Pubblicità
LETROZOLO CRINOS
Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo.
Ogni compressa rivestita con film contiene 62,0 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse biconvesse, arrotondate di colore giallo.
Trattamento adiuvante del carcinoma della mammella precocemente invasivo in donne in post-menopausa con recettori ormonali positivi.
Trattamento esteso adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile in fase precoce in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.
Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa.
Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in post-menopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.
L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti affette da carcinoma mammario con recettori ormonali negativi.
Pubblicità
Pazienti adulti ed anziani
La dose consigliata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Nelle pazienti anziane non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Nel trattamento adiuvante, si raccomanda di continuare la terapia per 5 anni o fino a recidiva. Nel trattamento adiuvante, è disponibile un’esperienza clinica di 2 anni (la durata mediana del trattamento è stata di 25 mesi).
Nel trattamento adiuvante esteso è disponibile un’esperienza clinica di 4 anni (durata mediana del trattamento).
Nelle pazienti con malattia avanzata o metastatica, il trattamento con letrozolo deve essere continuato finché la progressione tumorale diventa evidente.
Bambini
Non pertinente.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale
Non è richiesto alcun adattamento della dose nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min.
Sono disponibili dati insufficienti in caso di pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Stato ormonale premenopausale, gravidanza, allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Nelle pazienti con stato postmenopausale non chiaro, per stabilire la condizione di menopausa si devono valutare i livelli di LH, FSH e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento.
Compromissione renale
Il letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. È necessario valutare con attenzione il rapporto rischio/beneficio per queste pazienti prima di somministrare loro letrozolo.
Compromissione epatica
Il letrozolo è stato valutato solo in un limitato numero di pazienti senza metastasi con vari gradi di funzionalità epatica: insufficienza epatica da lieve a moderata e grave insufficienza epatica. In volontari di sesso maschile, non affetti da tumore, con insufficienza epatica grave (cirrosi epatica e classe C secondo la scala Child-Pugh), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale del prodotto erano aumentati di 2 - 3 volte rispetto ai volontari sani.
Pertanto, il letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 5.2).
Effetti ossei
Il letrozolo è un agente potente nell’abbassare gli estrogeni. Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante esteso (dopo terapia standard con tamoxifene), la durata mediana del follow-up di rispettivamente 30 e 49 mesi è insufficiente per valutare in modo completo il rischio di fratture associato ad un uso a lungo termine di letrozolo. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con rischio aumentato di osteoporosi devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea attraverso densitometria ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante esteso e devono essere monitorate per lo sviluppo di osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere opportunamente iniziati e monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8).
Poiché le compresse contengono lattosio, Letrozolo Crinos 2,5 mg compresse rivestite con film non è raccomandato per pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Links sponsorizzati
Studi clinici di interazione con la cimetidina ed il warfarin indicano che la somministrazione concomitante di letrozolo con questi medicinali non dà luogo ad interazioni clinicamente significative.
Inoltre, una revisione dei dati clinici disponibili indica che non c’è alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con i medicinali comunemente prescritti.
Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all’uso di letrozolo in associazione con altri medicinali antitumorali.
In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente 2C19 del citocromo P450. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare contemporaneamente medicinali la cui biodisponibilità dipenda principalmente da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico sia ristretto.
Donne in peri-menopausa o in età fertile
È opportuno che il medico illustri la necessità di effettuare un test di gravidanza prima dell’inizio della terapia con letrozolo e di un adeguato sistema contraccettivo a donne in età fertile, incluse le donne in peri-menopausa o che di recente sono entrate in post-menopausa, fintanto che il loro stato di post-menopausa non sia stato completamente stabilito (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
Gravidanza
Il letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
Il letrozolo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Si raccomanda di prestare attenzione quando si guidano veicoli o si usano macchinari poiché, con l’uso di letrozolo, sono stati osservati stanchezza e capogiri ed è stata riportata, poco frequentemente, sonnolenza.
Il letrozolo è stato generalmente ben tollerato nel corso di tutti gli studi clinici come trattamento di prima e seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata e come trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica, fino a circa il 70-75% delle pazienti trattate nella fase adiuvante (entrambi i gruppi di trattamento letrozolo e tamoxifene), e fino a circa il 40% delle pazienti trattate nella fase adiuvante estesa (entrambi i gruppi di trattamento letrozolo e placebo) hanno manifestato delle reazioni avverse. Generalmente le reazioni avverse osservate sono principalmente di natura lieve o moderata. La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (es. vampate).
