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LETROZOLO SUN 2,5 MG COMPRESSE
Principio attivo: letrozolo.
Una compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo.
Una compressa contiene 61 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
Letrozolo SUN 2,5 mg compresse rivestite con film sono compresse di colore giallo scuro, rotonde, biconvesse, lisce su entrambi i lati.
• Trattamento adiuvante nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase precoce positivo ai recettori ormonali.
• Trattamento adiuvante esteso del carcinoma mammario in fase precoce ormone-dipendente nelle donne in postmenopausa sottoposte a precedente trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.
• Trattamento di prima linea nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormone-dipendente in fase avanzata.
• Carcinoma mammario in fase avanzata nelle donne in stato postmenopausale naturale o indotto artificialmente dopo recidiva o progressione della malattia, sottoposte a precedente trattamento con anti-estrogeni.
Non è stata dimostrata l’efficacia del medicinale nelle pazienti con carcinoma mammario negativo per i recettori ormonali.
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Adulti e pazienti anziani
La dose raccomandata di letrozolo è 2,5 mg una volta al giorno. Per le pazienti anziane non è richiesto nessun aggiustamento della dose. Nella terapia adiuvante, si raccomanda un trattamento di 5 anni o fino a recidiva del tumore. Nella terapia adiuvante è disponibile un’esperienza clinica di 2 anni (durata mediana del trattamento 25 mesi).
Nella terapia adiuvante estesa è disponibile un’esperienza clinica di 4 anni (durata mediana del trattamento).
Nei pazienti con malattia in fase avanzata o metastatica, il trattamento con letrozolo deve continuare fino a evidente progressione del tumore.
Bambini
Non applicabile
Pazienti con compromissione epatica e/o renale
Nessun aggiustamento di dosaggio è richiesto per pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min.
I dati disponibili sono insufficienti per i casi di compromissione renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o per pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Stato endocrino pre-menopausale; gravidanza; allattamento (vedere paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Nei pazienti con condizione postmenopausale incerta, è necessario valutare i livelli di LH, FSH e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento al fine di definire chiaramente la condizione di menopausa.
Compromissione renale
Letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Il rapporto potenziale tra rischio e beneficio di questi pazienti deve essere preso attentamente in considerazione prima della somministrazione di letrozolo.
Compromissione epatica
Letrozolo è stato studiato solo in un numero limitato di pazienti non metastatici con vari gradi di funzione epatica: insufficienza epatica da lieve a moderata e grave. In volontari maschi non affetti da cancro e con grave compromissione epatica (cirrosi epatica e Child-Pugh di grado C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono aumentate di 2-3 volte rispetto ai volontari sani. Quindi letrozolo deve essere somministrato con cautela e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio per questi pazienti (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Effetti sulle ossa
Letrozolo è un potente agente riduttore dei livelli di estrogeni. Nella terapia adiuvante ed adiuvante estesa, il follow-up mediano della durata rispettivamente di 30 e 49 mesi è insufficiente per valutare appieno il rischio di fratture associato all’uso a lungo termine di letrozolo. Le donne con storia di osteoporosi e/o fratture o a maggior rischio di osteoporosi devono sottoporsi a valutazione formale della densità minerale mediante densitometria ossea prima di iniziare un trattamento adiuvante ed adiuvante esteso e devono essere monitorate per osteoporosi durante e dopo trattamento con letrozolo. Se del caso iniziare e monitorare attentamente il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Le compresse contengono lattosio; quindi letrozolo non è raccomandato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, grave deficit di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.
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Studi clinici dell’interazione con cimetidina e warfarin hanno indicato che la somministrazione concomitante di letrozolo e questi due farmaci non provoca interazioni farmacologiche clinicamente significative.
Inoltre, un’analisi del database degli studi clinici non ha indicato evidenza di interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci comunemente prescritti.
Attualmente non esiste esperienza clinica sull’uso di letrozolo in combinazione con altri agenti antitumorali.
In vitro, letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 del citocromo P450 e, moderatamente, il 2C19. Di conseguenza, prestare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci la cui disposizione dipende principalmente da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è stretto.
Donne in stato di perimenopausa o potenziale età fertile.
Il medico discuterà la necessità di effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con letrozolo e di adottare un adeguato metodo anticoncenzionale per le donne in età fertile (ossia donne in perimenopausa o che sono appena entrate in postmenopausa), finchè lo stato di postmenopausa non è completamente stabilito (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego e paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Gravidanza
Letrozolo è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Allattamento
Letrozolo è controindicato nel corso dell’allattamento (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
Affaticabilità e capogiri sono stati osservati durante l’uso di letrozolo; non comunemente è stata riferita sonnolenza. Si consiglia quindi cautela nel guidare veicoli e nell’utilizzo di macchinari.
