Pubblicità
LETROZOLO TEVA 2,5 MG
Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo.
Eccipienti
Ogni compressa rivestita con film contiene 60,42 mg di lattosio e 0,02 mg di lacca di alluminio tartrazina (E102).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
Compressa rivestita con film standard, circolare, convessa, di colore giallo scuro con impresso "93" su un lato e "B1" sull’altro lato.
• Trattamento adiuvante del carcinoma mammario precoce con stato recettoriale ormonale positivo in donne in postmenopausa.
• Trattamento adiuvante esteso del carcinoma mammario precoce ormonodipendente nelle donne in postmenopausa sottoposte a precedente terapia adiuvante standard con tamoxifene per 5 anni.
• Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonodipendente, in fase avanzata, nelle donne in postmenopausa.
• Carcinoma mammario avanzato nelle donne in postmenopausa naturale o indotta artificialmente dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale negativo.
Pubblicità
Adulti e pazienti anziani
La dose raccomandata di letrozolo è 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesto alcun adeguamento della dose per le pazienti anziane.
Nel setting adiuvante, si raccomanda di trattare per 5 anni o finché si verifica una recidiva del tumore. Nel setting adiuvante, l’esperienza clinica è disponibile per 2 anni (la durata mediana del trattamento è stata di 25 mesi).
Nel setting adiuvante esteso, l’esperienza clinica è disponibile per 4 anni (durata mediana del trattamento).
Nelle pazienti con malattia avanzata o metastatica, il trattamento con letrozolo deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore.
Bambini
Non pertinente.
Pazienti con insufficienza epatica e/o renale
Non è richiesto alcun adeguamento della dose per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min.
Sono disponibili dati insufficienti per i casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o di pazienti con insufficienza epatica grave (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Stato endocrino di premenopausa; gravidanza; allattamento (vedere i paragrafi 4.6 e 5.3).
Nelle pazienti in stato di postmenopausa non chiaro, prima di iniziare il trattamento è necessario valutare i livelli di LH, FSH e/o estradiolo al fine di accertare chiaramente lo stato menopausale.
Insufficienza renale
Letrozolo non è stato studiato in un sufficiente numero di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Il rischio/beneficio potenziale per queste pazienti deve essere considerato attentamente prima di somministrare letrozolo.
Insufficienza epatica
Letrozolo è stato studiato soltanto in un limitato numero di pazienti non-metastatiche con vari gradi di funzionalità epatica: insufficienza epatica da lieve a moderata e grave. In volontari maschi non malati di cancro con insufficienza epatica grave (cirrosi epatica e punteggio di Child-Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono risultate aumentate di 2-3 volte rispetto ai volontari sani. Pertanto, letrozolo deve essere somministrato con cautela e dopo attenta valutazione del rischio/beneficio potenziale per queste pazienti (vedere il paragrafo 5.2).
Effetti sull’osso
Letrozolo è un potente agente riduttore di estrogeni. Nel setting adiuvante e adiuvante esteso, il periodo di follow-up mediano rispettivamente di 30 e 49 mesi è insufficiente a valutare pienamente il rischio di fratture associato all’uso a lungo termine di letrozolo. Le donne con anamnesi di osteoporosi e/o fratture o ad aumentato rischio di osteoporosi devono essere sottoposte formalmente alla valutazione della densità minerale ossea mediante densitometria ossea prima di iniziare il trattamento adiuvante e adiuvante esteso e devono essere monitorate in relazione allo sviluppo dell’osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati a seconda delle necessità e devono essere attentamente monitorati (vedere il paragrafo 4.8).
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene lacca di alluminio tartrazina (E102) e può causare reazioni allergiche.
Links sponsorizzati
Gli studi sull’interazione clinica con cimetidina e warfarin hanno indicato che la somministrazione concomitante di letrozolo e di queste sostanze non ha causato interazioni clinicamente significative.
Inoltre una revisione dei database degli studi clinici non ha portato a rilevare alcuna evidenza di interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci comunemente prescritti.
Ad oggi non vi è alcuna esperienza clinica sull’uso di letrozolo in associazione con altri agenti antitumorali.
In vitro, letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente 2C19 del citocromo P450. Pertanto si deve usare prudenza nella somministrazione concomitante di sostanze la cui disponibilità dipende principalmente da tali isoenzimi e con indice terapeutico ristretto.
Donne in stato perimenopausale o potenzialmente fertili
Prima di iniziare il trattamento con letrozolo nelle donne che possono potenzialmente rimanere incinte (ossia donne in stato perimenopausale o che sono diventate postmenopausali solo di recente) il medico deve discutere la necessità di effettuare un test di gravidanza e di attuare una terapia contraccettiva adeguata finché il loro stato postmenopausale sia definitivamente accertato (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).
Gravidanza
Letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
Letrozolo è controindicato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.3).
Dato che in concomitanza con l’uso di letrozolo sono state osservate spossatezza e capogiri, mentre sonnolenza è stata riferita con frequenza non comune, si consiglia prudenza nel guidare veicoli o usare macchinari.