Negli studi clinici le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vampate di calore, artralgia, nausea e affaticamento. Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze della deprivazione estrogenica farmacologica (per es. vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale).
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, ad un follow-up mediano di 28 mesi, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con il medicinale rispetto al gruppo trattato con placebo: vampate di calore (50.7% vs. 44.3%), artralgia/artrite (28.5% vs. 23.2%) e mialgia (10.2% vs. 7.0%). La maggioranza di tali eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. C’è stata una maggiore ma non significativa incidenza di osteoporosi e di fratture ossee nelle pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con placebo (rispettivamente 7.5% vs. 6.3% e 6.7% vs. 5.9%).
In un’analisi aggiornata del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, effettuata ad una durata mediana del trattamento con letrozolo di 47 mesi e con placebo di 28 mesi, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con letrozolo rispetto al gruppo trattato con placebo: vampate di calore (60.3% vs. 52.6%), artralgia/artrite (37.9% vs. 26.8%) e mialgia (15.8% vs. 8.9%). La maggioranza di tali eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. Nel gruppo di pazienti assegnato al trattamento con placebo e che poi è passato al trattamento con letrozolo è stata osservata una frequenza simile di eventi. C’è stata una maggiore incidenza di osteoporosi e di fratture ossee, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, nelle pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con placebo (rispettivamente 12.3% vs. 7.4% e 10.9% vs. 7.2%). Nelle pazienti che sono passate dal trattamento con placebo al trattamento con letrozolo, sono stati diagnosticati nuovi casi di osteoporosi nel 3,6% delle pazienti mentre le fratture sono state riportate nel 5,1% delle pazienti, in qualsiasi momento dopo il cambio di terapia.
Nel trattamento adiuvante, indipendentemente dal rapporto di causalità, i seguenti eventi avversi si sono manifestati in qualsiasi momento dopo la randomizzazione rispettivamente nel gruppo letrozolo e nel gruppo tamoxifene: eventi tromboembolici (1,5% vs 3,2%, P<0,001), angina pectoris (0,8% vs 0,8%), infarto del miocardio (0,7% vs 0,4%) ed insufficienza cardiaca (0,9% vs 0,4%, P=0,006).
Dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo, sono state raccolte le seguenti reazioni avverse, riportate in Tabella 1:
Tabella 1
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, iniziando dalle più frequenti, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili).
Infezioni e infestazioni
Non comune: infezione alle vie urinarie
Neoplasmi benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)
Non comune: dolore tumorale (non applicabile per il trattamento adiuvante e per il trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene)
Patologie emolinfopoietiche
Non comune: leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia
Non comune: edema generalizzato
Disturbi psichiatrici
Comune: depressione
Non comune: ansia inclusi nervosismo, irritabilità
Disturbi del sistema nervoso
Comune: cefalea, capogiro
Non comune: sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia incluso parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare.
Patologie oculari
Non comune: cataratta, irritazione oculare, visione offuscata
Patologie cardiache
Non comune: palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari
Non comune: tromboflebite inclusi tromboflebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici
Raro: embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino
Non comune: dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, dispepsia, stipsi, diarrea
Non comune: dolore addominale, stomatite, secchezza delle fauci
Alterazioni del sistema epatobiliare
Non comune: aumento degli enzimi epatici
Non nota: epatite
Patologie cutanee e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: sudorazione abbondante
Comune: alopecia, eruzione cutanea inclusi eruzione eritematosa, maculo-papulare, psoriasiforme e vescicolare.
Non comune: prurito, pelle secca, orticaria
Frequenza non nota: angioedema, reazione anafilattica, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie dell’apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia
Comune: mialgia, dolore osseo, osteoporosi, fratture ossee.
Non comune: artrite
Patologie renali e urinarie
Non comune: aumento della frequenza urinaria
Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella
Non comune: sanguinamento vaginale, leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: vampate di calore, affaticamento incluso astenia
Comune: malessere, edema periferico
Non comune: piressia, secchezza della mucosa, sete
Indagini
Comune: aumento ponderale
Non comune: perdita di peso.
Links sponsorizzati
Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
Gruppo farmacoterapeutico: inibitore enzimatico. Inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi di estrogeni); agente antineoplastico. Codice ATC: L02 BG04.