Letrozolo è stato generalmente ben tollerato negli studi sul trattamento di prima e seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata e sul trattamento del carcinoma mammario in fase precoce. Reazioni avverse si sono avute in circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo in presenza di metastasi, in circa il 70-75% delle pazienti in terapia adiuvante (entrambi i bracci trattati con letrozolo e tamoxifene), e in circa il 40% delle pazienti in terapia adiuvante estesa (entrambi i bracci trattati con letrozolo e placebo). Generalmente le reazioni avverse osservate sono di natura lieve o moderata. La maggior parte delle reazioni avverse può essere attribuita a normali conseguenze farmacologiche della privazione di estrogeni (ad esempio vampate di calore).
Le reazioni avverse riportate con maggior frequenza negli studi clinici sono state vampate di calore, artralgia, nausea e affaticabilità. Molte reazioni avverse possono essere attribuite a normali conseguenze farmacologiche della privazione di estrogeni (ad esempio vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale).
Dopo terapia adiuvante standard con tamoxifene, basata su un follow-up mediano di 28 mesi, i seguenti eventi avversi sono stati riportati, in modo significativamente più frequente con letrozolo che con placebo indipendentemente dalla causalità - vampate di calore (50,7% vs. 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs. 23,2%) e mialgia (10,2% vs. 7,0%). La maggior parte di questi eventi avversi sono stati osservati nel corso del primo anno di trattamento. Si è avuta una incidenza più elevata ma non significativa di osteoporosi e fratture ossee nei pazienti trattati con letrozolo rispetto a quelli trattati con placebo (7,5% vs. 6,3% e 6,7% vs. 5,9%, rispettivamente).
In un’analisi aggiornata della terapia adiuvante estesa condotta su una durata mediana di trattamento di 47 mesi per letrozolo e 28 mesi per placebo, i seguenti eventi avversi sono stati riportati, in modo significativamente più frequente con letrozolo che con placebo indipendentemente dalla causalità - vampate di calore (60,3% vs. 52.6%), artralgia/artrite (37,9% vs. 26,8%) e mialgia (15,8% vs. 8,9%). La maggior parte di questi eventi avversi sono stati osservati durante il primo anno di trattamento. Nei pazienti del braccio trattato con placebo passati a letrozolo è stato osservato un quadro simile degli eventi generali. In qualsiasi momento dopo la randomizzazione, si è avuta una più elevata incidenza di osteoporosi e fratture ossee nei pazienti trattati con letrozolo rispetto a quelli trattati con placebo (12,3% vs. 7,4% e 10.9% vs. 7,2%, rispettivamente). Nei pazienti passati a trattamento con letrozolo e in qualsiasi momento dopo tale passaggio l’osteoporosi è stata diagnosticata nel 3,6% dei pazienti, mentre fratture sono state riferite nel 5,1% dei pazienti.
Nella terapia adiuvante, i seguenti eventi avversi sono comparsi in qualsiasi momento dopo randomizzazione nel gruppo di pazienti trattati con letrozolo e tamoxifene rispettivamente, indipendentemente dalla causalità: eventi tromboembolici (1,5% vs. 3,2%, P < 0,001), angina pectoris (0,8% vs. 0,8%), infarto del miocardio (0,7% vs. 0,4%) e insufficienza cardiaca (0,9% vs. 0,4%, P = 0,006).
Gli eventi avversi sotto riportati nella Tabella 1 sono stati riferiti nel corso di studi clinici e dell’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo.
Tabella 1
Gli eventi avversi sono classificati secondo la frequenza, dapprima i più frequenti, secondo la seguente convenzione:
Molto comuni ≥ 10%, comuni da ≥ 1% a < 10%,
non comuni da ≥ 0,1% a ≤ 1%,
rari da ≥ 0,01% a ≤ 0,1%,
molto rari ≤ 0,01%, inclusi casi isolati.
| Infezioni ed infestazioni |
| Non comuni: | Infezione delle vie urinarie. |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Non comuni: | Dolore tumorale (non applicabile nella terapia adiuvante ed adiuvante estesa). |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Non comuni: | Leucopenia. |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Comuni: | Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia. |
| Non comuni: | Edema generale. |
| Disturbi psichiatrici |
| Comuni: | Depressione. |
| Non comuni: | Ansia, inclusi nervosismo e irritabilità. |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comuni: | Mal di testa, capogiri. |
| Non comuni: | Sonnolenza, insonnia, disturbi della memoria, disestesia inclusa parestesia e ipoestesia, alterazioni del gusto, accidente cerebrovascolare. |
| Patologie dell’occhio |
| Non comuni: | Cataratta, irritazione oculare, visione offuscata. |
| Patologie cardiache |
| Non comuni: | Palpitazioni, tachicardia. |
| Patologie vascolari |
| Non comuni: | Tromboflebite, inclusa flebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici. |
| Rari: | Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare. |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comuni: | Dispnea, tosse. |
| Patologie gastrointestinali |
| Comuni: | Nausea, vomito, dispepsia, stipsi, diarrea. |
| Non comuni: | Dolore addominale, stomatiti, secchezza delle fauci. |
| Patologie epatobiliari |
| Non comuni: | Aumento degli enzimi epatici. |
| Non noti: | Epatite. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comuni: | Aumento della sudorazione. |
| Comuni: | Alopecia, rash incluso rash eritematoso, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare. |
| Non comuni: | Prurito, pelle secca, orticaria. |
| Non noti: | Reazioni anafilattiche, angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme. |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comuni: | Artralgia. |
| Comuni: | Mialgia, dolore osseo, osteoporosi, fratture ossee. |
| Non comuni: | Artrite. |
| Patologie renali e urinarie |
| Non comuni: | Aumentata frequenza urinaria. |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Non comuni: | Sanguinamento vaginale, perdite vaginali, secchezza vaginale, dolore al petto. |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comuni: | Vampate, affaticamento inclusa astenia. |
| Comuni: | Malessere, edema periferico. |
| Non comuni: | Piressia, secchezza delle mucose, sete. |
| Esami diagnostici |
| Comuni: | Aumento di peso. |
| Non comuni: | Perdita di peso. |
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Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio da letrozolo.
