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LEVIXIRAN 5 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE
Ogni ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di Levofloxacina (come emiidrato).
Ogni flacone da 50 ml di soluzione per infusione contiene 250 mg di levofloxacina (come emiidrato).
Ogni flacone da 100 ml di soluzione per infusione contiene 500 mg di levofloxacina (come emiidrato).
Eccipienti:
Ogni ml di soluzione per infusione contiene 0,15 mmol (3,54 mg) di sodio (come cloruro)
50 ml di soluzione per infusione contengono 7,70 mmol (177,10 mg) di sodio (come cloruro)
100 ml di soluzione per infusione contengono 15,40 mmol (354,20 mg) di sodio (come cloruro)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione.
Soluzione chiara, di colore giallo-verdognolo, senza corpi estranei.
pH: 4,5-5,1
Osmolalità: 290 mOsmol/Kg ±5%.
Negli adulti per i quali è indicata una terapia per via endovenosa, LEVIXIRAN soluzione per infusione è indicato nel trattamento delle infezioni riportate di seguito, quando queste sono dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina:
• Polmoniti acquisite in comunità (quando è considerato inappropriato l’utilizzo di agenti antibatterici che sono comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa di questa infezione);
• Infezioni complicate delle vie urinarie (incluse le pielonefriti);
• Prostatite batterica cronica;
• Infezioni della pelle e dei tessuti molli; (vedere paragrafo 4.4)
Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato di agenti antibatterici.
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LEVIXIRAN viene somministrato una o due volte al giorno per infusione endovenosa lenta. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.
Dopo alcuni giorni di terapia è generalmente possibile passare dal trattamento endovenoso iniziale a quello per via orale con Levofloxacina 250 mg o 500 mg compresse, tenendo conto delle condizioni del paziente. Data la bioequivalenza delle forme orale e parenterale, può essere utilizzato lo stesso dosaggio.
Durata del trattamento
La durata del trattamento dipende dal decorso clinico (vedere tabella sotto riportata). Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con LEVIXIRAN soluzione per infusione deve essere continuato per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramento, o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.
Modo di somministrazione
LEVIXIRAN soluzione per infusione deve essere somministrato solo per infusione endovenosa lenta; può essere somministrato una o due volte al giorno. Il tempo di infusione non deve durare meno di 30 minuti per la soluzione per infusione di LEVIXIRAN 250 mg o meno di 60 minuti per la soluzione per infusione di LEVIXIRAN 500 mg (vedere paragrafo 4.4). Dopo alcuni giorni di terapia è possibile passare dal trattamento iniziale per via endovenosa al trattamento orale con lo stesso dosaggio, tenendo conto delle condizioni del paziente.
Per le incompatibilità/compatibilità con altre soluzioni per infusione si rimanda ai paragrafi 6.2 e 6.6, rispettivamente.
Posologia
Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)
| Indicazioni | Dosi giornaliere (in relazione alla gravità) |
| Polmoniti acquisite in comunità | 500 mg una o due volte al giorno |
| Infezioni complicate delle vie urinarie incluse le pielonefriti | 250 mg¹ una volta al giorno |
| Prostatiti batteriche croniche | 500 mg una volta al giorno |
| Infezioni della pelle e dei tessuti molli | 500 mg due volte al giorno |
¹ Si deve prendere in considerazione l’incremento della dose in caso di infezioni gravi.
Popolazioni speciali
Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)
| Clearance della creatinina | Dosi |
| 250 mg/24 ore | 500 mg/24 ore | 500 mg/12 ore |
| Prima dose: 250 mg | Prima dose: 500 mg | Prima dose: 500 mg |
| 50-20 ml/min | dosi successive: 125 mg/24 ore | dosi successive: 250 mg/24 ore | dosi successive: 250 mg/12 ore |
| 19-10 ml/min | dosi successive: 125 mg/48 ore | dosi successive: 125 mg/24 ore | dosi successive: 125 mg/12 ore |
| < 10 ml/min (incluse emodialisi e CAPD) ¹ | dosi successive: 125 mg/48 ore | dosi successive: 125 mg/24 ore | dosi successive: 125 mg/24 ore |
¹ Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).
Funzionalità epatica compromessa
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto la levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.
