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LETROZOLO MYLAN GENERICS 2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo.
Eccipienti:
Ogni compressa contiene 61,53 mg di lattosio (in forma di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere al paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Le compresse di Letrozolo Mylan Generics 2,5 mg sono di colore giallo scuro, a forma di capsula, leggermente biconvesse, rivestite con film, con impresso “LZ 2,5” su di un lato e "G" sull’altro.
Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo.
Trattamento prolungato adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile in fase precoce in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.
Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa.
Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.
L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale negativo.
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Pazienti adulte e anziane
La dose consigliata di Letrozolo Mylan Generics è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane.
Nel trattamento adiuvante, si raccomanda di continuare la terapia per 5 anni o fino alla comparsa di una recidiva. Nel trattamento adiuvante, è disponibile un’esperienza clinica di 2 anni (la durata mediana del trattamento è stata di 25 mesi).
Nel trattamento adiuvante prolungato è disponibile un’esperienza clinica di 4 anni (durata media del trattamento).
Nelle pazienti con carcinoma ammario avanzato o metastatica, il trattamento con Letrozolo deve essere continuato finché la progressione tumorale diventa evidente.
Bambini
Non pertinente.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale
Non è richiesto alcun adattamento della dose nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min.
I dati disponibili non sono sufficienti in caso di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere ai paragrafi 4.4 e 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Stato ormonale premenopausale; gravidanza, allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
In pazienti in cui lo stato di postmenopausa non risulta chiaro, devono essere valutati i livelli di LH, FSH e/o estradiolo, prima di iniziare il trattamento, al fine di stabilire lo stato di menopausa.
Compromissione renale
Letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Il potenziale rapporto rischio beneficio per queste pazienti deve essere attentamente considerato prima della somministrazione di letrozolo.
Compromissione epatica
Letrozolo è stato valutato solo in un limitato numero di pazienti senza metastasi con vari gradi di funzionalità epatica: insufficienza epatica da lieve a moderata e grave insufficienza epatica. In volontari di sesso maschile, non affetti da tumore, con insufficienza epatica grave (cirrosi epatica e classe C secondo la scala Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita terminale del prodotto erano aumentati di 2 - 3 volte rispetto ai volontari sani. Pertanto, il letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 5.2).
Effetti sulle ossa
Letrozolo è un potente riduttore del livello di estrogeni. Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante prolungato, la durata media del follow-up rispettivamente di 30 e 49 mesi è insufficiente per valutare in modo completo il rischio di fratture associato ad un uso a lungo termine di letrozolo. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con rischio aumentato di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea, mediante densitometria ossea, prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante prolungato e devono essere monitorate per lo sviluppo di osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente (vedere al paragrafo 4.8).
Poiché le compresse contengono lattosio, LetrozoloMylan Generics non è raccomandato nelle pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di grave deficit della lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.
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Studi clinici di interazione con la cimetidina ed il warfarin indicano che la somministrazione concomitante di letrozolo con questi farmaci non dà luogo ad interazioni clinicamente significative.
Inoltre, una revisione dei dati clinici disponibili indica che non c’è alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con i farmaci comunemente prescritti.
Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all’uso di letrozolo in associazione con altri farmaci antitumorali.
In vitro, il letrozolo inibisce l’ isoforma 2A6 e, moderatamente l’ isoforma 2C19 del citocromo P450. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare contemporaneamente farmaci la cui biodisponibilità dipenda principalmente da questi isoenzimi o il cui indice terapeutico sia ridotto.
Donne in stato peri-menopausale o potenzialmente fertili.
Il medico deve discutere la necessità di un test di gravidanza prima di iniziare la terapia con letrozolo e di una adeguata contraccezione nelle donne che hanno la possibilità di diventare gravide (cioè donne in stato peri-menopausale o che sono entrate recentemente in menopausa) fino a quando il loro stato menopausale non venga completamente chiarito (vedere paragrafi 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni d’uso e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Gravidanza
Letrozolo Mylan Generics è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
Letrozolo Mylan Generics è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Si raccomanda di prestare attenzione quando si guidano veicoli o si usano macchinari poiché, l'uso di Letrozolo, è stato associato a stanchezza e capogiri ed è stata riportata, poco frequentemente, sonnolenza.