Non è noto nessun trattamento specifico del sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: inibitore enzimatico. Inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi dell’estrogeno); agente antineoplastico, codice ATC: L02B G04.
Effetti farmacodinamici
L’eliminazione della stimolazione della crescita estrogeno-mediata è un prerequisito della risposta del tumore qualora la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e venga utilizzata una terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni provengono principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali - principalmente androstenedione e testosterone - in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi dell’estrogeno nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale stesso può essere ottenuta inibendo in modo specifico l’enzima aromatasi.
Letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi in modo competitivo al gruppo eme dell’aromatasi del citocromo P450, riducendo la biosintesi dell’estrogeno in tutti i tessuti che lo contengono.
In donne in postmenopausa sane, dosi singole di 0,1, 0,5, e 2,5 mg di letrozolo sopprimono l’estrone e l’estradiolo nel siero rispettivamente del 75-78% e 78% dal basale. La soppressione massima viene raggiunta in 48-78 ore.
Nelle pazienti in postmenopausa con cancro al seno in fase avanzata, dosi giornaliere di 0,1-5 mg sopprimono la concentrazione plasmatica di estradiolo, estrone e estrone solfato del 75-95% dal basale in tutti i casi trattati. Con dosi pari a 0,5 mg e più, molti valori di estrone ed estrone solfato sono al disotto dei limiti di rivelazione nei saggi, indicando che con queste dosi si ottiene una soppressione maggiore dell’estrogeno. La soppressione dell’estrogeno è stata mantenuta nel corso del trattamento di tutti questi pazienti.
Letrozolo è altamente specifico nell’inibizione dell’attività dell’aromatasi. Non è stata osservata insufficienza della steroidogenesi tiroidea. Non sono state osservate alterazioni clinicamente significative nelle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone e ACTH, né nell’attività della renina plasmatica tra le pazienti in postmenopausa trattate con una dose giornaliera di letrozolo da 0,1 a 5 mg. Il test della stimolazione dell’ACTH effettuato dopo 6 e 12 mesi di trattamento con dosi giornaliere pari a 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 e 5 mg non hanno indicato nessuna attenuazione delle produzione di aldosterone o cortisolo. Quindi non è necessario un supplemento di glucocorticoide e mineralcorticoide.
Non sono state osservate alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) tra donne sane in postmenopausa trattate con dosi singole di letrozolo pari a 0,1; 0,5 e 2,5 mg né nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con dosi giornaliere pari a 0,1-5 mg; ciò indica che il blocco della biosintesi dell’estrogeno non provoca accumulazione dei precursori androgenici. I livelli plasmatici di LH e FSH non subiscono alterazioni da parte del letrozolo; la funzione tiroidea non viene valutata mediante i testi del TSH, T4 e T3.
Trattamento adiuvante
In uno studio multicentrico in doppio cieco più di 8000 donne in postmenopausa con resezione di cancro al seno precoce positivo ai recettori sono state attribuite in modo randomizzato ad una delle seguenti opzioni:
Opzione 1:
A. tamoxifene per 5 anni
B. letrozolo per 5 anni
C. tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni
D. letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni.
Opzione 2:
A. tamoxifene per 5 anni
B. letrozolo per 5 anni
I dati in Tabella 2 indicano i risultati basati sui dati dei bracci di monoterapia in ciascun trattamento e i dati dei due bracci con passaggio a doppio trattamento fino a 30 giorni dopo la data del passaggio stesso. L’analisi della monoterapia vs la successione dei trattamenti endocrini sarà effettuata al raggiungimento del numero necessario di casi.
I pazienti sono stati seguiti per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% dei pazienti per più di 2 anni ed il 16% (1252 pazienti) per 5 anni o più.