Nei pazienti anziani
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
Bambini
Levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (minori di 18 anni di età) (vedere paragrafo 4.3).
LEVIXIRAN soluzione per infusione non deve essere somministrato:
• a pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità alla levofloxacina o ad altri antibiotici chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti in esso contenuto,
• a pazienti epilettici,
• a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di antibiotici fluorochinolonici,
• a bambini o adolescenti nel periodo della crescita (fino a 18 anni di età),
• alle donne in stato di gravidanza,
• alle donne che allattano al seno.
Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con LEVIXIRAN può non essere ottimale.
Le infezioni nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere terapia combinata.
Tempo di infusione
Deve essere rispettata la raccomandazione relativa al tempo di infusione che non deve durare meno di 30 minuti per la soluzione per infusione di LEVIXIRAN 250 mg o di 60 minuti per la soluzione per infusione di LEVIXIRAN 500 mg. È nota la comparsa di tachicardia e una temporanea diminuzione della pressione arteriosa durante l’infusione con ofloxacina. In casi rari può manifestarsi un collasso circolatorio in seguito ad una grave diminuzione della pressione. Se una diminuzione importante della pressione arteriosa si manifesta durante l’infusione di levofloxacina (l’isomero levogiro della ofloxacina) l’infusione deve essere immediatamente interrotta.
Stafilococco aureo meticillino-resistente (MRSA):
Lo S.aureus meticillino-resistente molto probabilmente è dotato di co-resistenza ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina. Pertanto non si consiglia il trattamento con levofloxacina nelle infezioni note o sospette da MRSA, a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo alla levofloxacina (vedere paragrafo 5.1).
Tendinite e rottura del tendine
Si può manifestare raramente tendinite. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritta Levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il loro medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con Levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (es. immobilizzazione).
Malattia da Clostridium difficile
Se si manifesta una diarrea, in particolare se è grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con LEVIXIRAN soluzione per infusione, questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa. Se c’è il sospetto di colite pseudomembranosa, la terapia con levofloxacina soluzione per infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere immediatamente trattato con misure di supporto e terapia specifica (es. metronidazolo orale o vancomicina).
In questa situazione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.
Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi
LEVIXIRAN è controindicato in pazienti con anamnesi di epilessia e, come per altri chinolonici, deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i pazienti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fenbufen e FANS similari, oppure con farmaci che riducono la soglia convulsiva cerebrale, come la teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di attacchi convulsivi il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.
Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi
I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione la levofloxacina deve essere usata con cautela.
Pazienti con compromissione renale
Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di Levofloxacina devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni di ipersensibilità
Levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso che adotterà opportuni trattamenti d’emergenza.
Ipoglicemia
Come accade con tutti i chinoloni, è stata segnalata ipoglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia in questi pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8).
Prevenzione della fotosensibilizzazione
Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi inutilmente a luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (es. lampada solare o solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni psicotiche
Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.
Patologie cardiache
Si deve usare cautela quando si usanofluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT come ad esempio:
- sindrome congenita dell’intervallo QT prolungato,
- uso concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici),
- squilibri elettrolitici (ad esempio ipopotassiemia, ipomagnesiemia),
- anziani,
- patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia) (vedere ai paragrafi 4.2, 4.5, 4.8 e 4.9).
Neuropatia periferica
In pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, che può insorgere rapidamente. Se il paziente presenta sintomi di neuropatia, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una situazione irreversibile.
Oppiacei
Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico.
Patologie epatobiliari
Dopo il trattamento con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica, fino a condizioni di insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il loro medico curante nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.
Questo medicinale contiene 7,70 mmol (177,10 mg) di sodio per 50 ml di soluzione e 15,40 mmol (354,20 mg) di sodio per 100 ml di soluzione.
Di questo si deve tenere conto in pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio e nei casi in cui é richiesta una restrizione nell’ assunzione di liquidi.
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Gli studi di interazione sono stati eseguiti sugli adulti
Effetto di altri medicinali su Levofloxacina
Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei similari
Studi clinici non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva cerebrale può verificarsi quando gli antibiotici chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.
In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.
Probenecid e cimetidina
Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione della levofloxacina.