Letrozolo è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi quale trattamento di prima linea e di seconda linea per il carcinoma mammario avanzato e quale trattamento adiuvante del carcinoma mammario precoce. Fino a un terzo circa delle pazienti trattate con letrozolo nel setting metastatico, fino al 70-75% circa delle pazienti nel setting adiuvante (bracci sia letrozolo che tamoxifene) e fino al 40% circa delle pazienti trattate nel setting adiuvante esteso (bracci sia letrozolo che placebo) hanno manifestato reazioni avverse. Generalmente, le reazioni avverse osservate sono principalmente di natura lieve o moderata. Gran parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per esempio vampate di calore).
Le reazioni avverse riportate più frequentemente negli studi clinici sono state vampate di calore, artralgia, nausea e spossatezza. Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per esempio vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale).
Dopo tamoxifene adiuvante standard, in base a un follow-up mediano di 28 mesi, i seguenti eventi avversi sono stati riferiti a prescindere dalla causalità con una frequenza significativamente maggiore per letrozolo rispetto al placebo: vampate di calore (50,7% vs. 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs. 23,2%) e mialgia (10,2% vs. 7,0%). La maggioranza di questi eventi avversi sono stati osservati durante il primo anno di trattamento. Vi è stata un’incidenza più alta ma non significativa di osteoporosi e fratture ossee nelle pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle che hanno ricevuto il placebo (rispettivamente 7,5% vs. 6,3% e 6,7% vs. 5,9%).
In un’analisi aggiornata nel setting adiuvante esteso condotta per una durata mediana del trattamento di 47 mesi per letrozolo e di 28 mesi per il placebo, i seguenti eventi avversi sono stati riferiti con una frequenza significativamente maggiore, a prescindere dalla causalità, per letrozolo rispetto al placebo: vampate di calore (60,3% vs. 52,6%), artralgia/artrite (37,9% vs. 26,8%) e mialgia (15,8% vs. 8.9%). La maggioranza di questi eventi avversi sono stati osservati durante il primo anno di trattamento. Nelle pazienti del braccio placebo che sono passate a letrozolo è stato osservato un modello analogo di eventi generali. Vi è stata un’incidenza più alta di osteoporosi e fratture ossee, in tutti i momenti dopo la randomizzazione, nelle pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle che hanno ricevuto il placebo (rispettivamente 12,3% vs. 7,4% e 10,9% vs. 7,2%). Nelle pazienti che sono passate a letrozolo osteoporosi neodiagnosticata, in ogni momento dopo il passaggio, è stata riferita nel 3,6% delle pazienti mentre fratture sono state riferite nel 5,1% delle pazienti in qualunque momento dopo il passaggio.
Nel setting adiuvante, a prescindere dalla causalità, i seguenti eventi avversi si sono verificati in ogni momento dopo la randomizzazione rispettivamente nei gruppi del letrozolo e del tamoxifene: eventi tromboembolici (1,5% vs. 3,2%, P < 0,001), angina pectoris (0,8% vs. 0,8%), infarto miocardico (0,7% vs. 0,4%) e insufficienza cardiaca (0,9% vs. 0,4%, P=0,006).
Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state riportate in base agli studi clinici e all’esperienza post-commercializzazione con letrozolo.
Tabella 1
Le reazioni avverse sono classificate per frequenza in ordine decrescente in base alla seguente convenzione: molto comuni ≥ 1/10; comuni da ≥ 1/100 a < 1/10; non comuni da ≥ 1/1.000 a < 1/100; rare da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; molto rare < 1/10.000, non note (non stimabili sulla base dei dati disponibili).
| Infezioni ed infestazioni |
| Non comuni: | Infezioni delle vie urinarie |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Non comuni: | Dolore tumorale (non applicabile nel setting adiuvante e adiuvante esteso) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Non comuni: | Leucopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Comuni: | Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia |
| Non comuni: | Edema generalizzato |
| Disturbi psichiatrici |
| Comuni: | Depressione |
| Non comuni: | Ansia inclusi nervosismo, irritabilità |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comuni: | Cefalea, capogiri |
| Non comuni: | Sonnolenza, insonnia, disturbi della memoria, disestesia inclusa parestesia, ipoaestesie, alterazioni del gusto, accidente cerebrovascolare |
| Patologie dell’occhio |
| Non comuni: | Cataratta, irritazioni agli occhi, visione offuscata |
| Patologie cardiache |
| Non comuni: | Palpitazioni, tachicardia |
| Patologie vascolari |
| Non comuni: | Tromboflebite inclusa tromboflebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici |
| Rare: | Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comuni: | Dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali |
| Comuni: | Nausea, vomito, dispepsia, costipazione, diarrea |
| Non comuni: | Dolore addominale, stomatite, secchezza delle fauci |
| Patologie epatobiliari |
| Non comuni: | Aumento degli enzimi epatici |
| Frequenza non nota: | Epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comuni: | Aumento della sudorazione |
| Comuni: | Alopecia, eruzione cutanea incluse le forma eritematosa maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare |
| Non comuni: | Prurito, pelle secca, orticaria |
| Non nota: | Reazione anafilattica, angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comuni: | Artralgia |
| Comuni: | Mialgia, dolore alle ossa, osteoporosi, fratture ossee |
| Non comuni: | Artrite |
| Patologie renali e urinarie |
| Non comuni: | Aumento della frequenza urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Non comuni: | Sanguinamento vaginale, perdite vaginali, secchezza vaginale, dolore al seno |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comuni: | Vampate di calore, spossatezza inclusa astenia |
| Comuni: | Malessere, edema periferico |
| Non comuni: | Piressia, secchezza delle mucose, sete |
| Esami diagnostici |
| Comuni: | Aumento di peso |
| Non comuni: | Perdita di peso |
Links sponsorizzati
Sono stati riferiti casi isolati di sovradosaggio con letrozolo.
