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LEUKOSCAN
Kit per la preparazione di LeukoScan marcato 99mTc.
Ogni flacone da 3 ml contiene 0.31 mg di sulesomab (IMMU-MN3 murino Fab'-SH frammenti di anticorpo antigranulocito monoclonale) per la preparazione di LeukoScan marcato 99mTc. Il kit non include il radioisotopo.
Polvere per soluzione iniettabile.
LeukoScan è indicato per l'immagine diagnostica per determinare la posizione e l'estensione di infezioni/infiammazioni ossee in pazienti con sospetta osteomielite, compresi i pazienti con ulcere da piede diabetico.
Quando la scansione di un osso è positiva e LeukoScan è negativo, è improbabile che vi sia un'infezione.
Quando la scansione di un osso è negativa LeukoScan può di rado mostrare una reazione positiva, e questo può indicare la presenza di osteomielite.
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LeukoScan viene ricostituito con un'iniezione isotonica di 0.5 ml di cloruro di sodio. Dopo la ricostituzione viene aggiunto 1 ml di sodio pertecnetato [99m Tc].
La dose consigliata per gli adulti è di 0.25 mg di frammento Fab' marcato con 900 ± 200 MBq di tecnezio 99mTc pertecnetato (circa 1.2 ml). La soluzione radiomarcata dovrà essere somministrata come iniezione endovenosa. Dopo l'iniezione, qualsiasi residuo della soluzione ricostituita dovrà essere eliminato.
Non sono state stabilite la sicurezza e accuratezza diagnostiche nelle persone di età inferiore ai 21 anni.
La somministrazione di LeukoScan in soggetti giovani potrà essere praticata soltanto dopo aver considerato i rischi e i benefici per il singolo soggetto.
Non sono stati eseguiti studi formali su pazienti con insufficienza renale o epatica. Tuttavia, data la bassa dose di proteine somministrate e la breve emivita di 99mTc, non è probabilmente necessario modificare il dosaggio in tali pazienti.
La ripetizione della somministrazione viene discussa nella sezione 4.4.
Pazienti con allergie o ipersensibilità a proteine murine.
Gravidanza.
Uso di agenti farmaceutici radioattivi
Gli agenti farmaceutici radioattivi devono venire usati soltanto da personale qualificato con autorizzazione governativa appropriata per l'uso e il trattamento di radionuclidi.
Questo farmaco radioattivo può venire preso in consegna, usato e somministrato soltanto da persone autorizzate in ambienti clinici designati. La consegna, lo stoccaggio, l'uso, il trasferimento e l'eliminazione del prodotto sono soggetti alle norme e/o licenze appropriate delle locali organizzazioni ufficiali competenti.
I farmaci radioattivi devono venire preparati dall'operatore in modo da soddisfare sia i requisiti di sicurezza dalle radiazioni che le esigenze di qualità del farmaco radioattivo. Si devono prendere adeguate misure asettiche, secondo le norme delle Buone Pratiche di Produzione (GMP) per i prodotti farmaceutici.
Ricostituzione
Immediatamente prima dell'uso, i contenuti del flacone vengono ricostituiti nella forma non marcata per preparare LeukoScan [99mTc]. I contenuti non ricostituiti del flacone prima della radiomarcatura non devono venire direttamente somministrati ai pazienti.
Protocollo consigliato per la produzione d'immagine
L'immunoscintigrafia dovrà essere effettuata da una ad otto ore dopo l'iniezione. Non c'era nessuna differenza sostanziale nell'individuazione di presenza o assenza di osteomielite tra le 1-2 ore e le 5-8 dopo l'iniezione. Questo fa pensare che l'immagine può venir presa in qualsiasi momento tra le una e le otto ore dopo l'iniezione (quando sia conveniente per il reparto di medicina nucleare e per il paziente).
Si devono prendere immagini planari in tutte le posizioni necessarie per visualizzare la zona colpita 1-8 ore dopo l'iniezione, con conteggio di almeno 500 k o dieci minuti per posizione. Si consiglia di ottenere l'immagine in analogico e/o digitale word-mode e con matrice di almeno 128 x 128.
Si può anche effettuare la produzione di immagini da tomografia computerizzata a fotone singolo (SPECT), che può aiutare a differenziare l'osteomielite da infezioni del tessuto molle. I parametri consigliati di acquisizione SPECT sono: 60 proiezioni a 360° usando una tecnica di presa rapida, 30 secondi per immagine in una matrice di almeno 64 x 64. Si consiglia di trattare i dati attraverso una retroproiezione filtrata e la ricostruzione su tre piani (transassiale, coronale e sagittale).