La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta del 24% con cimetidina e del 34% con probenecid. Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.
Si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina specialmente nei pazienti con compromissione renale.
Altre informazioni rilevanti
Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando la levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.
Effetto di Levofloxacina su altri medicinali
Ciclosporina
L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.
Antagonisti della vitamina K
Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT
La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio anti-aritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato problemi specifici. Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo e a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, la levofloxacina non deve essere impiegata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
In assenza di dati nell’uomo e a causa di rischi sperimentali di danno alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita da parte di antibiotici fluorochinolonici, la levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).
Le informazioni sotto riportate sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.
Le reazioni avverse sono descritte in accordo alla classificazione sistemico-organica MedDRA riportata di seguito.
Le frequenze sono definite mediante le seguenti convenzioni:
molto comune ≥ 1/10,
comune ≥ 1/100, < 1/10,
non comune ≥ 1/1000, < 1/100,
raro ≥ 1/10000, < 1/1000,
molto raro < 1/10000,
non noto non può essere fatta una stima sulla base dei dati disponibili.
All’interno dei diversi gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati vengono riportati in ordine di gravità decrescente.
Patologie cardiache
Raro: tachicardia.
Non noto: aritmia ventricolare e torsioni di punta (particolarmente in pazienti con fattori di rischio per prolungamento dell’intervallo QT), ECG con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4 e 4.9).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: leucopenia, eosinofilia.
Raro: trombocitopenia, neutropenia.
Molto raro: agranulocitosi.
Non noto: pancitopenia, anemia emolitica.
Patologie del sistema nervoso
Non comune: vertigini, cefalea, sonnolenza.
Raro: convulsioni, tremori, parestesie.
Molto raro: neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, disgeusia inclusa ageusia, parosmia inclusa anosmia.
Patologie dell’occhio
Molto raro: disturbi della vista.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: vertigini.
Molto raro: riduzione dell’udito.
Non noto: tinnito.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: broncospasmo, dispnea.
Molto raro: polmonite allergica.
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea.
Non comune: vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, costipazione.
Raro: diarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di una enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa.
Patologie renali ed urinarie
Non comune: aumento della creatinina ematica.
Molto raro: insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: rash, prurito.
Raro: orticaria.
Molto raro: edema angioneurotico, reazioni di fotosensibilità.
Non noto: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, iperidrosi. Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Raro: disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafo 4.4), compresa tendinite (es. tendine di Achille), artralgia, mialgia.
Molto raro: rottura del tendine (vedere paragrafo 4.4). Questo effetto indesiderato può verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento ed essere bilaterale, indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave.
Non noto: rabdomiolisi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: anoressia.
Molto raro: ipoglicemia, particolarmente nei pazienti diabetici.
Infezioni ed infestazioni
Non comune: infezione micotica (e proliferazione di altri microrganismi resistenti).
Patologie vascolari
Raro: ipotensione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: astenia.
Molto raro: piressia.
Non noto: dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità).
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.
Non noto: ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatobiliari
Comune: aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT).
Non comune: aumento della bilirubina ematica.
Molto raro: epatite.
Non noto: con levofloxacina sono stati riportati casi di ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi psichiatrici
Non comune: insonnia, nervosismo.
Raro: reazioni psicotiche, depressione, stato confusionale, agitazione, ansia.
Molto raro: reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o atti suicidi (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni.
Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinolonici includono:
• sintomi extrapiramidali ed altri disturbi della coordinazione muscolare,
• vasculite allergica,
• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.
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In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che ci si deve aspettare in seguito a sovradosaggio acuto di LEVIXIRAN soluzione per infusione sono quelli a carico del Sistema Nervoso Centrale quali confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT.
In caso di sovradosaggio si deve adottare un trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina dall’organismo.
Non sono noti antidoti specifici.
Categoria farmacoterapeutica: antiinfettivi per uso sistemico - antibatterici per uso sistemico âE.“ antibatterici chinolonici, fluorochinoloni
Codice ATC: J01MA 12
Levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.
Meccanismo d’azione
In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.
Relazione PK/PD
Il grado di attività antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la massima concentrazione sierica (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione in gyr-A. In vitro c’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici. Per il particolare meccanismo di azione non c’é generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.