Effetti farmacodinamici
L’eliminazione dell’effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni è un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in post-menopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali - principalmente l’androstenedione e il testosterone - in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.
Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme del citocromo P450 dell’aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente.
Nelle donne sane in post-menopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5 mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75-78% e del 78% rispetto ai valori iniziali.
La soppressione massima viene raggiunta entro 48-78 h.
Nelle pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata somministrazioni giornaliere di 0,1- 5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% in tutte le pazienti trattate. A dosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.
L’inibizione dell’attività dell’aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché dell’attività della renina plasmatica nelle pazienti in post-menopausa trattate alla dose giornaliera di 0,1- 5 mg di letrozolo. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 - 0,25 - 0,5 - 1 - 2,5 e 5 mg, non ha documentato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane in post-menopausa dopo un’unica somministrazione di 0,1 - 0,5 e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in post-menopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Nei pazienti non vengono influenzati dal letrozolo né i livelli plasmatici di LH e FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH e all’uptake di T3 e T4.
Trattamento adiuvante
Uno studio multicentrico, in doppio cieco ha randomizzato più di 8000 donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase precoce dopo intervento chirurgico con recettori positivi ad una delle seguenti opzioni:
Opzione 1:
A. Tamoxifene per 5 anni
B. Letrozolo per 5 anni
C. Tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni
D. Letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni
Opzione 2:
A. Tamoxifene per 5 anni
B. Letrozolo per 5 anni
I risultati riportati nella Tabella 2 riflettono i dati dei gruppi in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali fino a 30 giorni dopo la data dello âE.£switchâE.�.
L’analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario.
Le pazienti erano state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni ed il 16% delle pazienti (pari a 1252 pazienti) per 5 anni o più.
L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come il tempo tra la randomizzazione ed il primo evento di recidiva della malattia primaria a livello loco-regionale o a distanza (metastasi), sviluppo di carcinoma invasivo contro-laterale della mammella, comparsa di un secondo tumore primario in sede diversa dalla mammella o decesso per qualsiasi motivo senza precedente di tumore. Letrozolo ha ridotto del 19% il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,81; P=0,003). Il tasso di DFS a 5 anni è stato dell’84,0% per letrozolo e dell’81,4% per tamoxifene. Il miglioramento della DFS con letrozolo è evidente a 12 mesi e si mantiene per oltre 5 anni. Letrozolo ha inoltre ridotto significativamente il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene, sia quando era stata somministrata chemioterapia (hazard ratio 0,72; P=0,018) sia senza chemioterapia (hazard ratio 0,84; P=0,044).
Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 358 decessi (166 nel gruppo letrozolo e 192 nel gruppo tamoxifene). Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,86; P=0,15). La sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, è risultata differente sia complessivamente (hazard ratio 0,73; P=0,001) sia nei sottogruppi pre-specificati, stratificati. Letrozolo ha ridotto significativamente del 17% il rischio di fallimento sistemico rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,83; P=0,02).
Tuttavia, sia pure in favore di letrozolo non è stata ottenuta una differenza significativa nel carcinoma mammario contro-laterale (hazard ratio 0,61; P=0,09). Un’analisi esploratoria della DFS sulla base dello stato linfonodale ha mostrato che letrozolo è risultato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva in pazienti con linfonodi positivi (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P=0,0002) mentre nelle pazienti con linfonodi negativi non si è evidenziata una significativa differenza tra i trattamenti (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P=0,89). Questo ridotto beneficio osservato in pazienti con linfonodi negativi è stato confermato da un’analisi esplorativa di interazione (p=0,03).
Le pazienti in trattamento con letrozolo hanno avuto un minor numero di secondi tumori rispetto a quelle in trattamento con tamoxifene (1,9% vs 2,4%). In particolare l’incidenza del carcinoma dell’endometrio è stata inferiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (0,2% vs 0,4%).