Non è noto alcun trattamento specifico del sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica
Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori - Antagonisti ormonali e sostanze correlate - Inibitori enzimatici
Codice ATC: L02B G04
Effetti farmacodinamici
L’eliminazione della stimolazione della crescita mediata dagli estrogeni è un prerequisito per la risposta tumorale nei casi in cui la proliferazione del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e si utilizza la terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi, che converte gli androgeni adrenali-principalmente androstenedione e testosterone-in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto cancerogeno stesso può pertanto essere realizzata inibendo in maniera specifica l’enzima aromatasi.
Letrozolo è un inibitore dell’aromatasi non steroideo. Inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme del citocromo dell’aromatasi P450, determinando quindi una riduzione della biosintesi di estrogeni in tutti i tessuti in cui è presente.
Nelle donne in postmenopausa sane, singole dosi da 0,1, 0,5 e 2,5 mg di letrozolo sopprimono l’estrone e l’estradiolo sierico rispettivamente del 75-78% e 78% rispetto al basale. La soppressione massima si ottiene in 48-78 h.
Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, dosi giornaliere da 0,1-5 mg sopprimono la concentrazione plasmatica di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto al basale in tutte le pazienti trattate. Con dosi di 0,5 mg e superiori, molti valori di estrone ed estrone solfato sono inferiori al limite di rilevamento dei test, indicando quindi che con queste dosi si ottiene la massima soppressione dell’estrone. In tutte queste pazienti la soppressione dell’estrogeno è stata mantenuta per tutto il trattamento.
Letrozolo è altamente specifico nell’inibire l’attività dell’aromatasi. Non è stata osservata alcuna compromissione della steroidogenesi adrenale. Nessuna modifica clinicamente rilevante è stata riscontrata nelle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH o nell’attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate con una dose giornaliera di letrozolo da 0,1-5 mg. Il test di stimolazione con ACTH eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con dosi giornaliere di 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 e 5 mg non ha indicato alcuna attenuazione della produzione di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessaria supplementazione glucocorticoide e mineralocorticoide.
Nessuna modifica è stata notata nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) tra le donne in postmenopausa sane dopo dosi singole da 0,1, 0,5, e 2,5 mg di letrozolo o nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione tra le pazienti in postmenopausa trattate con dosi giornaliere di 0,1-5 mg, indicando quindi che il bloccaggio della biosintesi di estrogeni non ha causato accumulo di precursori androgenici. I livelli plasmatici di LH e FSH non sono influenzati da letrozolo nelle pazienti e non lo è nemmeno la funzionalità tiroidea come valutata dal test TSH e di uptake degli ormoni T4 e T3.
Trattamento adiuvante
Uno studio multicentrico, in doppio cieco randomizzato su 8.000 donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce, con recettori positivi, dopo resezione chirurgica, in una delle seguenti opzioni:
Opzione 1:
• A: tamoxifene per 5 anni
• B: letrozolo per 5 anni
• C: tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni
• D: letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni
Opzione 2:
• A: tamoxifene per 5 anni
• B: letrozolo per 5 anni
I dati della Tabella 2 rispecchiano i risultati basati sui dati dei bracci della monoterapia in ciascun’opzione di randomizzazione e i dati dai due bracci del passaggio fino a 30 giorni dopo la data del passaggio. L’analisi della monoterapia rispetto al sequenziamento dei trattamenti endocrini sarà condotta quando sarà stato ottenuto il numero di eventi necessari.
Le pazienti sono state seguite per una mediana di 26 mesi, il 76% delle stesse per più di 2 anni e il 16% (1.252 pazienti) per 5 anni o più.
L’endopoint primario dello studio è stata la sopravvivenza libera da malattia (SLM), che è stata valutata come tempo dalla randomizzazione al primo evento di recidiva loco-regionale o a distanza (metastasi) della malattia primaria, sviluppo di carcinoma mammario controlaterale invasivo, comparsa di un secondo tumore primario non al seno o decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento oncologico. Letrozolo ha ridotto il rischio di recidiva del 19% rispetto a tamoxifene (rapporto di rischio 0,81; P=0,003). I tassi di SLM a 5 anni sono stati dell’84,0% per letrozolo e dell’81,4% per tamoxifene. Il miglioramento della SLM con letrozolo si osserva addirittura già a 12 mesi e persiste oltre i 5 anni. Inoltre letrozolo ha significativamente ridotto il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene a prescindere che fosse stata somministrata una precedente chemioterapia adiuvante (rapporto di rischio 0,72; P=0,018) o meno (rapporto di rischio 0,84; P=0,044).