L’endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza priva da malattia (DFS) valutata come tempo intercorso dalla randomizzazione al primo evento di recidiva loco-regionale o distante (metastasi) della malattia primaria, sviluppo di cancro al seno invasivo controlaterale, comparsa di secondo tumore primario non al seno e decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale. Letrozolo ha ridotto il rischio di recidiva del 19% rispetto a tamoxifene (percentuale di rischio 0,81; P=0,003). Le percentuali di DFA a 5 anni sono state pari a 84,0% per letrozolo e 81,4% per tamoxifene. Il miglioramento della DFS con letrozolo viene osservato a 12 mesi e si mantiene oltre 5 anni.
Letrozolo ha inoltre ridotto in modo significativo il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene sia a seguito di chemioterapia adiuvante (percentuale di rischio 0,72; P=0,018) che senza (percentuale di rischio 0,84; P=0,044).
Per l’endpoint secondario, sopravvivenza globale, sono stati riportati 358 casi di decesso (166 con letrozolo e 192 con tamoxifene). Non si è avuta alcuna differenza significativa tra i trattamenti per la sopravvivenza (percentuale di rischio 0,86; P=0,15). La sopravvivenza priva da malattia distante (metastasi distanti), un surrogato della sopravvivenza globale, è stata significativamente diversa nel totale dei pazienti (percentuale di rischio 0,73; P = 0,001) e nei sottogruppi di stratificazione prespecificati. Letrozolo ha ridotto in modo significativo il rischio di insufficienza sistemica del 17% rispetto a tamoxifene (percentuale di rischio 0,83; P=0,02).
Tuttavia, sebbene a favore del letrozolo non si sia ottenuta nessuna differenza significativa nel cancro al senso controlaterale (percentuale di rischio 0,61; P=0,09), un’analisi sperimentale del DFS dello stato nodale ha dimostrato che letrozolo è significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva nei pazienti con malattia positiva al nodo (HR 0,71; 95% CI 0,59; 0,85; P = 0,0002) mentre nessuna differenza significativa tra i trattamenti è stata apparente nei pazienti con malattia negativa al nodo (HR 0,98; 95% CI 0,77; 1,25; P=0,89). Questo ridotto beneficio nei pazienti negativi al nodo è stato confermato da un’analisi sperimentale di interazione (p=0,03).
I pazienti trattati con letrozolo rispetto a quelli trattati con tamoxifene hanno avuto meno casi di seconda patologia maligna (1,9% vs 2,4%). In modo particolare, l’incidenza del cancro dell’endometrio è stata inferiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (0,2% vs 0,4%).
Le Tabelle 2 e 3 riassumono i risultati. Le analisi riassunte in Tabella 4 tralasciano i 2 bracci di terapia sequenziale dell’opzione di randomizzazione 1, ossia considerano solo i bracci di monoterapia:
Tabella 2 Sopravvivenza priva da malattia e sopravvivenza globale (popolazione ITT)
| | Letrozolon=4003 | Tamoxifene n=4007 | Percentuale di rischio (95% CI) | P-value¹ |
| Sopravvivenza priva da malattia (primario) - eventi (definizione del protocollo, totale) | 351 | 428 | 0,81 (0,70; 0,93) | 0,0030 |
| Sopravvivenza priva da malattia distante (metastasi) (secondario) | 184 | 249 | 0,73 (0,60; 0,88) | 0,0012 |
| Sopravvivenza globale (secondario) numero di decessi (totale) | 166 | 192 | 0,86 (0,70; 1,06) | 0,1546 |
| Sopravvivenza priva da malattia sistemica (secondario) | 323 | 383 | 0,83 (0,72, 0,97) | 0,0172 |
| Cancro al seno controlaterale (invasivo) (secondario) | 19 | 31 | 0,61 (0,35; 1,08) | 0,0910 |
| CI = Intervallo di confidenza |
| ¹ Logrank test, stratificato per opzione di randomizzazione e impiego di precedente chemioterapia adiuvante |
Tabella 3 Sopravvivenza priva da malattia e sopravvivenza globale per stato nodale e precedente chemioterapia adiuvante (popolazione ITT)
| | Percentuale di rischio, 95% CI per percentuale di rischio | P-value¹ |
| Sopravvivenza priva da malattia |
| Stato nodale |
| Positivo | 0,71 (0,59; 0,85) | 0,0002 |
| Negativo | 0,98 (0,77; 1,25) | 0,8875 |
| Precedente chemioterapia adiuvante |
| Si | 0,72 (0,55; 0,95) | 0,0178 |
| No | 0,84 (0,71; 1,00) | 0,0435 |
| Sopravvivenza globale |
| Stato nodale |
| Positivo | 0,81 (0,63; 1,05) | 0,1127 |
| Negativo | 0,88 (0,59; 1,30) | 0,5070 |
| Precedente chemioterapia adiuvante |
| Si | 0,76 (0,51; 1,14) | 0,1848 |
| No | 0,90 (0,71; 1,15) | 0,3951 |
| Sopravvivenza priva da malattia distante |
| Stato nodale |
| Positivo | 0,67 (0,54; 0,84) | 0,0005 |