Prestazioni d'immagine di LeukoScan
Sulla base di due prove cliniche controllate di LeukoScan per dimostrare la sicurezza e l'efficacia di questo prodotto per la definizione della presenza e della localizzazione di osteomielite, su un totale di 175 pazienti valutabili, LeukoScan ha dimostrato una sensibilità dell'88.2%, una specificità del 65.6%, una
precisione del 76.6%, un valore di predizione positivo del 70.8%, e un valore di predizione negativo dell'85.5%.
In un sottogruppo di pazienti in cui LeukoScan veniva paragonato direttamente all'esame di scansione dei globuli bianchi (WBC) autologhi marcati con 111In (qualche volta marcati 99mTc), LeukoScan ha mostrato un aumento di sensibilità statisticamente significativo rispetto a quello ottenuto dalla scansione WBC (87.7% contro 72.6%, p = 0.003 con il Test di McNemar), senza una riscontrabile diminuzione di specificità in confronto alla produzione di immagini WBC (67.1% contro 69.4%).
I risultati clinici indicano che tra le differenti forme dell'osteomielite LeukoScan può mostrare risultati diversi. Il prodotto è più sensibile (93.9% contro 80.6%), ma meno specifico (51.6% contro 72.9%) nella diagnosi dell'osteomielite in pazienti con ulcere da piede diabetico che in pazienti con osteomielite di ossa lunghe in altre parti del corpo. Tuttavia, queste due forme hanno un'equivalente precisione diagnostica (77.5% e 75.8% rispettivamente). Questa differenza si spiega forse con una formazione di osteomielite nel piede diabetico più complicata da un punto di vista anatomico e patofisiologico, rendendo più ardua la differenziazione tra infezione del tessuto molle e dell'osso che in altre presentazioni di osteomielite delle ossa lunghe.
Una valutazione del potenziale impatto clinico di LeukoScan ha dimostrato che LeukoScan potrebbe cambiare la gestione clinica del 50.2% o migliorare i risultati clinici del 43.4% dei 175 pazienti valutabili con sospetta osteomielite. Nel 49.7% dei pazienti, si presume che LeukoScan fornisca benefici clinici non ottenibili con altri metodi disponibili di diagnostica per immagini, con il fattore addizionale che la diagnosi si sarebbe potuta fare soltanto con LeukoScan nel 70.3% dei pazienti. Questi benefici venivano anche accompagnati da una sostanziale riduzione (85.4%) del numero di pazienti bisognosi di altri procedimenti di diagnostica per immagini.
Dato che LeukoScan ha una reazione crociata con CEA, si deve tenere in considerazione il fatto che può interagire con CEA prodotto dai tumori.
Ipersensibilità
Sono possibili reazioni anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità di altro tipo quando si somministrano ai pazienti proteine murine. Nell'eventualità di una reazione avversa devono essere disponibili per uso immediato strutture per la rianimazione cardiopolmonare e personale esperto.
L'anticorpo umano antimurino (HAMA)
In studi clinici con 350 pazienti, non è stata osservata nessuna induzione di anticorpo umano antimurino (HAMA) rivolto ai frammenti di anticorpo, né si è riscontrato un aumento del livello di HAMA in pazienti con HAMA preesistente.
La comparsa di HAMA è più probabile ni pazienti che hanno precedentemente ricevuto dei prodotti a base di anticorpi murini monoclonali. Nei soggetti con HAMA, ci può essere una maggiore possibilità di reazioni di ipersensibilità e di una diminuita efficacia nella produzione dell'immagine.
Ripetizione della somministrazione
Vi sono a tutt’oggi dei dati limitati sulla sicurezza di un uso ripetuto. La ripetizione della somministrazione deve venir presa in considerazione soltanto in pazienti i cui sieri risultino negativi all'aumento dell'anticorpo umano antimurino (HAMA) nell'esame del frammento. Si deve anche tenere in considerazione la dose totale di radiazioni ricevute dal paziente nel corso del tempo.
I titoli di HAMA devono venire determinati prima di ripetere la somministrazione di LeukoScan.
Anemia drepanocitica
LeukoScan non è stato impiegato per diagnosticare l'osteomielite in pazienti con anemia drepanocitica.
Emoglobinuria parossistica notturna
No ci si attende che LeukoScan si leghi a leucociti in pazienti con emoglobinuria parossistica notturna.
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Non sono stati eseguiti studi formali sulle interazioni tra farmaci, ma fino a questo momento non sono state descritte interazioni con medicinali, anche nei pazienti che prendono antibiotici.