Per quanto riguarda la sopravvivenza complessiva all’endpoint secondario sono stati riferiti un totale di 358 decessi (166 per letrozolo e 192 per tamoxifene). Non vi è stata alcuna differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza complessiva (rapporto di rischio 0,86; P=0,15). La sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi a distanza), un surrogato della sopravvivenza complessiva, differiva significativamente complessivamente (rapporto di rischio 0,73; P=0,001) e nei sottoinsiemi di stratificazione prespecificati. Letrozolo ha significativamente ridotto il rischio di fallimento sistemico del 17% rispetto a tamoxifene (rapporto di rischio 0,83; P=0,02)
Tuttavia, benché a favore di letrozolo, una differenza non significativa è stata ottenuta per il carcinoma mammario controlaterale (rapporto di rischio 0,61; P=0,09). Un’analisi esplorativa della SLM per stato linfonodale ha dimostrato che letrozolo è stato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva nelle pazienti con malattia con linfonodi positivi (RR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P=0,0002), mentre nessuna differenza significativa tra i trattamenti è risultata evidente nelle pazienti con malattia con linfonodi negativi (RR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P=0,89). Tale ridotto beneficio nelle pazienti con linfonodi negativi è stato confermato da un’analisi esplorativa dell’interazione (P=0,03).
Le pazienti cui è stato somministrato letrozolo, rispetto a tamoxifene, hanno avuto meno seconde malignità (1,9% vs. 2,4%). In particolare l’incidenza di cancro all’endometrio è stata inferiore per letrozolo rispetto a tamoxifene (0,2% vs. 0,4%).
Si vedano le Tabelle 2 e 3 riepilogative dei risultati. Le analisi riepilogate nella Tabella 4 omettono i 2 bracci sequenziali dall’opzione di randomizzazione 1, ossia tengono conto soltanto dei bracci della monoterapia:
Tabella 2 Sopravvivenza libera da malattia e complessiva (popolazione ITT)
| | Letrozolo n=4.003 | Tamoxifene n=4.007 | Rapporto di rischio (IC 95%) | Valore P¹ |
| Sopravvivenza libera da malattia (primaria)-eventi (definizione del protocollo, totale) | 351 | 428 | 0,81 (0,70, 0,93) | 0,0030 |
| | | | | |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi) (secondaria) | 184 | 249 | 0,73 (0,60, 0,88) | 0,0012 |
| | | | | |
| Sopravvivenza complessiva (secondaria) - numero di decessi (totale) | 166 | 192 | 0,86 (0,70, 1,06) | 0,1546 |
| Sopravvivenza libera da malattia sistemica (secondaria) | 323 | 383 | 0,83 (0,72, 0,97) | 0,0172 |
| Carcinoma mammario controlaterale (invasivo) (secondario) | 19 | 31 | 0,61 (0,35, 1,08) | 0,0910 |
IC = intervallo di confidenza
¹ Log rank test, stratificato per opzione di randomizzazione e impiego di precedente chemioterapia adiuvante
Tabella 3 Sopravvivenza libera da malattia e complessiva per stato linfonodale e precedente chemioterapia adiuvante (popolazione ITT)
| | Rapporto di rischio, IC 95% per rapporto di rischio | Valore P ¹ |
| Sopravvivenza libera da malattia |
| Stato linfonodale | | |
| - Positivo | 0,71 (0,59, 0,85) | 0,0002 |
| - Negativo | 0,98 (0,77, 1,25) | 0,8875 |
| Precedente chemioterapia adiuvante | | |
| - Sì | 0,72 (0,55, 0,95) | 0,0178 |
| - No | 0,84 (0,71, 1,00) | 0,0435 |
| Sopravvivenza complessiva |
| Stato linfonodale | | |
| - Positivo | 0,81 (0,63, 1,05) | 0,1127 |
| - Negativo | 0,88 (0,59, 1,30) | 0,5070 |
| Precedente chemioterapia adiuvante | | |
| - Sì | 0,76 (0,51, 1,14) | 0,1848 |
| - No | 0,90 (0,71, 1,15) | 0,3951 |
| Sopravvivenza libera da malattia a distanza |
| Stato linfonodale | | |
| - Positivo | 0,67 (0,54, 0,84) | 0,0005 |
| - Negativo | 0,90 (0,60, 1,34) | 0,5973 |
| Precedente chemioterapia adiuvante | | |
| - Sì | 0,69 (0,50, 0,95) | 0,0242 |
| - No | 0,75 (0,60, 0,95) | 0,0184 |
IC = intervallo di confidenza
¹Livello di significatività del modello di Cox
Tabella 4 Analisi primaria: Endpoint dell’efficacia secondo l’opzione di randomizzazione bracci della monoterapia (popolazione ITT)
| Endpoint | Opzione | Statistica | Letrozolo | Tamoxifene |