Letrozolo è stato generalmente ben tollerato nel corso di tutti gli studi clinici come trattamento di prima e seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata e come trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica, fino a circa il 70-75% delle pazienti trattate nella fase adiuvante (entrambi i gruppi di trattamento letrozolo e tamoxifene), e fino a circa il 40% delle pazienti trattate nella fase adiuvante estesa (entrambi i gruppi di trattamento letrozolo e placebo) hanno manifestato delle reazioni avverse. Generalmente le reazioni avverse osservate sono principalmente di natura lieve o moderata. La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze fisiologiche della deprivazione estrogenica (es. vampate di calore).
Negli studi clinici le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vampate di calore, artralgia, nausea ed affaticamento. Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze della deprivazione estrogenica (per es. vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale).
Dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene, con una durata media del trattamento di 28 mesi, i seguenti eventi avversi, sono stati riportati, indipendentemente dalla causalità, più spesso con letrozolo che con placebo: vampate di calore (50,7% vs. 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs. 23,2%) e mialgia (10,2% vs. 7,0%). La maggior parte di questi eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. Vi è stata un’incidenza più elevata di osteoporosi e di fratture ossee, ad ogni tempo dopo la randomizzazione, nei pazienti trattati con letrozolo rispetto a quelli trattati con placebo (7,5% vs. 6,3% e 6,7% vs. 5,9%, rispettivamente).
In un’analisi aggiornata del trattamento adiuvante prolungato con una durata media di 47 mesi per il letrozolo e di 28 mesi per il placebo, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con letrozolo rispetto al gruppo trattato con placebo – vampate di calore (60,3% vs. 52,6%), artralgia/artrite (37,9% vs. 26,8%) e mialgia (15,8% vs. 8,9%). La maggioranza di tali eventi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. C’è stata una maggiore ma non significativa incidenza di osteoporosi e di fratture ossee nelle pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con placebo (rispettivamente 12,3% vs. 7,4% e 10,9% vs 7,2%). Nei pazienti che sono passati al letrozolo, osteoporosi di nuova diagnosi, è stata riportata ad ogni tempo dopo lo scambio, nel 3,6% dei pazienti, mentre le fratture sono state riportate nel 5,1% dei pazienti ad ogni tempo dopo lo scambio.
Nel trattamento adiuvante, indipendentemente dal rapporto di causalità, i seguenti eventi avversi si sono manifestati in qualsiasi momento dopo la randomizzazione rispettivamente nel gruppo Letrozolo e nel gruppo tamoxifene: eventi tromboembolici (1,5% vs 3,2%, P<0,001), angina pectoris (0,8% vs. 0,8%), infarto del miocardio (0,7% vs. 0,4%) ed insufficienza cardiaca (0,9% vs 0,4%, P=0,006).
Dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo, sono state raccolte le seguenti reazioni avverse, riportate in Tabella 1:
Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla frequenza, partendo da quelle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione:
Molto comuni: ≥ 1/10,
Comuni: ≥1/100 e <1/10,
Non comuni: ≥1/1,000 e <1/100,
Rari: ≥1/10,000 e <1/1,000 and
Molto rari: <1/10,000
Frequenza non nota: non può essere stabilita in base ai dati disponibili.
Tabella 1
| Infezioni e infestazioni |
| Non comuni | Infezione del tratto urinario |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Non comuni | Dolore tumorale (non applicabile per il trattamento adiuvante e per il trattamento adiuvante prolungato) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Non comuni | Leucopenia |
| Metabolism and nutrition disorders |
| Comuni | Anoressia, aumento dell'appetito, ipercolesterolemia |
| Non comuni | Edema generalizzato |
| Disturbi psichiatrici |
| Comuni | Depressione |
| Non comuni | Ansia incluso nervosismo, irritabilità |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comuni | Cefalea, capogiri |
| Non comuni | Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia incluso parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare |
| Patologie dell’occhio |
| Non comuni | Cataratta, irritazione agli occhi, vista offuscata |
| Patologie cardiache |
| Non comuni | Palpitazioni, tachicardia |
| Patologie vascolari |
| Non comuni | Tromboflebite inclusi tromboflebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici |
| Rari: | Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comuni | Dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali |
| Comuni | Nausea, vomito, dispepsia, costipazione, diarrea |
| Non comuni | Dolori addominali, stomatite, secchezza delle fauci |
| Patologie epatobiliari |
| Non comuni | Aumento degli enzimi epatici |
| Non nota | Epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comuni | Aumento della sudorazione |
| Comuni | Alopecia, eruzione cutanea inclusi eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare |
| Non comuni | Prurito, secchezza della pelle, orticaria |
| Non nota | Reazione, angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comuni | Artralgia |
| Comuni | Mialgia, dolore alle ossa, osteoporosi, fratture ossee |
| Non comuni | Artrite |
| Patologie renali ed urinarie |
| Non comuni | Aumento della frequenza urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Non comuni | Sanguinamento vaginale, leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comuni | Vampate di calore, affaticamento inclusa astenia |
| Comuni | Malessere, edema periferico |
| Non comuni | Piressia, secchezza della mucosa, sete |
| Esami diagnostici |
| Comuni | Aumento di peso |
| Non comuni | Perdita di peso |
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Sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio con letrozolo.
Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
Gruppo farmacoterapeutico: inibitore enzimatico, inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi di estrogeni); agente antineoplastico.
Codice ATC: L02BG04.
Effetti farmacodinamici
L’eliminazione dell’effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni è un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali –principalmente l’androstenedione ed il testosterone - in estrone ed estradiolo.
La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.
Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme del citocromo P450 dell’aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente.
Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75-78% e del 78% rispetto ai valori iniziali. La soppressione massima viene raggiunta entro 48-78 h.
Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% in tutte le pazienti trattate.
A dosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.
L'inibizione dell'attività dell'aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché della attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di0,1-5 mg di letrozolo.
Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 - 0,25 - 0,5 - 1 - 2,5 e 5 mg, non ha documentato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane in postmenopausa dopo un'unica somministrazione di 0,1, 0,5 e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Né i livelli plasmatici di LH ed FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH ed all’uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo.
Trattamento adiuvante
Uno studio multicentrico, in doppio cieco ha randomizzato più di 8000 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce dopo intervento chirurgico con recettori positivi ad una delle seguenti opzioni:
Opzione 1:
A. tamoxifene per 5 anni
B. letrozolo per 5 anni
C. tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni
D. letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni
Opzione 2:
A. tamoxifene per 5 anni
B. letrozolo per 5 anni
I dati riportati nella Tabella 2 riflettono i risultati dei gruppi in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali fino a 30 giorni dopo la data dello “switch”. L’analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario.
Le pazienti erano state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni ed il 16% delle pazienti (pari a 1252 pazienti) per 5 anni o più.
L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come il tempo tra la randomizzazione ed il primo evento di recidiva della malattia primaria a livello loco-regionale o a distanza (metastasi), sviluppo di carcinoma invasivo controlaterale della mammella, comparsa di un secondo tumore primario in sede diversa dalla mammella o decesso per qualsiasi motivo. Letrozolo ha ridotto del 19% il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene (Rapporto di rischio 0,81; P=0,003). Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è stato dell’84,0% per letrozolo e dell’81,4% per tamoxifene. Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con letrozolo è evidente a 12 mesi e si mantiene per oltre 5 anni. Letrozolo ha inoltre ridotto significativamente il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene, sia quando era stata somministrata chemioterapia (Rapporto di rischio 0,72; P=0,018) sia senza chemioterapia (Rapporto di rischio 0,84; P=0,044).
Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 358 decessi (166 nel gruppo letrozolo e 192 nel gruppo tamoxifene). Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (Rapporto di rischio 0,86; P=0,15). La sopravvivenza libera da malattia a distanza(metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, è risultata differente sia complessivamente (Rapporto di rischio 0,73; P=0,001) sia nei sottogruppi pre-specificati. Letrozolo ha ridotto significativamente del 17% il rischio di fallimento sistemico rispetto a tamoxifene (Rapporto di rischio 0,83; P=0,02).
Tuttavia, sia pure in favore di letrozolo non è stata ottenuta una differenza significativa nel carcinoma mammario controlaterale (Rapporto di rischio 0,61; P=0,09). Un’analisi esploratoria della sopravvivenza libera da malattia sulla base dello stato linfonodale ha mostrato che letrozolo è risultato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva in pazienti con linfonodi positivi (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P=0,0002) mentre nelle pazienti con linfonodi negativi non si è evidenziata una significativa differenza tra i trattamenti (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P=0,89). Questo ridotto beneficio osservato in pazienti con linfonodi negativi è stato confermato da un’analisi esplorativa di interazione (p=0,03).
