Pubblicità
LETROZOLO ACTAVIS 2,5 MG
Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo
Eccipiente: ogni compressa contiene 58,4 mg di lattosio in forma di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
LETROZOLO ACTAVIS 2,5 mg sono compresse rivestite con film gialle, rotonde e lentiformi.
– Trattamento adiuvante in donne in postmenopausa affette da tumore mammario allo stadio iniziale con recettori ormonali positivi.
– Trattamento adiuvante esteso in donne in postmenopausa affette da tumore mammario ormono–dipendente allo stadio iniziale, già esposte a terapia adiuvante convenzionale con tamoxifene per 5 anni.
– Trattamento di prima linea di donne in postmenopausa affette da tumore mammario ormono–dipendente in fase avanzata.
– Tumore mammario avanzato in donne in stato di menopausa naturale o indotto artificialmente dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con terapia antiestrogenica.
L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti affette da tumore mammario con recettori ormonali negativi.
Pubblicità
Adulti e anziani
La dose raccomandata di letrozolo è 2,5 mg una volta al giorno. Non è necessario attuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti anziani.
Nel contesto adiuvante si raccomanda di trattare per 5 anni o fino al verificarsi di recidiva tumorale. Nel contesto adiuvante sono disponibili i dati emersi da 2 anni di esperienza clinica (la durata mediana del trattamento è stata di 25 mesi).
Nel contesto adiuvante esteso sono disponibili i dati emersi da 4 anni di esperienza clinica (durata mediana del trattamento).
Nelle pazienti con una malattia avanzata o metastatica, il trattamento con letrozolo deve proseguire fino a eventuale evidenza di progressione tumorale.
Bambini
Non pertinente.
Pazienti con alterazione della funzionalità epatica e/o renale
Nei pazienti con insufficienza renale e un valore della clearance della creatinina superiore a 30 ml/min non è richiesta alcuna correzione del dosaggio.
Per i casi di insufficienza renale con un valore della clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o per i pazienti con grave insufficienza epatica non sono disponibili dati sufficienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Stato endocrino di premenopausa; gravidanza; allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Nelle pazienti in cui lo stato di postmenopausa risulti non chiaro si devono valutare i livelli di LH, FSH e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento, al fine di determinare chiaramente lo stato menopausale.
Compromissione della funzionalità renale
L’uso del letrozolo non è stato valutato in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Prima di somministrare LETROZOLO ACTAVIS in questa popolazione di pazienti si deve valutare attentamente il potenziale rapporto rischi/benefici.
Funzionalità epatica alterata
L’uso del letrozolo è stato studiato soltanto in un numero limitato di pazienti con tumore non metastatico e gradi diversi di funzionalità epatica: con insufficienza da lieve a moderata e con insufficienza epatica grave. In volontari di sesso maschile non affetti da neoplasia, ma con grave disfunzione epatica (cirrosi epatica e classe Child–Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono risultate aumentate di 2–3 volte rispetto a volontari sani. Il letrozolo in questa popolazione di pazienti deve dunque essere somministrato con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischi/benefici (vedere paragrafo 5.2).
Effetti a livello osseo
Il letrozolo è un agente dotato di una potente capacità di ridurre i livelli di estrogeni. Nel contesto adiuvante e adiuvante esteso, la durata mediana del follow–up (rispettivamente 30 e 49 mesi) è insufficiente a valutare pienamente il rischio associato di fratture all’uso a lungo termine del letrozolo. Le donne con anamnesi di osteoporosi e/o fratture, o a rischio aumentato di sviluppare osteoporosi, devono essere sottoposte a valutazione formale della densità minerale ossea mediante densitometria ossea prima di iniziare il trattamento adiuvante e adiuvante esteso, ed essere monitorate per escludere lo sviluppo di osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo opportuno e monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8).
Poiché le compresse contengono lattosio, l’uso di LETROZOLO ACTAVIS non è raccomandato nei pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio.
Links sponsorizzati
Studi clinici di interazione con la cimetidina e la warfarina indicano che la somministrazione concomitante di letrozolo con questi farmaci non dà luogo a interazioni clinicamente significative.
Non è emersa evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con i farmaci comunemente prescritti.
Non vi è ad oggi alcuna esperienza clinica relativa all’uso del letrozolo in associazione con altri farmaci antitumorali.
In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente, 2C19 del citocromo P450. Ciononostante, è necessario osservare l’opportuna cautela nel somministrare in concomitanza farmaci la cui eliminazione dipenda principalmente da questi isoenzimi e caratterizzati da un ristretto indice terapeutico.