| SLM (primaria, definizione del protocollo) | 1 | Eventi/n | 100/1.546 | 137/1.548 |
| RR (IC 95%), P | 0,73 (0,56, 0,94), 0,0159 |
| 2 | Eventi/n | 177/917 | 202/911 |
| RR (IC 95%), P | 0,85 (0,69, 1,04), 0,1128 |
| Complessivo | Eventi/n | 277/2.463 | 339/2.459 |
| RR (IC 95%), P | 0,80 (0,68, 0,94), 0,0061 |
| SLM (escluse seconde malignità) | 1 | Eventi/n | 80/1.546 | 110/1.548 |
| RR (IC 95%), P | 0,73 (0,54, 0,97), 0,0285 |
| 2 | Eventi/n | 159/917 | 187/911 |
| RR (IC 95%), P | 0,82 (0,67, 1,02), 0,0753 |
| Complessivo | Eventi/n | 239/2.463 | 297/2.459 |
| RR (IC 95%), P | 0,79 (0,66, 0,93), 0,0063 |
| SLM a distanza (secondaria) | 1 | Eventi/n | 57/1.546 | 72/1.548 |
| RR (IC 95%), P | 0,79 (0,56, 1,12), 0,1913 |
| 2 | Eventi/n | 98/917 | 124/911 |
| RR (IC 95%), P | 0,77 (0,59, 1,00), 0,0532 |
| Complessivo | Eventi/n | 155/2.463 | 196/2.459 |
| RR (IC 95%), P | 0,78 (0,63, 0,96), 0,0195 |
| Sopravvivenza complessiva (secondaria) | 1 | Eventi/n | 41 / 1.546 | 48 / 1.548 |
| RR (IC 95%), P | 0,86 (0,56. 1,30), 0,4617 |
| 2 | Eventi / n | 98 / 917 | 116 / 911 |
| RR (IC 95%), P | 0,84 (0,64, 1,10), 0,1907 |
| Complessivo | Eventi / n | 139 / 2.463 | 164 / 2.459 |
| RR (IC 95%), P | 0,84 (0,67, 1,06), 0,1340 |
Il valore P indicato è basato sul test log rank, stratificato per chemioterapia adiuvante per ciascun’opzione di randomizzazione e per opzione di randomizzazione e chemioterapia adiuvante per l’analisi complessiva.
La durata mediana del trattamento (popolazione non a rischio) è stata di 25 mesi, il 73% delle pazienti è stato trattato per oltre 2 anni, il 22% per oltre 4 anni. La durata mediana del follow-up è stata di 30 mesi sia per letrozolo che per tamoxifene.
Eventi avversi sospettati di essere correlati con il trattamento in sperimentazione sono stati riferiti per il 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% di quelle trattate con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni comparsi per letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazioni notturne, artralgia, aumento di peso e nausea. Di questi solo l’artralgia si è verificata significativamente più spesso con letrozolo rispetto a tamoxifene (20% vs. 13% con tamoxifene). Il trattamento con letrozolo era associato a un maggior rischio di osteoporosi (2,2% vs. 1,2% con tamoxifene). Complessivamente, a prescindere dalla causalità, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari sono stati riferiti in ogni momento dopo la randomizzazione in proporzioni simili nelle pazienti di entrambi i bracci del trattamento (10,8% per letrozolo, 12,2% per tamoxifene). Tra questi, gli eventi tromboembolici sono stati riferiti significativamente meno spesso per letrozolo (1,5%) rispetto a tamoxifene (3,2%) (P < 0,001), mentre insufficienza cardiaca è stata riferita significativamente più spesso per letrozolo (0,9%) rispetto a tamoxifene (0,4%) (P=0,006). Tra le pazienti che avevano valori basali di colesterolo sierico totale nell’intervallo di normalità, aumenti nel colesterolo sierico totale superiori a 1,5 volte l’ULN sono stati osservati nel 5,4% delle pazienti del braccio letrozolo rispetto all’1,1% del braccio tamoxifene.
Trattamento adiuvante esteso
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo condotto su oltre 5.100 pazienti in postmenopausai con carcinoma mammario primario e recettori positivi o non noti, le pazienti che erano rimaste libere dalla malattia dopo il completamento del trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state assegnate con criterio random a letrozolo o placebo.
L’analisi primaria condotta in base a un follow-up mediano di circa 28 mesi (laddove il 25% delle pazienti erano seguite da almeno 38 mesi) ha dimostrato che letrozolo ha ridotto il rischio di ricaduta del 42% rispetto al placebo (rapporto di rischio 0,58; P=0,00003). Il beneficio statisticamente significativo nella SLM a favore di letrozolo è stato osservato a prescindere dalla stato linfonodale: rapporto di rischio per linfonodi negativi 0,48; P=0,002; rapporto di rischio per linfonodi positivi 0,61; P=0,002.