Donne in età fertile
Quando sia necessario somministrare prodotti medicinali radioattivi a donne in età fertile, ci si deve sempre informare su un'eventuale gravidanza in corso. Ogni donna che abbia saltato un ciclo mestruale deve venire considerata incinta fino a che non venga dimostrato il contrario. Dove permane l'incertezza, è importante che il periodo di esposizione alle radiazioni sia il minimo neccessario per ottenere le informazioni cliniche desiderate. Devono venire prese in considerazione delle tecniche alternative che non comportino il trattamento con radiazioni ionizzanti.
Gravidanza
I trattamenti con radionuclidi su una donna incinta comportano anche delle dosi di radiazioni sul feto.
LeukoScan è controindicato durante la gravidanza. La somministrazione di 750 MBq di LeukoScan produrrà l'assorbimento di una dose valutata 4.1 mGy su un embrione o un feto nella prima fase.
Allattamento
Prima di somministrare un prodotto medicinale radioattivo a una madre che allatta, si deve prendere in considerazione l'ipotesi di posporre l'esame per un periodo ragionevole, fino a che la madre abbia cessato di allattare, e valutare se la scelta del farmaco radioattivo è la migliore, tenendo presente la secrezione attiva di radioattivite nel latte materno. Se la somministrazione viene considerata necessaria, si deve interrompere l'allattamento e gettar via il latte in eccesso.
Di solito si consiglia di riprendere l'allattamento quando il livello nel latte non comporterà una dose di radiazioni maggiore di 1 mSv somministrata al bambino. Data la brevità dell'emivita del 99mTc (sei ore), dopo 24 ore dalla somministrazione di LeukoScan [99mTc] ci si può attendere di trovare nel latte materno una dose inferiore a 1 mSv.
Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare e usare macchine. Nessun effetto noto.
1. Sono stati riportati i seguenti effetti avversi, di poca entità e auto-limitantisi:
1) eosinofilia, 2) esantema del viso.
2. Negli studi controllati, sono state osservate delle riduzioni statisticamente significative nel conteggio dei globuli bianchi (WBC) a 24 ore dall'iniezione, da un valore medio di 8.9 a un valore medio di 8.0 (x 10³/mm³), rimanendo sempre entro i valori della norma con il ritorno ai valori pre-iniezione al momento del controllo effettuato dopo 10 giorni. Per contro, in soggetti non infetti, si sono notati degli aumenti temporanei nel conteggio dei WBC 24 ore dopo la somministrazione di LeukoScan. Il conto eosinofilo è aumentato dal 2.7% prima dell'iniezione al 2.9% 24 ore dopo l'iniezione, e al 3.9% dopo 10 giorni, con una dimensione di entrambi gli aumenti statisticamente significativa. Le dimensioni di questi aumenti sono state valutate dagli operatori come di nessuna conseguenza clinica per il singolo paziente. Non si sa se i cambiamenti osservati nella conta dei WBC o degli eosinofili, anche se di nessuna rilevanza clinica, siano dovuti a un effetto temporaneo sulla funzione dei WBC.
Se cosi, non si possono fare delle deduzioni riguardo i meccanismi sottostanti in base agli esiti di laboratorio. Tuttavia i testin vitro sulla funzione granulocitaria non mostravano dei cambiamenti significativi quando veniva aggiunto sulesomab. È stato rilevato in vitro un legame positivo ai linfociti fino a 2-6%. Non è stato determinato l'effetto sulla funzione dei linfociti.
3. HAMA:
Non è stata osservata nessuna induzione di anticorpo umano antimurino (HAMA) che reagisse al frammento in nessun paziente al quale sia stato somministrato LeukoScan.
4. Per ogni paziente, l'esposizione a radiazioni ionizzanti deve venire giustificata sulla base di probabili benefici. L'attività somministrata dev'esser tale che la dose di radiazioni che ne risulta sia quanto più bassa possibile, tenendo in considerazione la necessità di ottenere il risultato diagnostico desiderato. L'esposizione a radiazioni ionizzanti è collegata all'induzione del cancro e a un potenziale per lo sviluppo di malattie ereditarie. Per le indagini diagnostiche di medicina nucleare, i risultati attuali fanno pensare che gli effetti avversi avranno luogo con frequenza piuttosto bassa, per via delle basse dosi di radiazioni usate.
Per la maggior parte delle indagini diagnostiche che usano procedimenti di medicina nucleare la dose di radiazioni somministrata (dose efficace/EDE) è inferiore a 20 mSv. In alcune circostanze cliniche può essere giustificata una dose maggiore.