| Negativo | 0,90 (0,60; 1,34) | 0,5973 |
| Precedente chemioterapia adiuvante |
| Si | 0,69 (0,50; 0,95) | 0,0242 |
| No | 0,75 (0,60; 0,95) | 0,0184 |
| CI = Intervallo di confidenza |
| ¹Livello di significatività secondo Cox |
Tabella 4 Analisi primaria centrale: Endpoints di efficacia secondo i bracci di monoterapia dell’opzione di randomizzazione (popolazione ITT)
| Endpoint | Opzione | Statistica | Letrozolo | Tamoxifene |
| DFS (Primario, definizione del protocollo) | 1 | Eventi/n | 100/1546 | 137/1548 |
| HR (95% CI), P | 0,73 (0,56; 0,94); 0,0159 |
| 2 | Eventi/n | 177/917 | 202/911 |
| HR (95% CI), P | 0,85 (0,69; 1,04); 0,1128 |
| Globale | Eventi/n | 277/2463 | 339/2459 |
| HR (95% CI), P | 0,80 (0,68; 0,94); 0,0061 |
| DFS (con esclusione delle patologie maligne secondarie) | 1 | Eventi/n | 80/1546 | 110/1548 |
| HR (95% CI), P | 0,73 (0,54; 0,97); 0,0285 |
| 2 | Eventi/n | 159/917 | 187/911 |
| HR (95% CI), P | 0,82 (0,67; 1,02); 0,0753 |
| Globale | Eventi/n | 239/2463 | 297/2459 |
| HR (95% CI), P | 0,79 (0,66; 0,93); 0,0063 |
| DFS distante (secondario) | 1 | Eventi/n | 57/1546 | 72/1548 |
| HR (95% CI), P | 0,79 (0,56; 1,12); 0,1913 |
| 2 | Eventi/n | 98/917 | 124/911 |
| HR (95% CI), P | 0,77 (0,59; 1,00); 0,0532 |
| Globale | Eventi/n | 155/2463 | 196/2459 |
| HR (95% CI), P | 0,78 (0,63; 0,96); 0,0195 |
| Sopravvivenza globale (secondario) | 1 | Eventi/n | 41/1546 | 48/1548 |
| HR (95% CI), P | 0,86 (0,56; 1,30); 0,4617 |
| 2 | Eventi/n | 98/917 | 116/911 |
| HR (95% CI), P | 0,84 (0,64; 1,10); 0,1907 |
| Globale | Eventi/n | 139/2463 | 164/2459 |
| HR (95% CI), P | 0,84 (0,67; 1,06); 0,1340 |
| Il P-value dato si basa sul logrank test, stratificato per chemioterapia adiuvante per ciascuna opzione di randomizzazione e per opzione di randomizzazione e chemioterapia adiuvante per l’analisi globale. |
La durata mediana del trattamento (popolazione di sicurezza) è stata di 25 mesi, il 73% dei pazienti sono stati trattati per più di 2 anni, il 22% dei pazienti per più di 4 anni. La durata mediana del follow-up è stata di 30 mesi sia per letrozolo che per tamoxifene.
Eventi avversi probabilmente correlati al farmaco in studio sono stati riportati per il 78% dei pazienti trattati con letrozolo rispetto a 73% di quelli trattati con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni con letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artraglia, aumento ponderale e nausea. Di questi, solo artralgia si è verificata significativamente più spesso con letrozolo che con tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene). Il trattamento con letrozolo è stato associato ad un maggior rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene). Nell’insieme, indipendentemente dalla causalità, effetti cardiovascolari/cerebrovascolari sono stati riportati in qualsiasi momento dopo la randomizzazione per percentuali simili di pazienti in entrambi i bracci di trattamento (10.8% per letrozolo, 12,2% per tamoxifene). Tra questi, gli effetti tromboembolici sono stati riportati significativamente meno di frequente con letrozolo (1,5%) che con tamoxifene (3,2%) (P< 0,001), mentre l’insufficienza cardiaca è stata riferita significativamente più di frequente con letrozolo (0,9%) che con tamoxifene (0,4%) (P=0,006). Tra i pazienti con valore al basale del colesterolo totale nel siero nella norma, aumenti superiori a 1,5 volte l’ULN sono stati osservati nel 5,4% dei pazienti del braccio trattato con letrozolo rispetto a 1,1% del braccio trattato con tamoxifene.
Trattamento adiuvante esteso
In uno studio multicentrico in doppio cieco randomizzato e controllato con placebo condotto su più di 5100 pazienti in postmenopausa con cancro al seno positivo al recettore o primario non noto, i pazienti privi da malattia dopo il completamento del trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono stati assegnati in modo randomizzato a trattamento con letrozolo o placebo.
L’analisi primaria effettuata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (25% dei pazienti di quelli seguiti per almeno 38 mesi) ha dimostrato che letrozolo riduce il rischio di recidiva del 42% rispetto a placebo (percentuale di rischio 0,58; P=0,00003). Il beneficio statisticamente significativo della DFS a favore di letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato nodale - nodo negativo: percentuale di rischio 0,48; P=0,002; nodo positivo: percentuale di rischio 0,61; P=0,002.