Donne in perimenopausa o potenzialmente fertili
Prima di avviare la terapia con letrozolo il medico deve discutere con le donne potenzialmente fertili (donne in perimenopausa o entrate da poco in menopausa) la necessità di eseguire un test di gravidanza e di utilizzare un metodo di contraccezione adeguato fino a quando il loro stato postmenopausale sarà pienamente stabilito (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
Gravidanza
Il letrozolo è controindicato in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
Il letrozolo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Poiché sono stati riferiti affaticamento e capogiri con l’uso del letrozolo e vi sono state rare segnalazioni di sonnolenza, è opportuno osservare la debita cautela nel guidare o usare macchinari.
Il letrozolo è risultato generalmente ben tollerato in tutti gli studi sul trattamento di prima e di seconda linea del tumore mammario avanzato e sul trattamento adiuvante del tumore mammario in fase iniziale. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con il letrozolo nel contesto metastatico, fino a circa il 70–75% delle pazienti trattate nel contesto adiuvante (entrambi i bracci letrozolo e tamoxifene) e fino a circa il 40% delle pazienti trattate nel contesto adiuvante esteso (entrambi i bracci letrozolo e placebo) ha manifestato reazioni avverse. In linea generale le reazioni avverse osservate sono state principalmente di entità lieve o moderata. La maggior parte delle reazioni avverse può essere attribuita alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per es. le vampate di calore).
Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza negli studi clinici sono state vampate di calore, artralgia, nausea e affaticamento. Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per es. vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale).
Dopo terapia standard adiuvante con tamoxifene, sulla base di un follow–up medio di 28 mesi, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal nesso di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con il letrozolo rispetto al gruppo trattato con placebo: vampate di calore (50,7% vs 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs 23,2%) e mialgia (10,2% vs 7,0%). La maggior parte degli eventi avversi è stata osservata nel corso del primo anno di trattamento. Nelle pazienti trattate con il letrozolo rispetto a quelle trattate con placebo è stata rilevata una maggiore, ma non significativa, incidenza di osteoporosi e di fratture ossee (rispettivamente 7,5% vs 6,3% e 6,7% vs 5,9%).
In un’analisi aggiornata condotta nel contesto adiuvante esteso a una durata mediana del trattamento di 47 mesi per il letrozolo e di 28 mesi per il placebo, i seguenti eventi avversi, a prescindere dal nesso di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con il letrozolo rispetto al gruppo trattato con placebo: vampate di calore (60,3% vs 52,6%), artralgia/artrite (37,9% vs 26,8%) e mialgia (15,8% vs 8,9%). La maggioranza di tali eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. Nelle pazienti del gruppo placebo passate poi al letrozolo è stato osservato un andamento analogo degli eventi generali. Nelle pazienti trattate con il letrozolo rispetto a quelle trattate con placebo è stata rilevata una maggiore incidenza di osteoporosi e di fratture ossee in qualsiasi momento dopo la randomizzazione (rispettivamente 12,3% vs 7,4% e 10,9% vs 7,2%). Nelle pazienti che sono passate al letrozolo è stata riferita la presenza di osteoporosi neodiagnosticata, in qualsiasi momento dopo il passaggio al letrozolo, nel 3,6% delle pazienti, mentre la presenza di fratture è stata riferita nel 5,1% delle pazienti in qualsiasi momento dopo il passaggio al letrozolo.
Nel contesto adiuvante, a prescindere dal nesso di causalità, i seguenti eventi avversi si sono verificati, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, rispettivamente nel gruppo letrozolo e nel gruppo tamoxifene: eventi tromboembolici (1,5% vs 3,2%, p < 0,001), angina pectoris (0,8% vs 0,8%), infarto del miocardio (0,7% vs 0,4%) e insufficienza cardiaca (0,9% vs 0,4%, p = 0,006).
Dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione del letrozolo sono state riferite le seguenti reazioni avverse, elencate nella tabella 1:
Tabella 1
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Infezioni e infestazioni |
| Non comune: | Infezione delle vie urinarie |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Non comune: | Dolore tumorale (non applicabile nel contesto adiuvante e adiuvante esteso) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Non comune: | leucopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Comune: | Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia |
| Non comune: | Edema generalizzato |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune: | Depressione |
| Non comune: | Ansia, incluso nervosismo, irritabilità |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune: | cefalea, capogiri |
| Non comune: | Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia inclusa parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare |
| Patologie dell’occhio |
| Non comune | Cataratta, irritazione oculare, visione sfocata |
| Patologie cardiache |
| Non comune: | Palpitazioni, tachicardia |
| Patologie vascolari |
| Non comune: | Tromboflebite, inclusa tromboflebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici |
| Rara: | Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comune: | Dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune: | Nausea, vomito, dispepsia, stipsi, diarrea |
| Non comune: | Dolori addominali, stomatite, secchezza delle fauci |
| Patologie epatobiliari |
| Non comune: | Aumento degli enzimi epatici |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Aumento della sudorazione |
| Comune: | Alopecia, rash, incluso rash eritematoso, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare |
| Non comune: | Prurito, pelle secca, orticaria |
| Non nota: | Angioedema, reazione anafilattica |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Artralgia |
| Comune: | Mialgia, dolore osseo, osteoporosi, fratture ossee |
| Non comune: | Artrite |
| Patologie renali e urinarie |
| Non comune | Aumento della frequenza urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Non comune | Sanguinamento vaginale, leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Vampate di calore, affaticamento, inclusa astenia |
| Comune: | Malessere, edema periferico |
| Non comune: | Piressia, secchezza delle mucose, sete |
| Esami diagnostici |
| Comune: | Aumento di peso |
| Non comune: | Perdita di peso |
Links sponsorizzati
Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con il letrozolo.
Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici; codice ATC: L02B G04
Effetti farmacodinamici
L’eliminazione degli effetti stimolatori estrogeno–mediati rappresenta un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi, che converte gli androgeni surrenali - principalmente androstenedione e testosterone - in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.
Il letrozolo è un inibitore dell’aromatasi non steroideo. Inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme dell’aromatasi del citocromo P450, determinando una riduzione della biosintesi di estrogeni in tutti i tessuti.
Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1/0,5 e 2,5 mg di letrozolo sopprime i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75–78% e del 78% rispetto ai valori basali. La soppressione massima viene raggiunta entro 48–78 h.
Nelle pazienti in postmenopausa affette da tumore mammario avanzato, somministrazioni giornaliere di 0,1–5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75–95% rispetto al basale in tutte le pazienti trattate. A dosi maggiori o uguali a 0,5 mg, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica di saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.
L’inibizione dell’attività dell’aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di 0,1–5 mg di letrozolo non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11–deossicortisolo, 17–idrossi–progesterone e ACTH, né dell’attività della renina plasmatica. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 – 0,25 – 0,5 – 1 – 2,5 e 5 mg, non ha indicato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Non è pertanto necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstendione e testosterone) in donne sane in postmenopausa dopo un’unica somministrazione di 0,1 – 0,5 e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstendione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1–5 mg; questo dato indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Il letrozolo non influenza né i livelli plasmatici di LH e FSH, né la funzionalità tiroidea dei pazienti, valutata in base ai livelli di TSH e alla captazione di T3 e T4.
Trattamento adiuvante
Uno studio multicentrico e in doppio cieco ha randomizzato più di 8000 donne in postmenopausa affette da tumore mammario con recettori positivi, allo stadio iniziale e sottoposto a reparagrafo chirurgica, a una delle seguenti opzioni:
Opzione 1
A. tamoxifene per 5 anni
B. letrozolo per 5 anni
C. tamoxifene per 2 anni, seguito da letrozolo per 3 anni
D. letrozolo per 2 anni, seguito da tamoxifene per 3 anni
Opzione 2
A. tamoxifene per 5 anni
B. letrozolo per 5 anni
I dati riportati nella tabella 2 riflettono i risultati emersi nei bracci in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali fino a 30 giorni dopo la data del passaggio da una terapia all’altra. L’analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario. Le pazienti sono state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni e il 16% delle pazienti (1252 pazienti) per 5 anni o più.
L’endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come il tempo intercorso tra la randomizzazione e il primo evento di recidiva della malattia primaria a livello locoregionale o a distanza (metastasi), sviluppo di tumore mammario controlaterale invasivo, comparsa di un secondo tumore primario in sede diversa dalla mammella o morte per cause qualsiasi senza precedente evento canceroso. Il letrozolo ha ridotto il rischio di recidiva del 19% in confronto al tamoxifene (hazard ratio 0,81; P = 0,003). I tassi di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni sono stati 84,0% per il letrozolo e 81,4% per il tamoxifene. Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con il letrozolo è evidente già a 12 mesi e si mantiene per oltre 5 anni. Il letrozolo ha inoltre ridotto significativamente il rischio di recidiva rispetto al tamoxifene, sia nelle pazienti precedentemente esposte a chemioterapia adiuvante (hazard ratio: 0,72; p = 0,018) sia nelle pazienti non esposte (hazard ratio: 0,84; p = 0,044).
Per quanto concerne la sopravvivenza globale, endpoint secondario dello studio, è stato riportato un totale di 358 decessi (166 nel gruppo letrozolo e 192 nel gruppo tamoxifene). Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio: 0,86; p = 0,155). La sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, è risultata significativamente differente sia complessivamente (hazard ratio: 0,73; p = 0,001) sia nei sottogruppi di stratificazione pre–specificati. Il letrozolo ha ridotto significativamente (del 17%) il rischio di vulnerabilità sistemica rispetto a tamoxifene (hazard ratio: 0,83; p = 0,02).