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La dose massima di LeukoScan [99mTc] che può venire somministrata senza danno non è stata determinata. In studi clinici, vennero somministrate a 11 pazienti con vari tipi di infezioni singole dosi di 1.0 mg di LeukoScan radioattivo marcato con 900 ± 200 MBq di 99mTc, e non ci furono reazioni avverse a questa dose. Nel caso improbabile che venga somministrata una dose eccessiva di radiazioni di LeukoScan [99mTc] la dose assorbita dal paziente può venir ridotta attraverso l'incremento dei fluidi somministrati per via orale o endovena per promuovere l'escrezione del prodotto radiomarcato.
Gruppo farmacoterapeutico: Farmaco radioattivo diagnostico. Codice TC.: V04D.
Alle concentrazioni e attività usate per procedimenti diagnostici, LeukoScan non appare esercitare alcun effetto farmacodinamico.
L'anticorpo (IMMU-MN3) riconosce una struttura antigenica comune a una glicoproteina di superfice (NCA-90) di granulociti e il marcatore di tumori, antigene carcinoembrionario (CEA).
In uno studio non controllato su un singolo gruppo in aperto di 53 pazienti con infezioni acute o croniche di origine o estensione incerta, vennero studiate dosi di LeukoScan da 0.1 mg fino a 1.0 mg. Non ci fu nessun effetto risposta alla dose per quanto riguarda l'efficacia della produzione di immagini (sensibilità o specificità ) su dosi di anticorpo tra 0.1 mg e 1.0 mg.
Studi in vitro hanno dimostrato che LeukoScan non ha effetto né sulla sopra-regolazione né sulla sotto-regolazione dei granulociti, ma LeukoScan non sembra legarsi più attivamente a granulociti attivati piuttosto che in riposo.
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Degli studi farmacocinetici sono stati eseguiti dopo la somministrazione per via endovena del prodotto.
Dopo un'ora dalla somministrazione, il livello nel sangue era il 34% di base, ll 17% dopo quattro ore e il 7% dopo 24 ore. Il periodo di dimezzamento di distribuzione era approssimativamente di 1 ora e mezza; la via di escrezione è essenzialmente renale con il 41% del prodotto radioattivo escreto in urina nelle prime 24 ore dopo la somministrazione.
Sono stati eseguiti soltanto degli studi preclinici molto limitati con agenti marcati e non. Questi non hanno rivelato dati particolari. Da notare, tuttavia, che questi studi non valutano genotossicità, potenziale cancerogeno, o tossicità alla riproduzione.
Dosimetria delle radiazioni
Per questo prodotto, la dose effettiva equivalente risultante da un'attività somministrata di 750 MBq è tipicamente 7.7 mSv per un individuo dal peso corporeo di 70kg.
Il tecnezio [99mTc] decade emettendo raggi gamma con un'energia di 140 keV e un periodo di dimezzamento di 6 ore in tecnezio [99mTc] che può venire considerato come quasi stabile.
Le dosi stimate delle radiazioni assorbite da un adulto di peso medio (70kg) da una somministrazione per endovena di LeukoScan marcato con 750 MBq di tecnezio-99m sono fornite nella Tabella 1. Queste stime delle dosi presuppongono una vescica urinaria che si svuota a intervalli di due ore. Questi valori sono calcolati secondo la Dosimetria Medica delle Radiazioni Interne.
Tabella 1
| Sommario di Dosimetria per Organo Normale per un Paziente Adulto Medio (70 kg) da una Dose Endovenosa di LeukoScan Marcata con 750 MBq di Tecnezio-99m
[Stima della dose da 26 Somministrazioni su 13 Soggetti]
LeukoScan [99mTc] |
| Organo | Dose Media µGy/MBq |
| Reni | 44.9 |
| Parete della vescica urinaria | 21.5 |
| Milza | 15.7 |
| Pareti cardiache | 11.8 |
| Polmoni | 10.0 |
| Fegato | 9.0 |
| Superfici ossee | 8.0 |
| Ghiandole surrenali | 7.2 |
| Midollo rosso | 7.1 |
| Pancreas | 6.8 |
| Tiroide | 6.7 |
| Parete della cistifellea | 6.2 |
| Utero | 5.9 |
| Ovaie | 4.9 |
| Intestino tenue | 4.8 |
| Stomaco | 4.8 |
| Parete dell'intestino crasso superiore | 4.7 |
| Parete dell'intestino crasso inferiore | 4.7 |
| Timo | 4.5 |
| Totale del corpo | 4.2 |
| Muscoli | 3.5 |
| Testicoli | 3.0 |
| Seni | 2.8 |
| Cervello | 2.4 |
| Pelle | 2.1 |
| Dose Equivalente Effettiva* | 10.3 |
| Dose Effettiva* | 8.0 |
* Dose Equivalente Effettiva e Dose Effettiva sono in unità di µSv/MBq.