Per l’endpoint secondario, sopravvivenza globale (OS), sono stati riportati 113 casi di decesso (51 con letrozolo, 62 con placebo). Nell’insieme non si è avuta nessuna differenza significativa tra i trattamenti nella OS (percentuale di rischio 0,82; P=0,29).
Quindi, lo studio è continuato con codice di randomizzazione aperto e i pazienti del braccio di trattamento con placebo sono potuti passare a letrozolo, se desideravano. Dopo l’apertura dei codici di randomizzazione, più del 60% dei pazienti del braccio di trattamento con placebo idonei al passaggio di trattamento hanno optato per letrozolo (ossia, popolazione sottoposta a trattamento adiuvante esteso successivo). I pazienti passati da placebo a letrozolo sono stati senza trattamento adiuvante con tamoxifene per un periodo mediano di 31 mesi (range 14-79 mesi).
Analisi aggiornate dell’intent-to-treat sono state effettuate ad un follow-up mediano di 49 mesi. Nel braccio di trattamento con letrozolo, almeno il 30% dei pazienti ha completato il follow-up di 5 anni ed il 59% ha completato il follow-up di almeno 4 anni. Secondo l’analisi aggiornata della DFS, letrozolo ha ridotto in modo significativo il rischio di recidiva del cancro al seno rispetto a placebo (percentuale di rischio 0,68; 95% CI 0,55; 0,83; P=0,0001). Letrozolo ha inoltre ridotto significativamente del 41% la probabilità di un nuovo cancro invasivo controlaterale rispetto al placebo (percentuale di probabilità 0,59; 95% CI 0,36; 0,96; P=0,03). Non si è avuta nessuna differenza significativa tra la sopravvivenza senza malattia distante e la sopravvivenza globale.
I risultati aggiornati (durata mediana del follow-up 40 mesi) del sottostudio sulla densità minerale ossea (BMD) (226 pazienti arruolati) dimostrano che a 2 anni rispetto al basale, i pazienti trattati con letrozolo sono stati associati a maggiori riduzioni di BMD sull’intera anca (riduzione mediana del 3,8% della BMD dell’anca rispetto ad una riduzione mediana del 2,0% per il gruppo placebo) (P=0,012, aggiustato per l’uso di bifosfonato, P=0,018). I pazienti trattati con letrozolo sono stati associati ad una maggior riduzione di BMD della spina lombare, sebbene in modo non significativamente diverso.
Obbligatorio nel sottostudio della BMD era il supplemento di calcio e vitamina D.
I risultati aggiornati (durata mediana del follow-up 50 mesi) del sottostudio dei lipidi (347 pazienti arruolati) non indicano differenze significative tra i bracci di trattamento con letrozolo e placebo dei valori di colesterolo totale e della frazione lipidica.
Secondo l’analisi aggiornata dello studio centrale, l’11.1% dei pazienti del braccio di trattamento con letrozolo hanno riferito effetti indesiderati a livello cardiovascolare nel corso del trattamento rispetto all’8,6% dei pazienti del braccio di trattamento con placebo fino al passaggio di terapia. Questi eventi hanno compreso infarto del miocardio (letrozolo 1,3%, placebo 0,9%); angina che ha richiesto intervento chirurgico (letrozolo 1,0%, placebo 0,8%), angina di nuova insorgenza o peggioramento dell’angina (letrozolo 1.7% vs placebo 1,2%), eventi tromboembolici (letrozolo 1,0%, placebo 0,6%) e accidente cerebrovascolare (letrozolo 1,7% vs placebo 1,3%).
Nessuna differenza significativa è stata osservata nei punteggi globali di funzione fisica e mentale; ciò suggerisce che nel complesso, letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo. Differenze di trattamento a favore del placebo sono state osservate nella valutazione dei pazienti soprattutto della funzionalità fisica, del dolore fisico, della vitalità e degli aspetti di vita sessuale e vasomotori. Sebbene statisticamente significative, queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Trattamento di prima linea
È stato condotto uno studio controllato in doppio cieco sul confronto tra letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con cancro al seno in fase avanzata. In 907 donne, letrozolo è stato superiore a tamoxifene nel tempo che intercorre alla progressione (endpoint primario) e nella risposta oggettiva globale, nel tempo che intercorre all’insuccesso del trattamento e nel beneficio clinico.