I risultati sono stati riassunti nelle Tabelle 2 e 3: le analisi riassuntive riportate nella Tabella 4 non riportano i due gruppi di terapie sequenziali previsti dall’opzione di randomizzazione 1 e considerano solo i gruppi in monoterapia:
Tabella 2 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (popolazione ITT)
| | Letrozolo | Tamoxifene | Hazard ratio | valore P¹ |
| | N=4003 | N=4007 | (95% IC) |
| Sopravvivenza libera da malattia (endopoint primario) eventi (definizione da protocollo, totale) | 351 | 428 | 0.81 (0.70; 0.93) | 0.0030 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi) (endpoint secondario) | 184 | 249 | 0.73 (0.60; 0.88) | 0.0012 |
| Sopravvivenza complessiva (endpoint secondario) - Numero dei decessi (totale) | 166 | 192 | 0.86 (0.70; 1.06) | 0.1546 |
| Sopravvivenza libera da malattia sistemica | 323 | 383 | 0.83 (0.72; 0.97) | 0.0172 |
| Carcinoma mammario contro laterale (invasivo) (endopoint secondario) | 19 | 31 | 0.61 (0.35; 1.08) | 0.0910 |
| IC = intervallo di confidenza |
| ¹Logrank test, stratificato per l’opzione randomizzazione e per precedente chemioterapia adiuvante |
Tabella 3 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale per stato linfonodale e per precedente chemioterapia adiuvante (popolazione ITT)
| | Hazard ratio (95% IC) | valore âE.“P¹ |
| Sopravvivenza libera da malattia |
| Stato linfonodale | | |
| - positivo | 0.71 (0.59; 0.85) | 0.0002 |
| - negativo | 0.98 (0.77; 1.25) | 0.8875 |
| Precedente chemioterapia adiuvante | | |
| - si | 0.72 (0.55; 0.95) | 0.0178 |
| - no | 0.84 (0.71; 1.00) | 0.0435 |
| Sopravvivenza complessiva | | |
| Stato linfonodale | | |
| - positivo | 0.81 (0.63; 1.05) | 0.1127 |
| - negativo | 0.88 (0.59; 1.30) | 0.5070 |
| Precedente chemioterapia adiuvante | | |
| - si | 0.76 (0.51; 1.14) | 0.1848 |
| - no | 0.90 (0.71; 1.15) | 0.3951 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza | | |
| Stato linfonodale | | |
| - positivo | 0.67 (0.54; 0.84) | 0.0005 |
| - negativo | 0.90 (0.60; 1.34) | 0.5973 |
| Precedente chemioterapia adiuvante | | |
| - si | 0.69 (0.50; 0.95) | 0.0242 |
| - no | 0.75 (0.60; 0.95) | 0.0184 |
| IC = intervallo di confidenza |
| ¹livello di significatività âE.“modello Cox |
Tabella 4 Analisi âE.£primary coreâE.�: Endpoints di efficacia secondo l’opzione di randomizzazione ai gruppi in ionoterapia (popolazione ITT)
| Endpoint | Opzione | Statistica | Letrozolo | Tamoxifene |
| DFS (Endpoint primario, definizione da protocollo) | 1 | Eventi/n | 100 / 1546 | 137 /1548 |
| HR (95% IC); P | 0.73 (0.56; 0.94) | 0.0159 |
| | 2 | Eventi/n | 177 / 917 | 202 / 911 |
| HR (95% IC); P | 0.85 (0.69; 1.04) | 0.1128 |
| Totale | Eventi/n | 277 / 2463 | 339 / 2459 |
| HR (95% IC); P | 0.80 (0.68; 0.94) | 0.0061 |
| DFS (con esclusione di tumori secondari) | 1 | Eventi/n | 80 / 1546 | 110 / 1548 |
| HR (95% IC); P | 0.73 (0.54; 0.97) | 0.0285 |
| 2 | Eventi/n | 159 / 917 | 187 / 911 |
| HR (95% IC); P | 0.82 (0.67; 1.02) | 0.0753 |
| Totale | Eventi/n | 239 / 2463 | 297 / 2459 |
| HR (95% IC); P | 0.79 (0.66; 0.93) | 0.0063 |
| DFS a distanza (secondario) | 1 | Eventi/n | 57 / 1546 | 72 / 1548 |
| HR (95% IC); P | 0.79 (0.56; 1.12) | 0.1913 |
| 2 | Eventi/n | 98 / 917 | 124 / 911 |
| HR (95% IC); P | 0.77 (0.59; 1.00) | 0.0532 |
| Totale | Eventi/n | 155 / 2463 | 196 / 2459 |
| HR (95% IC); P | 0.78 (0.63; 0.96) | 0.0195 |
| Sopravvivenza complessiva (t secondario) | 1 | Eventi/n | 41 / 1546 | 48 / 1548 |
| HR (95% IC); P | 0.86 (0.56; 1.30) | 0.4617 |
| 2 | Eventi/n | 98 / 917 | 116 / 911 |
| HR (95% IC); P | 0.84 (0.64; 1.10) | 0.1907 |
| Totale | Eventi/n | 139 / 2463 | 164 / 2459 |
| HR (95% IC); P | 0.84 (0.67; 1.06) | 0.1340 |
| HR = Hazard ratio |
| IC = intervallo di confidenza |
| Valore-p si basa su logrank test, stratificato per ciascuna opzione di randomizzazione per l’uso della chemioterapia adiuvante e per l’analisi globale per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvante. |
La durata mediana del trattamento (popolazione valutata per la sicurezza) era di 25 mesi, il 73% delle pazienti è stato trattato per più di 2 anni, il 22% delle pazienti per più di 4 anni. La durata mediana del follow up era di 30 mesi sia per letrozolo sia per tamoxifene.
