lavanda gastrica, possibilmente associata a irrigazione intestinale.

Casi di sovradosaggio da enalapril

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo.

Sintomi:

I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati fino ad oggi sono una marcata ipotensione (circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse), concomitante con un blocco del sistema renina-angiotensina e stupore.

I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche.

Trattamento:

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l'infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l'ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all'eliminazione dell'enalapril maleato (es. induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere il paragrafo 4.4). L'applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Monitorare continuamente i segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina.

Casi di sovradosaggio da lercanidipina

Sintomi:

Come per le altre diidropiridine, il sovradosaggio può causare un'eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa.

Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati tre casi di sovradosaggio (150 mg, 280 mg e 800 mg di lercanidipina sono stati rispettivamente ingeriti a scopo suicida). Il primo paziente ha mostrato sonnolenza. Il secondo paziente ha sviluppato shock cardiogeno con grave ischemia miocardica e lieve insufficienza renale. Il terzo paziente ha sviluppato vomito e ipotensione.

Tutti i casi si sono risolti senza conseguenze.

Trattamento:

Nei casi sopra menzionati, il trattamento è consistito rispettivamente in: lavanda gastrica; elevate dosi di catecolamine, furosemide, digitale e plasma expanders per via parenterale; carbone attivo, lassativi e dopamina per via endovenosa.

In caso di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, può rendersi necessario il supporto cardiovascolare tramite atropina per via endovenosa allo scopo di contrastare la bradicardia.

Data la prolungata azione farmacologica della lercanidipina, lo stato cardiovascolare dei pazienti che hanno assunto un sovradosaggio deve essere monitorato per almeno 24 ore. Non vi sono informazioni sulla utilità della dialisi. Poiché il farmaco è altamente lipofilo, è molto improbabile che i livelli plasmatici siano indicativi della durata della fase di rischio. La dialisi può non essere efficace.

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e calcio-antagonisti: enalapril e lercanidipina.

Codice ATC: C09BB02

Lercaprel 20 mg/10 mg è un'associazione fissa di un ACE-inibitore (enalapril 20 mg) ed un calcio-antagonista (lercanidipina 10 mg).

In uno studio clinico di fase III condotto in doppio cieco in 327 pazienti non adeguatamente controllati da una monoterapia con enalapril 20 mg (pressione arteriosa diastolica in posizione seduta 95-114 mmHg e pressione arteriosa sistolica 140-189 mmHg), i pazienti trattati con enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg hanno ottenuto una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente superiore rispetto a quella osservata nei pazienti rimasti in monoterapia: i valori misurati a 24 ore dall'ultima somministrazione sono stati rispettivamente -9,8 vs -6,7 mmHg (p=0.013) per la PAS e -9,2 vs -7,5 mmHg (p=0.015) per la PAD. Non è risultata superiore in misura statisticamente significativa la percentuale di pazienti che ha risposto al trattamento con la terapia di associazione rispetto alla monoterapia: 53% vs 43% (p=0.076) per la PAD e 41% vs 33% (p=0.116) per la PAS, o la percentuale di pazienti con pressione normalizzata: 48% vs 37% (p=0.055) per la PAD e 33% vs 28% (p=0.325) per la PAS. Non sono stati effettuati studi di confronto vs enalapril 20 mg/lercanidipina 20 mg.

L'enalapril maleato è il sale maleato dell'enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L-prolina. L'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con un aumento dell'attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) ed una diminuzione della secrezione di aldosterone.

Poiché l'ACE è identico alla chininasi II, l'enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell'enalapril non è ancora noto.

Sebbene il meccanismo secondo cui l'enalapril abbassa la pressione arteriosa viene primariamente attribuito alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'enalapril produce effetti antiipertensivi anche in pazienti con ridotti livelli di renina.

La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi produce una riduzione della pressione arteriosa sia in clinostatismo che ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

L'ipotensione ortostatica sintomatica è rara. In alcuni pazienti possono essere necessarie alcune settimane di trattamento prima di ottenere un controllo ottimale della pressione arteriosa. L'interruzione improvvisa dell'enalapril non è associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa.