I risultati sono riassunti in Tabella 5:
Tabella 5 Risultati ad un follow-up mediano di 32 mesi
| Variabile | Statistica | Letrozolo n=453 | Tamoxifene n=454 |
| Tempo alla progressione | Mediano | 9,4 mesi | 6,0 mesi |
| (95% Cl per la mediana) | (8,9; 11,6 mesi) | (5,4; 6,3 mesi) |
| Percentuale di rischio (HR) | 0,72 |
| (95% CI per HR) | (0,62; 0,83) |
| P | < 0,0001 |
| Percentuale di risposta oggettiva (ORR) | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95% CI per percentuale) | (28, 36%) | (17, 25%) |
| Percentuale delle probabilità | 1,78 |
| (95% CI per la percentuale delle probabilità | (1,32; 2,40) |
| P | 0,0002 |
| Percentuale globale di beneficio clinico | CR+PR+NC≥ 24 settimane | 226 (50%) | 173 (38%) |
| Percentuale delle probabilità | 1,62 |
| (95% CI per la percentuale delle probabilità | (1,24; 2,11) |
| P | 0,0004 |
| Tempo all’insuccesso del trattamento | Mediano | 9,1 mesi | 5,7 mesi |
| (95% per mediano) | (8,6; 9,7 mesi) | (3,7; 6,1 mesi) |
| Percentuale di rischio | 0,73 |
| (95% Cl per HR) | (0,64; 0,84) |
| P | < 0,0001 |
Il tempo alla comparsa della progressione è stato significativamente più lungo e la percentuale di risposta è stata significativamente superiore per letrozolo rispetto a tamoxifene nei pazienti con tumori aventi stato recettoriale sconosciuto e con stato positivo ai recettori. Analogamente, il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo e la percentuale di risposta significativamente superiore per letrozolo indipendentemente dalla somministrazione di terapia adiuvante antiestrogeno. Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo per letrozolo indipendentemente dal sito dominante della malattia. Il tempo mediano alla progressione è stato lungo quasi il doppio per letrozolo nei pazienti con malattia dei tessuti molli (mediana 12.1 mesi per letrozolo, 6,4 mesi per tamoxifene) e nei pazienti con metastasi viscerali (mediana 8,3 mesi per letrozolo, 4,6 mesi per tamoxifene). La percentuale di risposta è stata significativamente superiore per letrozolo nei pazienti con malattia dei tessuti molli (50% vs 34% per letrozolo e tamoxifene, rispettivamente) e per i pazienti con metastasi viscerali (28% letrozolo vs 17% tamoxifene).
Il disegno dello studio permetteva ai pazienti di passare dopo la progressione all’altra terapia o di interrompere lo studio. Circa il 50% dei pazienti è passato al braccio di trattamento opposto e tale passaggio è stato completato virtualmente entro 36 mesi. Il tempo mediano al passaggio è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e di 12 mesi (da tamoxifene a letrozolo).
Il trattamento con letrozolo nella terapia di prima linea del cancro al seno in fase avanzata è risultato in una sopravvivenza mediana globale di 34 mesi rispetto ai 30 mesi del tamoxifene (logrank test P=0,53, non significativo). Una sopravvivenza migliore è stata associata a letrozolo fino ad almeno 24 mesi. La percentuale di sopravvivenza a 24 mesi è stata pari a 64% per il gruppo di trattamento con letrozolo rispetto al 58% per il gruppo di trattamento con tamoxifene. È stato possibile spiegare l’assenza di un vantaggio per letrozolo relativamente alla sopravvivenza globale dato il disegno crociato dello studio (cross-over).
La durata totale della terapia endocrina ("tempo intercorso fino alla chemioterapia") è stata significativamente più lunga per letrozolo (mediana 16,3 mesi, 95% CI 15-18 mesi) che per tamoxifene (mediana 9,3 mesi, 95% CI 8-12 mesi) (logrank P=0,0047).
Trattamento di seconda linea
Due studi clinici ben controllati sono stati condotti per il confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e rispettivamente megestrol e aminoglutetimide in donne in postmenopausa con cancro al seno in fase avanzata precedentemente trattate con antiestrogeni.
Il termpo intercorso alla progressione della malattia non è stato significativamente diverso tra letrozolo 2,5 mg e megestrol acetato (P=0,07). Differenze statisticamente significative sono state osservate in favore di letrozolo 2,5 mg rispetto a megestrol acetato nella percentuale di risposta globale oggettiva al tumore (24% vs 16%, P=0,04), e nel tempo che intercorre all’insuccesso del trattamento (P=0,04). La sopravvivenza globale non è stata significativamente differente tra i due bracci (P=0,2).
Nel secondo studio, la percentuale di risposta non è stata significativamente diverse tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide (P=0,06). Letrozolo 2,5 mg è stato statisticamente superiore a aminoglutetimide nel tempo che intercorre alla progressione della malattia (P=0,008), nel tempo che intercorre all’insuccesso del trattamento (P=0,003) e nella sopravvivenza globale (P=0,002).
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Assorbimento
Letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la percentuale di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno vs 2 ore non a digiuno; Cmax media: 129 ± 20,3 nmol/litro a digiuno vs 98,7 ± 18,6 nmol/litro non a digiuno) ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non è cambiata. Il minore effetto sulla percentuale di assorbimento non è ritenuto essere di rilevanza clinica e quindi letrozolo può essere assunto indipendenemente dai pasti.