Non è stata tuttavia conseguita una differenza significativa nel tumore mammario controlaterale, anche se è emerso un dato a favore del letrozolo (hazard ratio: 0,61; p = 0,09). Un’analisi esplorativa della sopravvivenza libera da malattia in base allo stato dei linfonodi ha mostrato che il letrozolo era significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidive nelle pazienti con malattia positiva ai linfonodi (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; p = 0,0002), mentre non era osservabile alcuna differenza significativa tra i trattamenti nelle pazienti con malattia negativa ai linfonodi (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; p = 0,89). La riduzione del beneficio nelle pazienti negative ai linfonodi è stata confermata da un’analisi esplorativa di interazione (P = 0,03).
Le pazienti trattate con letrozolo hanno fatto osservare un minor numero di secondi tumori rispetto a quelle trattate con tamoxifene (1,9% vs 2,4%). In particolare, l’incidenza del tumore dell’endometrio è stata inferiore con il letrozolo rispetto al tamoxifene (0,2% vs 0,4%). Si vedano le tabelle 2 e 3 per una sintesi dei risultati. Le analisi riassuntive riportate nella tabella 4 non includono i due bracci in terapia sequenziale previsti dall’opzione di randomizzazione 1, per esempio considerano solo i bracci in monoterapia:
Tabella 2. Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (popolazione ITT)
| | Letrozolo | Tamoxifene | Hazard ratio | Valore P ¹ |
| N = 4003 | N = 4007 | (IC 95%) |
| Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario) |
| – eventi (definizione da protocollo, totale) | 351 | 428 | 0,81 (0,70; 0,93) | 0,0030 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi) (endpoint secondario) | 184 | 249 | 0,73 (0,60; 0,88) | 0,0012 |
| Sopravvivenza globale (endpoint secondario) |
| – numero di decessi (totale) | 166 | 192 | 0,86 (0,70; 1,06) | 0,1546 |
| Sopravvivenza libera da malattia sistemica (endpoint secondario) | 323 | 383 | 0,83 (0,72; 0,97) | 0,0172 |
| Tumore mammario controlaterale (invasivo) (secondario) | 19 | 31 | 0,61 (0,35; 1,08) | 0,0910 |
IC = intervallo di confidenza
¹ Log–rank test, stratificato per opzione di randomizzazione e precedente utilizzo di chemioterapia adiuvante
Tabella 3. Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale in base a stato dei linfonodi e precedente chemioterapia adiuvante (popolazione ITT)
| | Hazard Ratio, IC 95% per il valore di hazard ratio | Valore P ¹ |
| Sopravvivenza libera da malattia |
| Stato dei linfonodi |
| – Positivi | 0,71 (0,59; 0,85) | 0,0002 |
| – Negativi | 0,98 (0,77; 1,25) | 0,8875 |
| Precedente chemioterapia adiuvante |
| – Sì | 0,72 (0,55; 0,95) | 0,0178 |
| – No | 0,84 (0,71; 1,00) | 0,0435 |
| Sopravvivenza globale |
| Stato dei linfonodi |
| – Positivi | 0,81 (0,63; 1,05) | 0,1127 |
| – Negativi | 0,88 (0,59; 1,30) | 0,5070 |
| Precedente chemioterapia adiuvante |
| – Sì | 0,76 (0,51; 1,14) | 0,1848 |
| – No | 0,90 (0,71; 1,15) | 0,3951 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza |
| Stato dei linfonodi |
| – Positivi | 0,67 (0,54; 0,84) | 0,0005 |
| – Negativi | 0,90 (0,60; 1,34) | 0,5973 |
| Precedente chemioterapia adiuvante |
| – Sì | 0,69 (0,50; 0,95) | 0,0242 |
| – No | 0,75 (0,60; 0,95) | 0,0184 |
IC = intervallo di confidenza
¹ Livello di significatività secondo il modello di Cox
Tabella 4. Analisi principale: endpoint di efficacia in base all’opzione di randomizzazione ai gruppi in monoterapia (popolazione ITT)
| Endpoint | Opzione | Statistica | Letrozolo | Tamoxifene |
| Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario, definizione da protocollo) | 1 | Eventi/n | 100/1546 | 137/1548 |
| HR (IC 95%); P | 0,73 (0,56; 0,94); 0,0159 |
| 2 | Eventi/n | 177/917 | 202/911 |
| HR (IC 95%); P | 0,85 (0,69; 1,04); 0,1128 |
| Globale | Eventi/n | 277/2463 | 339/2459 |
| HR (IC 95%); P | 0,80 (0,68; 0,94); 0,0061 |
| Sopravvivenza libera da malattia (escludendo tumori maligni secondari) | 1 | Eventi/n | 80/1546 | 110/1548 |