Le pazienti in trattamento con letrozolo hanno avuto un minor numero di secondi tumori rispetto a quelle in trattamento con tamoxifene (1,9% vs 2,4%). In particolare l’incidenza del carcinoma dell’endometrio è stata inferiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (0,2% vs 0,4%).
Vedere le tabelle 2 e 3 che riassumono i risultati: Le analisi riassuntive riportate nella Tabella 4 non riportano i due gruppi di terapie sequenziali previsti dall’opzione di randomizzazione 1 e considerano solo i gruppi in monoterapia:
Tabella 2 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (ITT population)
| | LetrozoloN=4003 | Tamoxifene N=4007 | Rapporto di rischio (95% CI) | Valore-P¹ |
| Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario) (definizione da protocollo) | 351 | 428 | 0,81 (0,70, 0,93) | 0,0030 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi) (endpoint secondario) | 184 | 249 | 0,73 (0,60, 0,88) | 0,0012 |
| Sopravvivenza globale (endpoint secondario) - numero dei decessi (totale) | 166 | 192 | 0,86 (0,70, 1,06) | 0,1546 |
| Sopravvivenza libera da malattia sistemica (endpoint secondario) | 323 | 383 | 0,83 (0,72, 0,97) | 0,0172 |
| Carcinoma mammario controlaterale (invasivo) (endpoint secondario) | 19 | 31 | 0,61 (0,35, 1,08) | 0,0910 |
| CI = intervallo di confidenza, |
| ¹Logrank test, stratificato per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvante |
Tabella 3 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale per stato linfonodale e per precedente chemioterapia adiuvante (ITT population)
| | Rapporto di rischio, 95% CI per Rapporto di rischio | P-Value¹ |
| Sopravvivenza libera da malattia |
| Stato linfonodale | | |
| - Positivo | 0,71 (0,59, 0,85) | 0,0002 |
| - Negativo | 0,98 (0,77, 1,25) | 0,8875 |
| Precedente chemioterapia adiuvante | | |
| - Si | 0,72 (0,55, 0,95) | 0,0178 |
| - No | 0,84 (0,71, 1,00) | 0,0435 |
| Sopravvivenza globale | | |
| Stato linfonodale | | |
| - Positivo | 0,81 (0,63, 1,05) | 0,1127 |
| - Negativo | 0,88 (0,59, 1,30) | 0,5070 |
| Precedente chemioterapia adiuvante | | |
| - Si | 0,76 (0,51, 1,14) | 0,1848 |
| - No | 0,90 (0,71, 1,15) | 0,3951 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza | | |
| Stato linfonodale | | |
| - Positivo | 0,67 (0,54, 0,84) | 0,0005 |
| - Negativo | 0,90 (0,60, 1,34) | 0,5973 |
| Precedente chemioterapia adiuvante | | |
| - Si | 0,69 (0,50, 0,95) | 0,0242 |
| - No | 0,75 (0,60, 0,95) | 0,0184 |
| CI = intervallo di confidenza |
| ¹Livello di significatività –modello di Cox |
Tabella 4 Analisi “primary core”: endpoint di efficacia secondo l’opzione di randomizzazione ai gruppi in monoterapia(ITT population)
| Endpoint | Opzioni | Statistica | Letrozolo | Tamoxifene |
| Sopravvivenza libera da malattia (Endpoint primario,definizione da protocollo) | 1 | Event/n | 100/1546 | 137/1548 |
| | | HR (95% CI), P | 0,73 (0,56, 0,94), 0,0159 |
| | 2 | Eventi/n | 177/917 | 202/911 |
| | | HR (95% CI), P | 0,85 (0,69, 1,04), 0,1128 |
| | Globale | Eventi/n | 277/2463 | 339/2459 |
| | | HR (95% CI), P | 0,80 (0,68, 0,94), 0,0061 |
| | | | | |
| Sopravvivenza libera da malattia (con esclusione di tumori secondari) | 1 | Eventi/n | 80/1546 | 110/1548 |
| | | HR (95% CI), P | 0,73 (0,54, 0,97), 0,0285 |
| | 2 | Eventi/n | 159/917 | 187/911 |
| | | HR (95% CI), P | 0,82 (0,67, 1,02), 0,0753 |
| | Globale | Eventi/n | 239/2463 | 297/2459 |
| | | HR (95% CI), P | 0,79 (0,66, 0,93), 0,0063 |
| | | | | |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza (endpoint secondario) | 1 | Eventi/n | 57/1546 | 72/1548 |
| | | HR (95% CI), P | 0,79 (0,56, 1,12), 0,1913 |
| | 2 | Eventi/n | 98/917 | 124/911 |
| | | HR (95% CI), P | 0,77 (0,59, 1,00), 0,0532 |
| | Globale | Eventi/n | 155/2463 | 196/2459 |
| | | HR (95% CI), P | 0,78 (0,63, 0,96), 0,0195 |
| | | | | |
| Sopravvivenza globale (endpoint secondario) | 1 | Eventi/n | 41/1546 | 48/1548 |