L'efficacia dell'inibizione dell'attività ACE inizia normalmente dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L'inizio dell'attività antiipertensiva si osserva di solito dopo un'ora e la massima attività viene raggiunta entro 4 - 6 ore dalla somministrazione. La durata dell'effetto dipende dalla dose; tuttavia, alla dose raccomandata, gli effetti emodinamici ed antiipertensivi persistono per almeno 24 ore.

Da studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale, è emerso che la riduzione della pressione arteriosa è associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche, con aumento della portata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, tale velocità è generalmente aumentata.

In studi clinici a breve termine condotti in pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale.

La lercanidipina è un calcio-antagonista del gruppo delle diidropiridine ed inibisce il flusso del calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca. Il meccanismo della sua azione antiipertensiva è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente riduzione delle resistenze periferiche totali. Grazie all'elevato coefficiente di ripartizione nella membrana, la lercanidipina è dotata di un'attività antiipertensiva prolungata e non provoca effetti inotropi negativi a fronte della sua elevata selettività vascolare.

Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina avviene in maniera graduale, soltanto raramente nei pazienti ipertesi si è verificata ipotensione acuta con tachicardia riflessa.

Come per altre 1,4-diidropiridine asimmetriche, l'attività antiipertensiva della lercanidipina è dovuta principalmente al suo enantiomero (S).

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche durante la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina.

Proprietà farmacocinetiche dell'enalapril

Assorbimento

L'enalapril per via orale è assorbito rapidamente ed il picco di concentrazione sierica viene raggiunto entro un'ora dalla somministrazione. Sulla base della quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento dell'enalapril dall'enalapril maleato orale è approssimativamente del 60%. L'assorbimento dell'enalapril orale non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

Distribuzione

Dopo l'assorbimento, l'enalapril orale viene rapidamente e ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Il picco di concentrazione sierica dell'enalaprilato si ha dalle 3 alle 4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. L'emivita effettiva di accumulo dell'enalapril a seguito di concentrazioni di enalaprilato è stata raggiunta dopo quattro giorni di trattamento.

Nell'intervallo di concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico, il legame dell'enalapril alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.

Biotrasformazione

Oltre alla conversione in enalaprilato, non vi sono prove significative di metabolismo dell'enalapril.

Eliminazione

L'enalaprilato viene eliminato principalmente per via renale. I principali componenti nelle urine sono l'enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l'enalapril immodificato (circa il 20%).

Insufficienza renale

L'esposizione all'enalapril e all'enalaprilato aumenta nei pazienti affetti da insufficienza renale. Nei pazienti con lieve-moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l'AUC allo stato stazionario dell'enalaprilato è risultato circa due volte superiore rispetto a quella di pazienti con normale funzionalità renale dopo la somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In presenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l'AUC è aumentata di circa 8 volte. A questi livelli di insufficienza renale, l'emivita effettiva dell'enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato viene prolungata ed aumenta il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere il paragrafo 4.2).

L'enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi. La clearance di dialisi è di 62 ml/min.

Proprietà farmacocinetiche della lercanidipina

Assorbimento

La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale e il picco plasmatico si raggiunge dopo circa 1,5 - 3 ore.

I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo dei livelli plasmatici simile: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica è identico, la concentrazione massima plasmatica e l'AUC sono, in media, 1.2 volte più elevate per l'enantiomero (S). L'emivita di eliminazione dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa. Non è stata osservata interconversione "in vivo" degli enantiomeri.

A causa dell'elevato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina, somministrata per via orale a pazienti a stomaco pieno è di circa il 10%; si riduce ad un terzo quando somministrata a volontari sani a digiuno.

La disponibilità orale della lercanidipina aumenta di 4 volte quando assunta fino a 2 ore dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi. Pertanto, il farmaco va assunto prima dei pasti.

Distribuzione

La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed ampia.

Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Nei pazienti affetti da gravi disfunzioni renali o epatiche, i livelli proteici nel plasma sono ridotti e la frazione libera del farmaco potrebbe aumentare.

Biotrasformazione

La lercanidipina viene largamente metabolizzata da CYP3A4; il farmaco non è stato riscontrato nelle urine o nelle feci. Esso viene principalmente convertito in metaboliti inattivi e circa il 50% della dose viene eliminata nelle urine.