| HR (IC 95%); P | 0,73 (0,54; 0,97); 0,0285 |
| 2 | Eventi/n | 159/917 | 187/911 |
| HR (IC 95%); P | 0,82 (0,67; 1,02); 0,0753 |
| Globale | Eventi/n | 239/2463 | 297/2459 |
| HR (IC 95%); P | 0,79 (0,66; 0,93); 0,0063 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza (endpoint secondario) | 1 | Eventi/n | 57/1546 | 72/1548 |
| HR (IC 95%); P | 0,79 (0,56; 1,12); 0,1913 |
| 2 | Eventi/n | 98/917 | 124/911 |
| HR (IC 95%); P | 0,77 (0,59; 1,00); 0,0532 |
| Globale | Eventi/n | 155/2463 | 196/2459 |
| HR (IC 95%); P | 0,78 (0,63; 0,96); 0,0195 |
| Sopravvivenza globale (endpoint secondario) | 1 | Eventi/n | 41/1546 | 48/1548 |
| HR (IC 95%); P | 0,86 (0,56; 1,30); 0,4617 |
| 2 | Eventi/n | 98/917 | 116/911 |
| HR (IC 95%); P | 0,84 (0,64; 1,10); 0,1907 |
| Globale | Eventi/n | 139/2463 | 164/2459 |
| HR (IC 95%); P | 0,84 (0,67; 1,06); 0,1340 |
Il valore P riportato si basa sul log–rank test, stratificato secondo chemioterapia adiuvante per ciascuna opzione di randomizzazione e secondo opzione di randomizzazione e chemioterapia adiuvante per l’analisi globale
La durata mediana del trattamento (popolazione valutabile ai fini della sicurezza) è stata di 25 mesi; il 73% delle pazienti è stato trattato per più di 2 anni e il 22% per più di 4 anni. La durata mediana del follow–up è stata di 30 mesi sia per il letrozolo sia per il tamoxifene.
Eventi avversi di sospetta correlazione con il farmaco in studio sono stati riferiti dal 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% di quelle trattate con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni che si sono manifestati con il letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea. Di questi solo l’artralgia si è manifestata con una frequenza significativamente maggiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene). Il trattamento con letrozolo era associato ad un più alto rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene). Nel complesso, a prescindere dal nesso di causalità, sono stati riportati, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari per percentuali analoghe di pazienti in entrambi i bracci di trattamento (10,8% per letrozolo e 12,2% per tamoxifene). Tra questi, gli eventi tromboembolici sono stati segnalati con frequenza significativamente minore con letrozolo (1,5%) rispetto a tamoxifene (3,2%) (p <0,001), mentre l’insufficienza cardiaca è stata segnalata con frequenza significativamente maggiore con letrozolo (0,9%) rispetto a tamoxifene (0,4%) ( P = 0,006). Tra le pazienti che presentavano al basale valori di colesterolo sierico totale all’interno dell’intervallo normale, sono stati osservati incrementi di questo parametro superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) nel 5,4% delle pazienti nel braccio di trattamento con letrozolo, in confronto all’1,1% nel braccio trattato con tamoxifene.
Trattamento adiuvante esteso
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto su più di 5.100 pazienti in postmenopausa affette da tumore mammario primario con stato recettoriale positivo o sconosciuto, le pazienti rimaste libere da malattia al completamento del trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state assegnate in modo casuale a ricevere letrozolo o placebo.
L’analisi primaria condotta a un follow–up mediano di circa 28 mesi (il 25% delle pazienti è stato seguito per almeno 38 mesi) ha rivelato che il letrozolo ha ridotto il rischio di recidiva del 42% rispetto al placebo (hazard ratio: 0,58; p = 0,00003). Il beneficio statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da malattia superiore con letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato dei linfonodi – negativo ai linfonodi: hazard ratio 0,48; P = 0,002; positivo ai linfonodi: hazard ratio 0,61; P = 0,002.
Per quanto concerne la sopravvivenza globale (OS), endpoint secondario dello studio, è stato riportato un totale di 113 decessi (51 nel gruppo letrozolo e 62 nel gruppo placebo). Nel complesso non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio: 0,82; P = 0,29).