Eventi avversi che possono essere correlabili al farmaco in studio sono stati riportati nel 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% delle pazienti trattate con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni che si sono manifestati con letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea. Di questi solo l’artralgia si manifestava significativamente con una frequenza maggiore nel braccio letrozolo rispetto a tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene). Il trattamento con letrozolo è stato associato ad un più alto rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene). Complessivamente, indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati,in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari per proporzioni analoghe di pazienti in entrambi i bracci di trattamento (10,8% per letrozolo, 12,2% per tamoxifene). Tra questi, sono stati riportati eventi trombo embolici in misura significativamente meno frequente con letrozolo (1,5%) rispetto a tamoxifene (3,2%) (P<0,001) mentre l’insufficienza cardiaca è stata riportata in misura significativamente più frequente con letrozolo (0,9%) rispetto a tamoxifene (0,4%)(P=0,006). Tra le pazienti con valori basali di colesterolo totale sierico compresi nell’intervallo di normalità, si è osservato un aumento del colesterolo totale sierico superiore a 1,5 volte l’ULN nel 5,4% delle pazienti nel braccio letrozolo rispetto all’1,1% nel braccio tamoxifene.
Terapia adiuvante estesa
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo che ha coinvolto più di 5100 pazienti in post-menopausa con carcinoma primario della mammella con recettori positivi o sconosciuti, pazienti libere da malattia dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene (da 4-5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con letrozolo o a placebo.
Un’analisi aggiornata effettuata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% delle pazienti era stato seguito per almeno 38 mesi) ha evidenziato che letrozolo riduce del 42% il rischio di recidiva rispetto a placebo (hazard ratio 0,58; P=0,00003). Il beneficio statisticamente significativo a favore di letrozolo nel DFS, è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale (linfonodi negativi: hazard ratio 0,48; P=0,002; linfonodi positivi: hazard ratio 0,61, P=0,002.
Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 113 decessi (51 nel gruppo letrozolo, 62 nel gruppo placebo). Complessivamente non è stata rilevata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,82; P=0,29).
Successivamente lo studio è continuato in aperto ed i pazienti nel braccio placebo che lo desideravano sono potuti passare al trattamento con letrozolo. Dopo il passaggio al trattamento in aperto, più del 60% dei pazienti del braccio placebo idonee al passaggio ha scelto di passare a letrozolo (cioè, popolazione in trattamento adiuvante esteso tardivo). Le pazienti che sono passate a letrozolo da placebo avevano smesso il trattamento adiuvante con tamoxifene per una mediana di 31 mesi (range 14-79 mesi).
Le analisi intention-to-treat aggiornate sono state condotte in un periodo mediano di follow-up di 49 mesi. Nel braccio letrozolo almeno il 30% dei pazienti ha completato cinque anni ed il 59% aveva completato almeno 4 anni di follow-up. In base all’analisi aggiornata di sopravvivenza libera da malattia (DFS) letrozolo ha ridotto, rispetto al placebo, il rischio di recidiva di carcinoma mammario (Hazard Ratio 0,68; 95% 0,55 IC, 0,83; P=0,0001). Letrozolo ha inoltre ridotto significativamente le probabilità di un nuovo cancro invasivo controlaterale del 41% rispetto al placebo (odds ratio 0,59, 95%I 0,36 IC, 0,96, P = 0,03). Non è stata rilevata una differenza significativa tra sopravvivenza libera da malattia a distanza o sopravvivenza complessiva.