| | | HR (95% CI), P | 0,86 (0,56, 1,30), 0,4617 |
| | 2 | Eventi/n | 98/917 | 116/911 |
| | | HR (95% CI), P | 0,84 (0,64, 1,10), 0,1907 |
| | Globale | Eventi/n | 139/2463 | 164/2459 |
| | | HR (95% CI), P | 0,84 (0,67, 1,06), 0,1340 |
| P-value si basa su logrank test, stratificato per ciascuna opzione di randomizzazione per l’uso della chemioterapia adiuvante e per l’analisi globale per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvante |
La durata mediana del trattamento (popolazione valutata per la sicurezza) era di 25 mesi, il 73% delle pazienti è stato trattato per più di 2 anni, il 22% delle pazienti per più di 4 anni. La durata mediana del follow-up era di 30 mesi, sia per letrozolo sia per tamoxifene.
Eventi avversi che potrebbero essere correlabili al farmaco in studio sono stati riportati nel 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% delle pazienti trattate con tamoxifene.
Gli eventi avversi più comuni che si sono manifestati con letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea. Di questi solo l’artralgia si manifestava significativamente con una frequenza maggiore nel braccio letrozolo rispetto a tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene).Il trattamento con Letrozolo è stato associato ad un più alto rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene). Complessivamente, indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati,in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari per proporzioni analoghe di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (10,8% per letrozolo, 12,2% per tamoxifene). Tra questi, sono stati riportati eventi tromboembolici in misura significativamente meno frequente con Letrozolo (1,5%) rispetto a tamoxifene(3,2%) (P<0,001) mentre l’insufficienza cardiaca è stata riportata in misura significativamente più frequente con letrozolo (0,9%) rispetto a tamoxifene (0,4%)(P=0,006). Tra le pazienti con valori basali di colesterolo totale sierico compresi nell’intervallo di normalità, si è osservato un aumento del colesterolo totale sierico superiore a 1,5 volte il limite superiore normale nel 5,4% delle pazienti nel braccio Letrozolo rispetto all’1,1% nel braccio tamoxifene.
Trattamento adiuvante prolungato
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo che ha coinvolto più di 5100 pazienti in postmenopausa con carcinoma della mammella con recettori positivi o sconosciuti, pazienti libere da malattia dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene (da 4-5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con letrozolo o a placebo.
L’analisi primaria effettuata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% delle pazienti era stato seguito per almeno 38 mesi) ha evidenziato che letrozolo riduce del 42%il rischio di recidiva rispetto a placebo (Rapporto di rischio 0,58; P<0,00003). Il beneficio statisticamente significativo a favore di letrozolo nel DFS, è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale (linfonodi negativi: rapporto di rischio 0,48; P=0,002; linfonodi positivi: rapporto di rischio 0,61, P=0,002).
Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 113 decessi (51 nel gruppo letrozolo, 62 nel gruppo placebo). Complessivamente non è stata rilevata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (rapporto di rischio 0,82; P=0,29). Successivamente lo studio è continuato non in cieco ed i pazienti del gruppo placebo potevano passare al letrozolo, se lo desideravano. Dopo la cessazione della cecità, oltre il 60% dei pazienti del gruppo placebo che lo poteva fare, ha optato per passare al letrozolo (cioè popolazione in trattamento adiuvante prolungato tardivo).
I pazienti che sono passati dal placebo al letrozolo sono rimasti fuori dal trattamento adiuvante con tamoxifene per una mediana di 31 mesi (intervallo 14-79 mesi).