Successivamente lo studio è proseguito in aperto e le pazienti del braccio placebo hanno avuto la possibilità di passare al letrozolo, se lo desideravano. Dopo l’apertura del cieco dello studio, più del 60% delle pazienti del braccio placebo ritenute idonee ha scelto di passare al letrozolo (popolazione in terapia adiuvante estesa tardiva). Le pazienti passate al letrozolo dal placebo avevano sospeso la terapia adiuvante con tamoxifene da un tempo mediano di 31 mesi (range: da 14 a 79 mesi).
Analisi aggiornate sulla popolazione intent–to–treat sono state condotte a un follow–up mediano di 49 mesi. Nel braccio trattato con letrozolo almeno il 30% delle pazienti aveva completato 5 anni di follow–up e il 59% aveva completato almeno 4 anni di follow–up. Nell’analisi aggiornata della sopravvivenza libera da malattia, il letrozolo ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di tumore mammario in confronto al placebo (hazard ratio 0,68; IC 95% 0,55, 0,83; P = 0,0001). Il letrozolo ha inoltre ridotto significativamente (del 41%) la probabilità di sviluppo di un nuovo tumore controlaterale invasivo rispetto al placebo (odds ratio: 0,59; IC 95% = 0,36–0,96; P = 0,03). Non sono emerse differenze significative in termini di sopravvivenza libera da malattia a distanza o sopravvivenza globale.
I risultati aggiornati (durata mediana del follow–up: 40 mesi) del sottostudio sulla densità minerale ossea (BMD) (226 pazienti arruolate) hanno dimostrato che, a 2 anni, le pazienti trattate con letrozolo hanno fatto rilevare riduzioni più marcate della BMD totale dell’anca rispetto al basale (riduzione mediana del 3,8% nella densità minerale ossea rispetto a una riduzione mediana del 2,0% nel gruppo placebo ( P = 0,012, corretto per l’uso di bifosfonati, P = 0,018). Le pazienti trattate con letrozolo hanno fatto osservare una riduzione maggiore della BMD della colonna lombare, anche se tale differenza non è risultata significativa.
Nel sottostudio sulla BMD è stata obbligatoria l’assunzione concomitante di integratori di calcio e vitamina D.
I risultati aggiornati (durata mediana del follow–up: 50 mesi) del sottostudio per la valutazione dei lipidi (347 pazienti arruolate) non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra il braccio letrozolo e il braccio placebo nei valori di colesterolo totale, né in alcuna frazione lipidica.
Dall’analisi aggiornata dello studio principale è emerso che durante il trattamento erano stati riferiti eventi avversi cardiovascolari dall’11,1% delle pazienti nel braccio letrozolo rispetto all’8,6% del braccio placebo fino al momento del passaggio al letrozolo. Detti eventi hanno incluso infarto del miocardio (letrozolo 1,3%, placebo 0,9%); angina che necessita di intervento chirurgico (letrozolo 1,0%, placebo 0,8%), peggioramento dell’angina o angina di nuova insorgenza (letrozolo 1,7%, placebo 1,2%); eventi tromboembolici (letrozolo 1,0%, placebo 0,6%) e accidente cerebrovascolare (letrozolo 1,7%, placebo 1,3%).
Non sono state osservate differenze significative nei punteggi complessivi riepilogativi della funzione fisica e mentale, a indicazione del fatto che, complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha determinato un peggioramento della qualità di vita rispetto al placebo. Nelle valutazioni delle pazienti sono state osservate differenze tra i trattamenti a favore del placebo, in particolare nei parametri di valutazione della funzione fisica, del dolore corporeo, della vitalità e degli aspetti sessuali e vasomotori. Benché statisticamente significative, queste differenze non sono state ritenute clinicamente rilevanti.
Trattamento di prima linea
È stato condotto uno studio in doppio cieco e controllato, che ha posto a confronto l’impiego di letrozolo 2,5 mg e di tamoxifene 20 mg nella terapia di prima linea di donne in postmenopausa affette da tumore mammario avanzato. In 907 donne il letrozolo si è dimostrato superiore al tamoxifene in termini di tempo alla progressione (endpoint primario) e risposta globale obiettiva, tempo al fallimento del trattamento e beneficio clinico. Nella tabella 5 sono riassunti i risultati.