Breakpoint
I valori di MIC breakpoint raccomandati dall’EUCAST per la levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito per il test MIC (mg/l):
Breakpoints clinici, espressi in MIC, per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (07-04-2009):
| Patogeno | Sensibile | Resistente |
| Enterobacteriaceae | ≤ 1 mg/ l | > 2 mg/ l |
| Pseudomonas spp. | ≤ 1 mg/ l | > 2 mg/ l |
| Acinetobacter spp. | ≤ 1 mg/ l | > 2 mg/ l |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 mg/ l | > 2 mg/ l |
| S. pneumoniae¹ | ≤ 2 mg/ l | > 2 mg/ l |
| Streptococcus A, B, C, G | ≤ 1 mg/ l | > 2 mg/ l |
| H. influenzae | ≤ 1 mg/ l | > 1 mg/ l |
| M. catarrhalis² |
| Breakpoint non-specie correlati³ | ≤ 1 mg/ l | > 2 mg/ l |
| ¹ Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di separare la distribuzione di MIC "wild type". I breakpoints per levofloxacina sono correlati alla terapia ad alte dosi. |
| ² I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e, se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento. |
| ³ I valori di breakpoint non-specie correlati sono stati determinati soprattutto sulla base di dati di farmacocinetica/farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC di specifiche specie. Sono da usare solo per le specie non elencate nella tabella o nelle note. |
Nella tabella di seguito sono riportati i breakpoints per la levofloxacina, raccomandati dal CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute, precedentemente chiamato NCCLS), che distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, espressi come valori di MIC (mcg/ml) o come aloni di inibizione su disco (diametro della zona di inibizione in mm utilizzando un disco da 5 mcg di levofloxacina).
Breakpoints espressi in MIC e aloni di inibizione per levofloxacina raccomandati dal CLSI (M100-S17, 2007):
| Patogeno | Sensibile | Resistente |
| Enterobatteriaceae | ≤ 2 mcg/ml | ≥ 8 mcg/ml |
| ≥ 17 mm | ≤ 13 mm |
| Non Enterobatteriaceae | ≤ 2 mcg/ml | ≥ 8 mcg/ml |
| ≥ 17 mm | ≤ 13 mm |
| Acinetobacter spp. | ≤ 2 mcg/ml | ≥ 8 mcg/ml |
| ≥ 17 mm | ≤13 mm |
| Stenotrophomonas maltophilia | ≤ 2 mcg/ml | ≥ 8 mcg/ml |
| ≥ 17 mm | ≤ 13 mm |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 mcg/ml | ≥ 4 mcg/ml |
| ≥ 19 mm | ≤ 15 mm |
| Enterococcus spp. | ≤ 2 mcg/ml | ≥ 8 mcg/ml |
| ≥ 17 mm | ≤ 13 mm |
| H. influenzae M. catarrhalis¹ | ≤ 2 mcg/ml | |
| ≥ 17 mm |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 2 mcg/ml | ≥ 8 mcg/ml |
| ≥ 17 mm | ≤ 13 mm |
| Streptococco beta-emolitico | ≤ 2 mcg/ml | ≥ 8 mcg/ml |
| ≥ 17 mm | ≤ 13 mm |
¹ L’assenza o la rara possibilità di comparsa di ceppi resistenti preclude la definizione di categorie di risultati oltre quella dei "sensibili". Per i ceppi che danno risultati che fanno pensare a una categoria "non sensibile", l’identificazione del microrganismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati da un laboratorio di riferimento che utilizza il metodo di diluizione standard del CLSI.
Spettro antibatterico
La prevalenza delle resistenze per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo ed é auspicabile avere informazioni sulla prevalenza locale di resistenze, particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi.