Per l’endpoint secondario, sopravvivenza complessiva (SC), è stato riferito un totale di 113 decessi (51 letrozolo, 62 placebo). Complessivamente non vi è stata alcuna differenza significativa tra i trattamenti in termini di SC (rapporto di rischio 0,82; P=0,29).
Successivamente lo studio è proseguito in aperto e le pazienti del braccio placebo sono potute passare a letrozolo se desideravano farlo. Dopo la trasformazione dello studio in aperto, oltre il 60% delle pazienti del braccio placebo eleggibili hanno optato per il passaggio a letrozolo (ossia popolazione adiuvante estesa tardiva). Le pazienti che sono passate a letrozolo dal placebo non prendevano tamoxifene adiuvante da una mediana di 31 mesi (intervallo 14-79 mesi).
Analisi intention-to-treat aggiornate sono state condotte in base a un follow-up mediano di 49 mesi. Nel braccio letrozolo almeno il 30% delle pazienti avevano completato 5 anni e il 59% avevano completato almeno 4 anni di follow-up.
Nell’analisi aggiornata della SLM letrozolo ha significativamente ridotto il rischio di recidiva del carcinoma mammario rispetto al placebo (rapporto di rischio 0,68; IC 95% 0,55, 0,83; P=0,0001). Inoltre letrozolo ha significativamente ridotto le probabilità di un nuovo carcinoma controlaterale invasivo del 41% rispetto al placebo (rapporto di previsione 0,59; IC 95% 0,36, 0,96; P=0,03). Non vi è stata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da malattia a distanza o nella sopravvivenza complessiva.
Risultati aggiornati (la durata mediana del follow-up è stata di 40 mesi) del sottostudio della densità minerale ossea (BMD) (226 pazienti reclutate) hanno dimostrato che, a 2 anni, rispetto al basale, le pazienti cui era stato somministrato letrozolo mostravano maggiori decrementi della BMD dell’anca totale (decrementi mediani del 3,8% nella BMD dell’anca rispetto a un decremento mediano del 2,0% nel gruppo del placebo (P=0,012, adeguato per l’uso di bifosfonato, P=0,018)). Le pazienti trattate con letrozolo presentavano un maggior decremento della BMD del tratto lombare del rachide, benché questo non fosse significativamente differente.
La supplementazione concomitante con calcio e vitamina D era obbligatoria nel sottostudio della BMD.
Risultati aggiornati (la durata mediana del follow-up è stata di 50 mesi) del sottostudio dei lipidi (347 pazienti reclutate) non mostrano differenze significative tra i bracci letrozolo e placebo in termini di colesterolo totale o qualunque frazione lipidica.
Nell’analisi aggiornata dello studio principale l’11,1% delle pazienti del braccio letrozolo ha riferito eventi cardiovascolari avversi durante il trattamento rispetto all’8,6% del braccio placebo fino al passaggio. Tali eventi comprendevano infarto miocardico (letrozolo 1,3%, placebo 0,9%); angina richiedente intervento chirurgico (letrozolo 1,0%, placebo 0,8%), angina di nuova insorgenza o aggravatasi (letrozolo 1,7%, placebo 1,2%), eventi tromboembolici (letrozolo 1,0%, placebo 0,6%) e incidente cerebrovascolare (letrozolo 1,7%, placebo 1,3%).
Nessuna differenza significativa è stata osservata in relazione ai punteggi riepilogativi fisici e mentali globali, indicando che complessivamente letrozolo non ha peggiorato la qualità della vita rispetto al placebo. Differenze nel trattamento a favore del placebo sono state osservate nelle valutazioni delle pazienti in particolare nelle misure della funzionalità fisica, del dolore corporeo, della vitalità e degli elementi sessuali e vasomotori. Benché statisticamente significative, tali differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Trattamento di prima linea
È stato condotto uno studio controllato in doppio cieco comparante letrozolo 2,5 mg con tamoxifene 20 mg quale terapia di prima linea nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato. In 907 donne letrozolo è stato superiore rispetto a tamoxifene in termini di tempo alla progressione (endopoint primario) e di risposta oggettiva complessiva, tempo al fallimento del trattamento e beneficio clinico.