L’analisi aggiornata basata sull’ “intention to treat” è stata condotta dopo un follow-up mediano di 49 mesi. Nel gruppo trattato con letrozolo almeno il 30% dei pazienti aveva completato 5 anni di follow-up ed il 59% aveva completato almeno 4 anni. Nell’analisi aggiornata del DSF, il letrozolo ha ridotto significativamente il rischio di recidiva del carcinoma del seno rispetto al placebo (rapporto di rischio 0.68, CI 95%: 0,55-0,83 P=0,0001). Inoltre il letrozolo ha ridotto significativamente la probabilità di un nuovo carcinoma invasivo controlaterale del 41% rispetto al placebo (odds ratio 0,59, CI 95% 0,36-0,96, P=0,03). Non vi sono state differenze significative della sopravvivenza libera da malattia a distanza o della sopravvivenza globale.
I risultati aggiornati (la durata mediana del follow up era di 40 mesi) del sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) (226 pazienti arruolate) hanno rilevato che, a 2 anni, rispetto al basale, le pazienti in trattamento con letrozolo avevano maggiori diminuzioni della densità minerale ossea BDM) totale dell’anca (diminuzione mediana del 3,8% nella densità minerale ossea (BMD) rispetto ad una diminuzione mediana del 2,0% nel gruppo placebo (P=0,012, corretto per l’uso di bifosfonati, P=0,018). Le pazienti in trattamento con letrozolo avevano una diminuzione maggiore della densità minerale ossea della colonna lombare anche se non significativamente diversa.
Nel sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) è stata obbligatoria l’assunzione concomitante di supplementi di calcio e di vitamina D.
I risultati aggiornati (durata mediana del follow-up era di 50 mesi) del sottostudio per la valutazione dei lipidi (347 pazienti arruolate) non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra il gruppo letrozolo e il gruppo placebo nei valori di colesterolo totale o in alcuna frazione lipidica.
Nell’analisi aggiornata dello studio principale, nel braccio letrozolo l’11.1% delle pazienti aveva riportato durante il trattamento eventi avversi cardiovascolari rispetto all’8,6% nel braccio placebo. Tali eventi comprendono infarto del miocardio (letrozolo 1,3%, vs placebo 0,9%); angina che necessita di intervento chirurgico (letrozolo 1,0% vs placebo 0,8%); peggioramento o angina di nuova insorgenza (letrozolo 1,7% vs placebo 1,2%); eventi tromboembolici (letrozolo 1,0% vs placebo 0,6%) e accidente cerebrovascolare (letrozolo 1,7% vs placebo 1,3%).
Non sono state osservate differenze significative nei punteggi riassuntivi relativi agli aspetti fisici e mentali suggerendo che complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo. Nella valutazione delle pazienti sono state osservate differenze in favore di placebo in particolare per la funzionalità fisica, il dolore corporeo, la vitalità e gli aspetti sessuali e vasomotori. Anche se statisticamente significative queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Trattamento di prima linea:
In donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato è stata condotta una sperimentazione clinica, controllata e in doppio cieco, confrontando letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea. Su una popolazione di 907 pazienti, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla progressione (end-point primario) e le risposte obiettive globali, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.