Tabella 5. Risultati a un follow–up mediano di 32 mesi
| Variabile | Statistica | Letrozolo | Tamoxifene |
| n = 453 | n = 454 |
| Tempo alla progressione | Mediana | 9,4 mesi | 6,0 mesi |
| (IC 95% per la mediana) | (8,9–11,6mesi) | (5, 4–6,3 mesi) |
| Hazard ratio (HR) | 0,72 |
| (IC 95% per HR) | (0,62; 0,83) |
| P | <0,0001 |
| Tasso di risposta obiettiva (ORR) | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (IC 95% per il tasso) | (28, 36%) | (17, 25%) |
| Odds ratio | 1,78 |
| (IC 95% per l’odds ratio) | (1,32; 2,40) |
| P | 0,0002 |
| Tasso di beneficio clinico globale | CR+PR+NC ≥ 24 settimane | 226 (50%) | 173 (38%) |
| Odds ratio | 1,62 |
| (IC 95% per l’odds ratio) | (1,24; 2,11) |
| P | 0,0004 |
| Tempo al fallimento del trattamento | Mediana | 9,1 mesi | 5,7 mesi |
| (IC 95% per la mediana) | (8,6–9,7 mesi) | (3,7–6,1 mesi) |
| Hazard ratio | 0,73 |
| (IC 95% per HR) | (0,64; 0,84) |
| P | <0,0001 |
Il tempo alla progressione della malattia è stato significativamente maggiore, così come la percentuale di risposte è stata significativamente più elevata, nel gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene, sia nel caso di tumori con stato recettoriale sconosciuto sia nel caso di stato recettoriale positivo. Analogamente, il tempo alla progressione è stato significativamente maggiore, e la percentuale delle risposte è stata significativamente più elevata, nel gruppo letrozolo, a prescindere dall’eventuale somministrazione di una terapia antiestrogenica adiuvante. Il tempo alla progressione della malattia è stato significativamente maggiore con il letrozolo, a prescindere dalla sede dominante della malattia. Il tempo alla progressione mediano è risultato quasi doppio nelle pazienti trattate con il letrozolo e affette da una malattia localizzata ai soli tessuti molli (mediana: 12,1 mesi per letrozolo e 6,4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana: 8,3 mesi per letrozolo e 4,6 mesi per tamoxifene). Il tasso di risposta è stato significativamente maggiore per letrozolo nelle pazienti affette da una malattia localizzata ai soli tessuti molli (50% vs. 34% rispettivamente per letrozolo e tamoxifene) e per le pazienti con metastasi viscerali (28% per letrozolo e 17% per tamoxifene).
Il disegno dello studio consentiva alle pazienti di effettuare, alla progressione, il crossover all’altra terapia oppure di interrompere lo studio. Il 50% circa delle pazienti ha effettuato il crossover al braccio opposto e questo processo è stato virtualmente completato nell’arco di 36 mesi. Il tempo mediano al crossover è stato 17 mesi (dal letrozolo al tamoxifene) e 13 mesi (dal tamoxifene al letrozolo).
Il trattamento con letrozolo nella terapia di prima linea del tumore mammario avanzato ha determinato una sopravvivenza globale mediana di 34 mesi rispetto ai 30 mesi del tamoxifene (log–rank P = 0,53 – non significativo). Il letrozolo si è associato a un vantaggio in termini di sopravvivenza fino a 24 mesi. Il tasso di sopravvivenza a 24 mesi è stato del 64% per il gruppo trattato con letrozolo e del 58% per il gruppo trattato con tamoxifene. L’assenza di un vantaggio per il letrozolo in termini di sopravvivenza globale può trovare una spiegazione nel disegno crossover dello studio.
La durata totale della terapia endocrina ("tempo alla chemioterapia") è stata significativamente maggiore per il letrozolo (mediana: 16,3 mesi, IC 95%: 15–18 mesi) rispetto al tamoxifene (mediana: 9,3 mesi, IC 95%: 8–12 mesi) (log–rank P = 0,0047).
Trattamento di seconda linea
Sono stati condotti due studi clinici ben controllati per confrontare due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) con rispettivamente megestrolo acetato e aminoglutetimide in donne in postmenopausa affette da tumore mammario avanzato pretrattato con antiestrogeni.
Non sono emerse differenze significative tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato in termini di tempo alla progressione ( P = 0,07). Sono state rilevate differenze statisticamente significative a favore di letrozolo 2,5 mg rispetto a megestrolo acetato in termini di tasso globale di risposta tumorale obiettiva (24% vs. 16%, P = 0,04) e di tempo al fallimento del trattamento (p = 0,04). La differenza in termini di sopravvivenza globale tra i 2 bracci non è risultata significativa ( P = 0,2).
Nel secondo studio il tasso di risposta non è risultato significativamente diverso tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide ( P = 0,06). Il letrozolo (2,5 mg) è risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide in termini di tempo alla progressione ( P = 0,008), tempo al fallimento del trattamento (p = 0,003) e sopravvivenza globale ( P = 0,002).