I risultati sono riepilogati nella Tabella 5:
Tabella 5 Risultati in base a un follow-up mediano di 32 mesi
| Variabile | Statistica | Letrozolo n=453 | Tamoxifene n=454 |
| Tempo alla progressione | Mediana | 9,4 mesi | 6,0 mesi |
| (IC 95% per mediana) | (8,9, 11,6 mesi) | (5,4, 6,3 mesi) |
| Rapporto di rischio (RR) | 0,72 |
| (IC 95% per RR) | (0,62, 0,83) |
| P | < 0,0001 |
| Tasso di risposta oggettiva (TRO) | RC+RP | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (IC 95% per tasso) | (28, 36%) | (17, 25%) |
| Rapporto di previsione | 1,78 |
| (IC 95% per rapporto di previsione) | (1,32, 2,40) |
| P | 0,0002 |
| Tasso di beneficio clinico complessivo | RC+RP+NC ≥ 24 settimane | 226 (50%) | 173 (38%) |
| Rapporto di previsione | 1,62 |
| (IC 95% per rapporto di previsione) | (1,24, 2,11) |
| P | 0,0004 |
| Tempo al fallimento del trattamento | Mediana | 9,1 mesi | 5,7 mesi |
| (IC 95% per mediana) | (8,6, 9,7 mesi) | (3,7, 6,1 mesi) |
| Rapporto di rischio | 0,73 |
| (IC 95% per RR) | (0,64, 0,84) |
| p | < 0,0001 |
Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo e il tasso di risposta significativamente maggiore per letrozolo rispetto a tamoxifene nelle pazienti con tumori con stato recettoriale sia non noto che positivo. Analogamente, il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo e il tasso di risposta significativamente maggiore per letrozolo a prescindere che fosse stata attuata o meno una terapia antiestrogeni adiuvante. Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo per letrozolo a prescindere dalla sede dominante della malattia. Il tempo alla progressione mediano è stato quasi doppio per letrozolo nelle pazienti con malattia dei soli tessuti molli (mediana 12,1 mesi per letrozolo, 6,4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana 8,3 mesi per letrozolo, 4,6 mesi per tamoxifene). Il tasso di risposta è stato significativamente maggiore per letrozolo nelle pazienti con malattia dei soli tessuti molli (50% vs. 34% rispettivamente per letrozolo e tamoxifene) e per le pazienti con metastasi viscerali (28% letrozolo vs. 17% tamoxifene).
Il disegno dello studio permetteva alle pazienti, al momento della progressione, di passare all’altra terapia o di interrompere lo studio. Circa il 50% delle pazienti è passato al braccio del trattamento opposto e il cross-over è stato praticamente completato entro 36 mesi. Il tempo al cross-over mediano è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).
Il trattamento con letrozolo nella terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato ha portato a una sopravvivenza mediana complessiva di 34 mesi rispetto ai 30 mesi del tamoxifene (test di log rank P=0,53, non significativo). Una miglior sopravvivenza è stata associata a letrozolo fino ad almeno 24 mesi. Il tasso di sopravvivenza a 24 mesi è stato del 64% per il gruppo di trattamento del letrozolo vs. il 58% del gruppo del tamoxifene. L’assenza di vantaggio per letrozolo in termini di sopravvivenza complessiva può essere spiegata dal disegno a cross-over dello studio.
La durata totale della terapia endocrina (’tempo alla chemioterapia’) è stata significativamente più lunga per letrozolo (mediana 16,3 mesi, IC 95% 15-18 mesi) che non per tamoxifene (mediana 9,3 mesi, IC 95% 8-12 mesi) (log rank P=0,0047).
Trattamento di seconda linea
Sono stati eseguiti due studi clinici ben controllati comparanti due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) rispettivamente con megestrolo acetato e con aminoglutetimide nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato precedentemente trattato con antiestrogeni.
Il tempo alla progressione non è stato significativamente differente tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato (P=0,07). Differenze statisticamente significative sono state osservate a favore di letrozolo 2,5 mg rispetto a megestrolo acetato nel tasso di risposta oggettiva complessiva del tumore (24% vs 16%, P=0,04) e nel tempo al fallimento del trattamento (P=0,04). La sopravvivenza complessiva non è stata significativamente differente tra i 2 bracci (P=0,2).
Nel secondo studio, il tasso di risposta non è stato significativamente differente tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide (P=0,06). Letrozolo 2,5 mg è stato statisticamente superiore all’aminoglutetimide in termini di tempo alla progressione (P=0,008), tempo al fallimento del trattamento (P=0,003) e di sopravvivenza complessiva (P=0,002).
Links sponsorizzati
Assorbimento
Letrozolo è assorbito dal tratto gastrointestinale in maniera rapida e completa (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce leggermente il grado di assorbimento (tmax mediano 1 ora a digiuno vs. 2 ore a stomaco pieno; e Cmax media 129 ± 20,3 nmol/L a digiuno vs. 98,7 ± 18,6 nmol/L a stomaco pieno) ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non è cambiata. L’effetto minimo sul grado di assorbimento non è considerato di rilevanza clinica e pertanto letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Il legame di letrozolo con le proteine plasmatiche è all’incirca del 60%, principalmente con l’albumina (55%). La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari all’80% circa di quella nel plasma. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, l’82% circa della radioattività nel plasma era composto immodificato. Pertanto l’esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Letrozolo si distribuisce nei tessuti rapidamente e capillarmente. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady state è di circa 1,87 ± 0,47 L/kg.
Metabolismo ed eliminazione
La clearance metabolica in un metabolita carbinolo farmacologicamente inattivo è il principale percorso di eliminazione di letrozolo (CLm= 2,1 L/h), ma è relativamente lenta rispetto al flusso di sangue epatico (circa 90 L/h). Si è scoperto che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire letrozolo in questo metabolita.