Distribuzione
Letrozolo si lega alle proteine plasmatiche per circa il 60%; il legame maggiore è con l’albumina (55%). La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l’80% di quella nel plasma. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l’82% della radioattività nel plasma rimane un composto inalterato. L’esposizione sistemica ai metaboliti è quindi bassa. Letrozolo viene distribuito rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il suo volume apparente di distribuzione allo steady state è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolismo ed eliminazione
La clearance metabolica al metabolita farmacologicamente inattivo carbinolo è la principale via di eliminazione del letrozolo (CLm= 2,1 l/h) ma è relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). Gli isoenzimi del citocromo P450, 3A4 e 2A6, sono risultati essere in grado di convertire letrozolo nel suo metabolita.
La formazione di metaboliti minori non identificati e di secrezione diretta renale e fecale svolge solamente un ruolo minore nell’eliminazione globale di letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontari sani in postmenopausa, 88,2 ± 7,6% della radioattività è stata riscontrata nelle urine e 3,8 ± 0,9% nelle feci. Almeno 75% della radioattività riscontrata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stata attribuita al glucuronide del metabolita carbino, circa il 9% a due metaboliti non identificati e il 6% a letrozolo immodificato.
L’emivita di eliminazione terminale apparente nel plasma è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione quotidiana di 2,5 mg si raggiungono livelli di steady-state entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte superiori rispetto alle concentrazioni misurate dopo una singola dose di 2,5 mg, ma 1,5-2 volte superiori ai valori di steady-state previsti per le concentrazioni misurate dopo singola dose; ciò indica una lieve non-linearità della farmacocinetica di letrozolo dopo somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Poichè i livelli di steady-state rimangono invariati nel tempo, è possibile escludere il mancato accumulo continuo di letrozolo.
L’età non influisce sulla farmacocinetica di letrozolo.
Gruppi speciali di pazienti
In uno studio condotto su 19 volontari con vari livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore 9-116 ml/min) non è stato riscontrato alcun effetto sulla farmacocinetica di letrozolo dopo dose singola di 2,5 mg. In un simile studio condotto su soggetti con vari livelli di funzionalità epatica, i valori medi di AUC per i volontari con insufficienza epatica moderata (puntegggio B di Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto ai soggetti normali, ma sempre nell’ambito della norma rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. In uno studio sul confronto della farmacocinetica di letrozolo dopo dose orale singola in otto maschi affetti da cirrosi e grave insufficienza epatica (punteggio C di Child-Pugh) rispetto a volontari sani (N=8), i valor di AUC e t½ sono aumentati rispettivamente del 95 e 187%. Quindi letrozolo deve essere somministrato a questi pazienti con cautela e dopo considerazione del potenziale rapporto tra rischio e beneficio.
In una serie di studi preclinici di sicurezza condotti in speci standard di animali non si è osservato alcun segno di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio.
Letrozolo ha dimostrato un basso livello di tossicità acuta nei roditori esposti fino a 2000 mg/kg. Nei cani, letrozolo ha provocato segni di tossicità moderata alla dose di 100 mg/kg.
In studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei topi fino a 12 mesi, i risultati principali ottenuti possono essere attribuiti all’effetto farmacologico del composto. Il livello al quale non si osserva nessun effetto indesiderato è pari a 0,3 mg/kg per entrambi le specie.
Studi sia in vitro che in vivo sul potenziale mutagenico di letrozolo non hanno rivelato nessuna indicazione di genotossicità.
In uno studio di carcinogenicità su ratti maschi della durata di 104 settimane non è stato osservato nessun tumore correlato al trattamento. Nelle femmine è stata riscontrata una ridotta incidenza di tumori mammari benigni e maligni a tutte le dosi di letrozolo somministrate.
La somministrazione di letrozolo orale a ratte gravide ha indotto un lieve aumento dell’incidenza di malformazioni fetali negli animali trattati. Tuttavia, non è stato possibile dimostrare se questa sia una conseguena indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi dell’estrogeno) o un effetto diretto di letrozolo (vedere raccomandazioni ai paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.6 Gravidanza e allattamento).
Le osservazioni precliniche sono state limitate a quelle associate all’effetto farmacologico riconosciuto, che rappresenta l’unica preoccupazione in merito all’uso umano derivante dagli studi condotti sugli animali.
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460), amido di mais, povidone (K-30), sodio amido glicolato tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato (E572).
Rivestimento della compressa: idrossipropilmetilcellulosa (E464), ferro ossido giallo (E172), titanio diossido (E171), polietilen-glicole-4000, talco, polietilen-glicole-400.
Non applicabile
2 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister trasparente in PVC/alluminio
Confezioni: 3 o 10 blister da 10 compresse rivestite con film
2 o 6 blister da 14 compresse rivestite con film
Nessuna
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Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Olanda
Rappresentante per l’Italia:
SUN Pharmaceuticals Italia Srl - Via Luigi Rizzo, 8 - 20151 Milano
"2,5 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040233013/M
"2,5 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040233025/M
"2,5 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040233037/M
"2,5 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/AL - AIC n. 040233049/M
Data della prima autorizzazione: 10-06-2011
06-2011