Links sponsorizzati
Assorbimento
Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (biodisponibilità assoluta media: 99.9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno versus 2 ore a stomaco pieno; Cmax mediana: 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno versus 98,7 ± 18,6 nmol/l a stomaco pieno), ma l’entità dell’assorbimento (AUC) rimane invariata. Si ritiene che il modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e che pertanto il letrozolo possa essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Il legame del letrozolo con le proteine plasmatiche è del 60% circa; la maggior parte si lega all’albumina (55%). La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è circa l’80% di quella nel plasma. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14 C, l’82% circa della radioattività nel plasma è rappresentato dal composto inalterato. L’esposizione sistemica ai metaboliti è dunque bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolismo ed eliminazione
La principale via di escrezione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h); la clearance è però relativamente lenta rispetto al flusso di sangue dal fegato (circa 90 l/h). Gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 si sono dimostrati in grado di convertire in vitro il letrozolo nel suo metabolita.
La formazione di metaboliti minori non identificati e l’escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito dell’eliminazione globale del letrozolo. Dopo somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14 C a volontarie sane in postmenopausa, nell’arco di 2 settimane è stato recuperato l’88,2 ± 7,6% della radioattività nelle urine e il 3,8 ± 0,9% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stato attribuito al glucoronide del metabolita carbinolo, il 9% circa a due metaboliti non identificati e il 6% a letrozolo inalterato.
L’emivita di eliminazione terninale apparente nel plasma è di circa 2 giorni. Dopo somministrazione giornaliera di 2,5 mg, lo stato stazionario è raggiunto entro 2–6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche nello stato stazionario sono approssimativamente 7 volte superiori alle concentrazioni misurate dopo una singola dose di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte superiori ai valori allo stato stazionario previsti a partire dalle concentrazioni misurate dopo una singola dose, indicando una leggera non linearità nella farmacocinetica del letrozolo con una somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Siccome i livelli dello stato stazionario sono mantenuti nel tempo, si può concludere che non si verifica alcun accumulo continuo di letrozolo.
L’età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo.
Popolazioni di pazienti speciali
In uno studio condotto su 19 volontari con diversi gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore: 9–116 ml/min) non sono stati rilevati effetti sulla farmacocinetica del letrozolo dopo una singola dose di 2,5 mg.
In uno studio analogo, condotto su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi della AUC dei volontari con funzionalità epatica moderatamente alterata (classe Child–Pugh B) sono stati superiori del 37% rispetto ai soggetti normali, ma comunque negli intervalli osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica del letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 pazienti di sesso maschile affetti da cirrosi epatica e grave alterazione della funzionalità epatica (classe Child–Pugh C) e in volontari sani (n = 8), la AUC e il t½ sono aumentate rispettivamente del 95 e del 187%. Pertanto, il letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio.
In una serie di studi preclinici di sicurezza condotti in specie animali standard non è emersa alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico degli organi bersaglio.
Il letrozolo ha mostrato un basso grado di tossicità acuta in roditori esposti fino a 2000 mg/kg. Nei cani il letrozolo ha causato segni di tossicità moderata a 100 mg/kg.
In studi di tossicità a dosi ripetute condotti nel ratto e nel cane di durata fino a 12 mesi, i principali risultati osservati possono essere attribuiti all’azione farmacologica del composto. Il livello di dose privo di eventi avversi è stato 0,3 mg/kg in entrambe le specie.
Gli studi condotti sia in vitro sia in vivo sul potenziale mutageno del letrozolo non hanno rivelato evidenze di genotossicità.
In uno studio di carcinogenicità condotto sul ratto della durata di 104 settimane, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento negli esemplari maschio. Negli animali femmina è stata rilevata una riduzione dell’incidenza di neoplasie mammarie benigne e maligne a tutte le dosi di letrozolo.
La somministrazione orale di letrozolo a femmine di ratto gravide ha determinato un lieve aumento dell’incidenza di malformazioni fetali tra gli animali trattati. Non è stato tuttavia possibile dimostrare che si sia trattato di una diretta conseguenza delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi degli estrogeni), né di un effetto diretto, proprio del letrozolo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).
Le osservazioni precliniche si sono limitate a quelle associate all’azione farmacologica nota, e questo rappresenta l’unico problema di sicurezza correlato all’estrapolazione di dati derivanti da studi effettuati sull’animale alla specie umana.
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Sodio amido glicolato di tipo A
Cellulosa microcristallina
Silicio colloidale anidro
Magnesio stearato
Rivestimento
Alcol polivinilico
Talco
Macrogol 3350
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Non pertinente.
30 mesi.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister in alluminio/PVC.
Confezioni:
30 compresse rivestite con film
Il prodotto inutilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.
Actavis Group PTC ehf – Reykjavikurvegur 76–78 – 220 Hafnarfjördur (Islanda)
040214037/M "2,5 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/AL
Determinazione n.2363/2011 del 07/06/2011 – Suppl. GU n. 155 del 27/06/2011
Giugno 2011