Esperimenti "in vitro" con microsomi di fegato umano hanno dimostrato che la lercanidipina esercita una modesta inibizione dei due enzimi CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte più elevate di quelle raggiunte al picco nel plasma dopo somministrazione di una dose di 20 mg.

Inoltre, gli studi di interazione nell'uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici del midazolam, un tipico substrato di CYP3A4, o del metoprololo, un tipico substrato di CYP2D6. Per tale motivo, alle dosi terapeutiche non è previsto che la lercanidipina inibisca la biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione

L'eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasformazione.

È stata calcolata un'emivita di eliminazione terminale media di 8-10 ore e, a causa dell'elevato legame alle membrane lipidiche, l'attività terapeutica ha una durata di 24 ore. Non è stato riscontrato accumulo dopo somministrazioni ripetute.

Linearità/non-linearità

La somministrazione orale di lercanidipina porta a livelli plasmatici non direttamente proporzionali alla dose (cinetica non lineare). Dopo 10, 20 o 40 mg, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di picco in rapporto di 1:3:8 e AUC in rapporto di 1:4:18, che indicano una saturazione progressiva del metabolismo di primo passaggio. Conseguentemente, la disponibilità aumenta con l'aumento della dose.

Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali

Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da lieve-moderata insufficienza renale o epatica, il comportamento farmacocinetico della lercanidipina si è rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti. Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli più elevati del farmaco (circa 70%). In pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, è probabile un aumento della biodisponibilità sistemica della lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente metabolizzato nel fegato.

Associazione enalapril: lercanidipina

La potenziale tossicità dell'associazione fissa enalapril e lercanidipina è stata studiata nei ratti dopo somministrazione orale per 3 mesi e in due test di genotossicità. L'associazione non ha modificato il profilo tossicologico dei singoli componenti.

Per i due componenti (enalapril e lercanidipina), sono disponibili i seguenti dati.

Enalapril

Dati preclinici non hanno mostrato alcun rischio particolare per l'uomo sulla base di studi convenzionali su sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Studi sulla tossicità riproduttiva indicano che l'enalapril ha dimostrato di non avere effetti sulla fertilità e sulle funzioni riproduttive nei ratti e di non sviluppare alcun effetto teratogeno. Uno studio condotto su femmine di ratti, cui sono state somministrate dosi prima dell'accoppiamento e durante la gestazione, ha mostrato una maggiore mortalità dei piccoli ratti durante l'allattamento. Il composto attraversa la placenta e viene escreto nel latte. La categoria degli ACE-inibitori ha mostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo fetale finale, con conseguente morte fetale ed effetti congeniti, in particolare a carico del cranio. Sono stati inoltre riportati casi di fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Queste anomalie dello sviluppo vengono parzialmente attribuite ad un'azione diretta degli ACE-inibitori sul sistema renina-angiotensina del feto e in parte all'ischemia dovuta a ipotensione materna, nonché a diminuzioni del flusso sanguigno fetale-placentare e del passaggio di ossigeno/sostanze nutritive al feto.

Lercanidipina

Gli effetti importanti osservati negli studi a lungo termine su ratti e cani sono stati correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti noti di dosi elevate di Ca-antagonisti, che riflettono principalmente un'esagerata attività farmacodinamica.

La lercanidipina non è genotossica e ha dimostrato di non possedere alcun potenziale cancerogeno.

Il trattamento con la lercanidipina non ha prodotto effetti sulla fertilità o sulle funzioni riproduttive generiche nei ratti, tuttavia, se somministrata a dosi elevate, ha indotto perdite pre- e post- impianto ed ha ritardato lo sviluppo fetale. Non sono emerse prove di teratogenesi nei ratti e nei conigli, ma altre diidropiridine hanno mostrato effetti teratogeni negli animali. Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die) durante il travaglio, la lercanidipina ha indotto distocia.

La distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono state valutate.

Nucleo:

lattosio monoidrato

cellulosa microcristallina

sodio carbossimetilamido

povidone

sodio idrogeno carbonato

magnesio stearato

Film di rivestimento:

ipromellosa

titanio diossido (E171)

talco

macrogol 6000

giallo chinolina (E104)

ferro ossido giallo (E172)

Non applicabile.

2 anni.

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce e dall'umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Blister in poliammide-alluminio-PVC/alluminio

Confezioni da 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 e 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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12.02.2009

Febbraio 2009