I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 5:
Tabella 5 Risultati (follow-up mediano di 32 mesi)
| Variabile | Statistica | Letrozolo n=453 | Tamoxifene n=454 |
| Tempo alla progressione | Mediana | 9,4 mesi s | 6.,0 mesi |
| | (95% CI per la mediana) | (8,9, 11,6 mesi) | (5,4, 6,.3 mesi) |
| | Rapporto di rischio (HR) | 0,72 |
| | (95% CI per HR) | (0,62, 0,83) |
| | P | <0,0001 |
| Risposta obiettiva al tumore (ORR) | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| | (95% CI for rate) | (28, 36%) | (17, 25%) |
| | Odds ratio | 1,78 |
| | (95% CI per odds ratio) | (1,32, 2,40) |
| | P | 0,0002 |
| Beneficio clinico globale | CR+PR+NC≥24 settimane | 226 (50%) | 173 (38%) |
| | Odds ratio | 1,62 |
| | (95% CI per odds ratio) | (1,24, 2,11) |
| | P | 0,0004 |
| Tempo al fallimento del trattamento | Mediana | 9,1 mesi | 5,7 mesi |
| | (95% per la mediana) | (8,6, 9,7 mesi) | (3,7, 6,1 mesi) |
| | Rapporto di rischio | 0,73 |
| | (95% CI per HR) | (0,64, 0,84) |
| | P | <0,0001 |
Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore così come la percentuale di risposte è stata più elevata per il gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene sia nel caso di tumori con stato recettoriale positivo sia nel caso di stato recettoriale sconosciuto. Similmente, il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore e la percentuale di risposte significativamente più elevata per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica. Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore per letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia. Il tempo mediano alla progressione di malattia è stato di quasi due volte maggiore nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (mediana di 12,1 mesi per letrozolo rispetto a 6,4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana di 8,3 mesi per letrozolo rispetto a 4,6 mesi per tamoxifene). La percentuale di risposte è stata significativamente maggiore per letrozolo nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (50% per letrozolo e 34% per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (28% per letrozolo e 17% per tamoxifene).
Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross-over all'altro trattamento o l'interruzione dello studio. Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-over che è stato di fatto completato entro 36 mesi. Il tempo mediano al cross-over è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).
La sopravvivenza globale mediana per letrozolo come trattamento di prima linea del carcinoma mammario in stadio avanzato è risultata di 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank P=0,53, non significativo). Letrozolo ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza fino ad almeno 24 mesi. La percentuale di sopravvivenza a 24 mesi è stata del 64% nel gruppo trattato con letrozolo e del 58% nel gruppo trattato con tamoxifene. La mancanza di un vantaggio per letrozolo sulla sopravvivenza globale può essere spiegata con il disegno cross-over dello studio.
La durata totale della terapia endocrina (tempo alla chemioterapia) è stata significativamente maggiore per letrozolo (mediana di 16,3 mesi, IC 95%: 15-18 mesi) rispetto a tamoxifene (mediana di 9,3 mesi, IC 95%: 8-12 mesi) (logrank P=0,0047).
Trattamento di seconda linea:
In pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con antiestrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.
Il tempo di progressione della malattia, non è risultato significativamente diverso tra letrozolo (2,5 mg) e megestrolo acetato (P=0,07). Si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo (2,5 mg) rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di risposta -obiettiva del tumore (24% vs. 16%; P=0,04) e la durata dell’effetto terapeutico (P=0,04). La sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (P=0,2).
Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato statisticamente significativo tra letrozolo (2,5 mg) e aminoglutetimide (P=0,06). Il letrozolo 2,5 mg è risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P=0,008), tempo al fallimento del trattamento (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).
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Assorbimento
Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax mediano: 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno rispetto a 98,7 ± 18,6 nmol/l dopo il pasto), ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina. La concentrazione negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato; pertanto, l'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolismo ed eliminazione
La principale via di escrezione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h). Tale clearance è tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h).
È stato documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori e l'escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito della escrezione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2 ± 7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3,8% ± 0,9% nelle feci entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.
L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2.6 settimane.
Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg.
Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.
L’età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo.
Popolazioni speciali
Nell’ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h 9.116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg.
In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica.
La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l'area sotto la curva (AUC) e l'emivita (t½) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio.
Nell’ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio.
La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nel cane il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata a dosi fino a 100 mg/kg.
In studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali reperti osservati possono essere attribuiti all'attività farmacologica del composto. La dose priva di effetti avversi è risultata pari a 0,3 mg/kg in entrambe le specie.
Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità.
In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi. Nelle ratte è stata riscontrata una riduzione dell'incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo.
La somministrazione orale del letrozolo a ratte gravide, ha provocato un leggero aumento dell'incidenza delle malformazioni fetali negli animali trattati. Tuttavia, non si è potuto dimostrare se si tratta di una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibitore della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto proprio del letrozolo (vedere le raccomandazioni ai paragrafi 4.3 e 4.6).
Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note, ed è questo l’unico problema di sicurezza per la specie umana derivante dai dati degli studi effettuati sull’animale.
Nucleo della compressa:
Sodio amido-glicolato tipo A
Lattosio monoidrato
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Cellulosa microcristallina
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro rosso (E172).
Ipromellosa (E464)
Polidestrosio
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Triacetina
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Luglio 2011