In questo aggiornamento (durata mediana del follow up era di 40 mesi) i risultati del sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) (226 pazienti arruolate) hanno rilevato che, a 2 anni, rispetto al basale, le pazienti in trattamento con letrozolo avevano maggiori diminuzioni della BDM totale dell’anca (diminuzione mediana del 3,8% nella BMD rispetto ad una diminuzione mediana del 2,0% nel gruppo placebo (P=0,012, corretto per l’uso di bifosfonati, P=0,018). Le pazienti in trattamento con letrozolo avevano una diminuzione maggiore della densità minerale ossea della colonna lombare anche se non significativamente diversa.
Nel sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) è stata obbligatoria l’assunzione concomitante di supplementi di calcio e di vitamina D.
Nell’aggiornamento (durata mediana del follow up era di 50 mesi) i risultati del sottostudio per la valutazione dei lipidi (347 pazienti arruolate) non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra il gruppo letrozolo e il gruppo placebo nei valori di colesterolo totale o in alcuna frazione lipidica. Nell’analisi aggiornata, nel braccio letrozolo l’ 11,1% delle pazienti aveva riportato durante il trattamento eventi avversi cardiovascolari rispetto al 8,6% nel braccio placebo fino al momento del passaggio. Tali eventi comprendono infarto del miocardio (letrozolo 1.3%, placebo 0,8%); angina che necessita di intervento chirurgico (letrozolo 1.0%, placebo 0.8%); peggioramento o angina di nuova insorgenza (letrozolo 1,7%, placebo 1,2%); eventi tromboembolici (letrozolo 1,7%, placebo 0,6%) e accidente cerebrovascolare (letrozolo 1,7% vs placebo 1,3%).
Non sono state osservate differenze significative nei punteggi riassuntivi relativi agli aspetti fisici e mentali suggerendo che complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo. Nella valutazione delle pazienti sono state osservate differenze in favore di placebo in particolare per la funzionalità fisica, il dolore corporeo, la vitalità e gli aspetti sessuali e vasomotori. Anche se statisticamente significative queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Trattamento di prima linea
In donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato è stata condotta una sperimentazione clinica, controllata e in doppio cieco, confrontando letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea. Su una popolazione di 907 donne, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla progressione (endpoint primario) e le risposte obiettive globali, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico. I risultati sono riassunti nella Tabella 5.
Tabella 5 Risultati (follow-up mediano = 32 mesi)
| Variabile | Statistica | Letrozolo n=453 | Tamoxifene n=454 |
| Tempo alla progressione | Mediana | 9.4 mesi | 6.0 mesi |
| | (95% CI1 per la media) | (8.9; 11.6 mesi) | (5.4; 6.3 mesi) |
| Hazard ratio (HR) | 0.72 |
| (0.62; 0.83) |
| (95% IC1 per HR) P | <0.0001 |
| Risposta obiettiva al tumore (ORR) | CR² + PR³ | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95% CI1 per rapporto) | (28; 36%) | (17; 25%) |
| Odds ratio | 1.78 |
| (1.32; 2.40) |
| (95% IC1 per odds ratio) P | 0.0002 |
| Beneficio clinico complessivo | CR² + PR³ + NC4 | 226 (50%) | 173 (38%) |
| ≥24 settimane | 1.62 |
| Odds ratio | (1.24; 2.11) |
| (95% CI1 per odds ratio) P | 0.0004 |
| Tempo al fallimento del trattamento | Mediana | 9.1 mesi | 5.7 mesi |
| (95% IC1 per la media) | (8.6; 9.7 mesi) | (3.7; 6.1 mesi) |
| Hazard ratio | 0.73 |
| (95% CI1 per HR) e P | (0.64; 0.84) |
| < 0.0001 |
| 1 Intervallo di confidenza |
| 2 Risposta complessiva |
| 3 Risposta parziale |
| 4 Nessuna alterazione |
Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore così come la percentuale di risposte è stata più elevata per il gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene sia nel caso di tumori con stato recettoriale positivo sia nel caso di stato recettoriale sconosciuto. Similmente, il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore e la percentuale di risposte significativamente più elevata per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica. Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore per letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia. Il tempo mediano alla progressione di malattia è stato di quasi due volte maggiore nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (mediana di 12,1 mesi per letrozolo rispetto a 6-4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana di 8-3 mesi per letrozolo rispetto a 4-6 mesi per tamoxifene). La percentuale di risposte è stata significativamente maggiore per letrozolo nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (rispettivamente 50% per letrozolo e 34% per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (28% per letrozolo e 17% per tamoxifene).
Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross-over all’altro trattamento o l’interruzione dello studio. Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-over che è stato di fatto completato entro 36 mesi. Il tempo mediano al cross-over è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).
La sopravvivenza globale mediana come trattamento di prima linea del carcinoma mammario in stadio avanzato è risultata di 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank P=0,53, non significativo). Letrozolo ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza fino ad almeno 24 mesi. La percentuale di sopravvivenza a 24 mesi è stata del 64% nel gruppo trattato con letrozolo e del 58% nel gruppo trattato con tamoxifene. La mancanza di un vantaggio per letrozolo sulla sopravvivenza globale può essere spiegata con il disegno cross-over dello studio.
La durata totale della terapia endocrina (âE.£tempo alla chemioterapiaâE.�) è stata significativamente maggiore per letrozolo (mediana di 16,3 mesi, IC 95%: 15-18 mesi) rispetto a tamoxifene (mediana di 9,3 mesi, IC 95%: 8-12 mesi) (logrank P=0,0047).
Trattamento di seconda linea:
In pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con antiestrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.
Per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia, non è emersa una differenza significativa tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato (P=0,07). Complessivamente si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo 2,5 mg rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di risposta (24% vs 16%; P=0,04) e la durata dell’effetto terapeutico (P=0,04). La sopravvivenza globale non è risultata significativamente diversa tra i due gruppi (P=0,2).
Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato significativamente diverso tra letrozolo (2,5 mg) e aminoglutetimide (P=0,06). Letrozolo 2,5 mg è risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P=0,008), la durata dell’effetto terapeutico (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).
Links sponsorizzati
Assorbimento:
Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (Tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax media: 129 ± 20,3 nmol/litro a digiuno rispetto a 98.7 ± 18.6 nmol/l dopo il pasto), ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione:
Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina. La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato. Pertanto, l’esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87 ± 0.47 l/kg.
Metabolismo ed eliminazione:
La principale via di escrezione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h). Tale clearance è tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). È stato documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori e l’escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito dell’escrezione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2 ± 7.6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3.8 ± 0.9% nelle feci entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7.8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.
L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.
L’età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo.
Popolazioni speciali:
Nell’ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h 9-116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg. In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in otto soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l’area sotto la curva (AUC) e il t1/2 sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio.
Nell’ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio.
La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nel cane il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata a dosi fino a 100 mg/kg.
Nell’ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali reperti osservati possono essere attribuiti all’attività farmacologica del composto. La dose priva di effetti avversi è risultata pari a 0,3 mg/kg in entrambe le specie.
Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità.
In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi. Nelle ratte è stata riscontrata una riduzione dell’incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo.
La somministrazione orale del letrozolo a ratte gravide, ha provocato un leggero aumento dell’incidenza delle malformazioni fetali, negli animali trattati. Tuttavia, non si è potuto dimostrare se si tratta di una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibitore della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto proprio del letrozolo (vedere raccomandazioni nei paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.6 Gravidanza e allattamento).
Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note, è questo l’unico problema derivante dall’estrapolazione di dati derivanti da studi effettuati sull’animale alla specie umana.
Lattosio monoidrato,
amido di mais,
cellulosa microcristallina,
carbossimetilamido sodico (Tipo A),
ipromellosa,
idrossipropilcellulosa,
magnesio stearato,
talco,
olio di semi di cotone,
ossido di ferro giallo (E 172),
ossido di ferro rosso (E 172),
titanio diossido (E 171).
Non pertinente.
4 anni
Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.
Blister in PVC/alluminio
Confezioni:
10 compresse rivestite con film
30 compresse rivestite con film
100 (10x10) compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna particolare precauzione.
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 âE.“ 20136 Milano
LETROZOLO CRINOS 2,5 mg compresse rivestite con film, 10 cpr in blister PVC/AL AIC n. 040103018/M
LETROZOLO CRINOS 2,5 mg compresse rivestite con film, 30 cpr in blister PVC/AL AIC n. 040103020/M
LETROZOLO CRINOS 2,5 mg compresse rivestite con film, 100 cpr in blister PVC/AL AIC n. 040103032/M
19 Luglio 2011
Luglio 2011