La formazione di metaboliti minori non identificati e l’escrezione renale e fecale diretta svolgono solo un ruolo minore nell’eliminazione complessiva di letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14Cin volontarie sane in postmenopausa, l’88,2 ± 7,6% della radioattività è stato recuperato nell’urina e il 3,8 ± 0,9% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività recuperata nell’urina fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati e il 6% a letrozolo inalterato.
L’emivita dell’eliminazione terminale apparente nel plasma è di circa 2 giorni. Dopo somministrazione giornaliera di 2,5 mg i livelli di steady-state sono raggiunti entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono circa 7 volte superiori rispetto alle concentrazioni misurate dopo una singola dose da 2,5 mg, mentre sono 1,5-2 volte superiori ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni misurate dopo una singola dose, indicando una lieve non-linearità nella farmacocinetica di letrozolo nella somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli di steady-state sono mantenuti nel tempo, se ne conclude che non si ha alcun accumulo continuo di letrozolo.
L’età non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di letrozolo.
Popolazioni speciali
In uno studio che ha coinvolto 19 volontari con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore 9-116 mL/min) nessun effetto sulla farmacocinetica di letrozolo è stato riscontrato dopo una singola dose da 2,5 mg. In uno studio analogo comprendente soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi AUC dei volontari con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh pari a B) sono stati del 37% maggiori rispetto ai soggetti normali, ma comunque rientranti nell’intervallo osservato nei soggetti senza funzionalità compromessa. In uno studio comparante la farmacocinetica di letrozolo dopo una singola dose orale in otto soggetti maschi con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh C) con quella dei volontari sani (n=8), AUC e t½ sono risultati aumentati rispettivamente del 95 e del 187%. Pertanto letrozolo deve essere somministrato con cautela e dopo attenta valutazione del rischio/beneficio potenziale a queste pazienti.
In diversi studi preclinici sulla sicurezza condotti su specie animali standard, non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o su organi bersaglio.
Letrozolo ha mostrato un basso grado di tossicità acuta nei roditori esposti fino a 2.000 mg/kg. Nei cani ha causato segni di tossicità moderata a 100 mg/kg.
In studi della tossicità a dosi ripetute in ratti e cani fino a 12 mesi, i principali rilievi osservati possono essere attribuiti all’azione farmacologica del composto. Il livello privo di effetti avversi è stato di 0,3 mg/kg in entrambe le specie.
Studi sia in vitro che in vivo sul potenziale mutageno di letrazolo non hanno rivelato alcun’indicazione di genotossicità.
In uno studio sulla carcinogenicità nel ratto della durata di 104 settimane, nei ratti maschi non è stato notato alcun tumore correlato al trattamento. In quelli femmina, è stata rilevata una ridotta incidenza di tumori mammari sia benigni che maligni a tutti i dosaggi di letrozolo.
La somministrazione orale di letrozolo alle ratte gravide ha portato a un lieve incremento dell’incidenza di malformazioni fetali tra gli animali trattati. Tuttavia non è stato possibile accertare se ciò fosse una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi di estrogeni) o piuttosto un effetto diretto del letrozolo in sé (vedere la raccomandazione nei paragrafi 4.3 e 4.6).
Le osservazioni precliniche erano limitate a quelle associate all’azione farmacologica riconosciuta, che è l’unica preoccupazione relativa alla sicurezza per l’uso umano ricavata dagli studi sugli animali.
Nucleo:
Cellulosa microcristallina
Amido (mais)
Magnesio stearato
Lattosio monoidrato
Silice colloidale anidra
Sodio amido glicolato (di tipo A)
Film di rivestimento:
Opadry II 85F32723 Giallo composto da:
Ferro ossido giallo (E172)
Macrogol 3350
Titanio diossido (E171)
Talco
Lacca di alluminio indaco carminio (E132)
Poli(vinil alcool)
Lacca di alluminio tartrazina (E102)
Non pertinente.
3 anni
Il medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
Blister trasparenti in PVC/PVdC - alluminio.
Confezioni: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 e 100 compresse rivestite con film; confezione ospedaliera da 50 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Teva Italia S.r.l. - Via Messina, 38 - 20154 Milano
040367017/M - "2,5 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PVDC/AL
040367029/M - "2,5 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PVDC/AL
040367031/M - "2,5 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL
040367043/M - "2,5 mg compresse rivestite con film " 15 compresse in blister PVC/PVDC/AL
040367056/M - "2,5 mg compresse rivestite con film " 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL
040367068/M - "2,5 mg compresse rivestite con film " 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL
040367070/M - "2,5 mg compresse rivestite con film " 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL
040367082/M - "2,5 mg compresse rivestite con film " 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL
040367094/M - "2,5 mg compresse rivestite con film " 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL
040367106/M - "2,5 mg compresse rivestite con film " 98 compresse in blister PVC/PVDC/AL
040367118/M - "2,5 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL
040367120/M - "2,5 mg compresse rivestite con film " 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera
10 giugno 2011
Maggio 2011