Cloruro stannoso, diidrato Cloruro di sodio
Acido acetico glaciale (tracce) Acido cloridrico (tracce)
Tartrato di sodio e potassio, tetraidrato Acetato di sodio, triidrato
Saccarosio Azoto
In assenza di studi di compatibilità questo prodotto non dovrà essere mischiato ad altre medicine.
Kit - 48 mesi
Materiale ricostituito e radiomarcato - 4 ore
Kit - conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigo). Non congelare.
Materiale ricostituito e radiomarcato - Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non refrigerare o congelare.
Un flacone preparato per contenere 0.31 mg di frammento di anticorpo monoclonale liofilizzato LeukoScan.
Il flacone di vetro Tipo I è chiuso con un tappo di gomma graybutile con un sigillo verde a strappo.
Formato della confezione: un flacone per contenitore di cartone.
Leggere attentamente le istruzioni complete prima di iniziare il procedimento di preparazione.
I radiofarmaci ricostituiti dovranno essere maneggiati usando guanti impermeabili, adeguata schermatura per radioattività e tecnica asettica. Dopo la ricostituzione, radiofarmaco non usato e flacone dovranno essere trattati come scorie radioattive e smaltiti secondo la normativa locale in vigore.
Metodo di preparazione e controllo qualità
Metodo di preparazione
1. Ottenere almeno 1000 MBq di eluato sodio pertecnato 99mTc appena eluito da qualsiasi fonte commerciale, che sia stato eluito nelle ultime 24 ore. Usando l'iniezione salina, portare il volume finale della soluzione eluita a 1.0 ml.
2. Pulire il tappo di gomma di ogni flacone con del cotone intriso d'alcol o simili. Per la ricostituzione della polvere liofilizzata, con una siringa sterile a perdere aggiungere 0.50 ml di iniezione salina nel flacone schermato da 3-ml di LeukoScan.
3. Agitare delicatamente i contenuti del flacone per 30 secondi per assicurarsi che si dissolvano.
Effettuare la radiomarcatura immediatamente dopo la ricostituzione del prodotto.
4. Aggiungere l'1.0 ml nel flacone schermato, agitare e lasciare che la reazione di marcatura proceda per dieci minuti. Il volume totale nel flacone equivale a 1.5 ml.
5. Basandosi sull'attività misurata nel calibratore di attività, estrarre una quantità del prodotto sufficiente per l'attività desiderata (750-1100 MBq di 99mTc, vedere Dosaggio e modalità di somministrazione). LeukoScan [99mTc] può essere usato dopo dieci minuti e deve essere usato entro quattro ore dalla preparazione. LeukoScan [99mTc] può essere conservato a temperatura ambiente dopo la preparazione.
6. Prima della somministrazione, la soluzione deve venire ispezionata visivamente per individuare particelle di materia e decolorazione. Se sono presenti, il prodotto deve essere eliminato.
Controllo qualità
Dopo la marcatura radioattiva dell'anticorpo e la diluizione di un campione di 10µl con 1.5 ml di soluzione salina, determinare immediatamente la purezza radiochimica per mezzo di una cromatografia immediata a strati sottili su strisce di fibra di vetro 1 x 9 cm, impregnate di gel di silice, usando l'acetone come solvente. Quando il fronte anteriore del solvente è a 1 cm dalla parte superiore della striscia, toglierla, tagliarla a metà e porre ogni parte in una provetta di vetro. Contare ogni provetta in uno scintillometro gamma, in un contatore di dosaggi o in un analizzatore del cromotogramma radioattivo.
Calcolare la percentuale di tecnezio libero come segue:
% Tecnezio Libero = Attività nella metà superiore della striscia x 100
Attività Totale
Il prodotto radiomarcato non dovrebbe contenere più del 10% di tecnezio libero.
Eliminazione
Dopo l'uso, disfarsi del contenitore come per ogni altro rifiuto radioattivo.
Immunomedics GmbH
Otto-Röhm-Straße 69
D-64293 Darmstadt
Germania
EU/1/97/032/001
A.I.C. N. 033305018
14 febbraio 1997
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