È opportuno consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità del prodotto in almeno alcuni tipi di infezioni.
| MICROORGANISMI COMUNEMENTE SENSIBILI |
| Batteri Aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus * meticillino-sensibile |
| Staphylococcus saprophyticus |
| Streptococchi di gruppo C e G |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae * |
| Streptococcus pyogenes * |
| Batteri Aerobi Gram-negativi |
| Burkholderia cepacia § |
| Eikenella corrodens, |
| Haemophilus influenzae * |
| Haemophilus para-influenzae * |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae * |
| Moraxella catarrhalis * |
| Pasteurella multocida |
| Proteus vulgaris |
| Providencia rettgeri |
| Batteri Anaerobi |
| Peptostreptococcus |
| Altri |
| Chlamydophila pneumoniae * |
| Chlamydophila psittaci |
| Chlamydia trachomatis |
| Legionella pneumophila * |
| Mycoplasma pneumoniae * |
| Mycoplasma hominis |
| Ureaplasma urealyticum |
| SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ ESSERE UN PROBLEMA |
| Batteri Aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecalis * |
| Staphylococcus aureusmeticillino-resistente |
| Staphylococcus haemolyticusmeticillino-resistente |
| Batteri Aerobi Gram-negativi |
| Acinetobacter baumannii * |
| Citrobacter freundii * |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter agglomerans |
| Enterobacter cloacae * |
| Escherichia coli * |
| Morganella morganii * |
| Proteus mirabilis * |
| Providencia stuartii |
| Pseudomonas aeruginosa * |
| Serratia marcescens * |
| Batteri Anaerobi |
| Bacteroides fragilis, |
| Bacteroides ovatus § |
| Bacteroides thetaiotamicron § |
| Bacteroides vulgatus § |
| Clostridium difficile § |
| * l’efficacia clinica è stata dimostrata nei ceppi sensibili isolati nelle indicazioni cliniche approvate. |
| § sensibilità intermedia naturale |
| + più del 50% di resistenza |
Altre informazioni
Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.
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Assorbimento
Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1 ora.
La biodisponibilità assoluta è pari al 100% circa.
La Levofloxacina segue una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi compreso fra 50 e 600 mg.
Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento della levofloxacina.
Distribuzione
Il legame della levofloxacina con proteine sieriche è pari a circa il 30-40%. Vi è un accumulo trascurabile con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno. Un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno.
Lo steady-state viene raggiunto in circa 3 giorni.
Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo:
Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento
Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono rispettivamente di 8,3 mcg/g e 10,8 mcg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale. Tali concentrazioni si raggiungono dopo circa un’ora dalla somministrazione.
Penetrazione nel tessuto polmonare
La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare é di circa 11,3 mcg/g e viene raggiunta in 4-6 ore dalla somministrazione. Tale concentrazione è notevolmente superiore rispetto a quella plasmatica.
Penetrazione nel liquido di bolla
Le concentrazioni massime di levofloxacina nel liquido di bolla, pari a circa 4,0 e 6,7 mcg/ml, sono state raggiungiunte 2-4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una o due volte al giorno, rispettivamente.
Penetrazione nel liquido cerebro-spinale
La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale.
Penetrazione nel tessuto prostatico
Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è stata pari a 8,7 mcg/g, 8,2 mcg/g e 2,0 mcg/g dopo 2, 6 e 24 ore rispettivamente; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.
Concentrazione nelle urine
Le concentrazioni medie nelle urine 8-12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina di 150 mg, 300 mg o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.
Metabolismo
La levofloxacina viene metabolizzata in quantità molto modesta per dare i metaboliti desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano in quantità pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale ed endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t½: 6-8 ore).
L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).
Poiché non esistono differenze farmacocinetiche importanti in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.
Linearità
La levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 600 mg.
Soggetti con insufficienza renale
La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:
| ClCR (ml/min) | < 20 | 20-40 | 50-80 |
| Cl R (ml/min) | 13 | 26 | 57 |
| t ½ (ore) | 35 | 27 | 9 |
Soggetti anziani
Non vi sono differenze significative nella cinetica della levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.
Differenze tra i sessi
Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica della levofloxacina.
Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.
Tossicità acuta
La dose letale mediana (DL 50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione endovenosa di levofloxacina è risultata compresa tra 250-400 mg/kg; nel cane il valore di DL50 é risultato pari a circa 200 mg/kg, con il decesso di uno dei due animali trattati con questa dose.
Tossicità a dosi ripetute
Studi della durata di uno e sei mesi per somministrazione endovenosa sono stati condotti nel ratto (20-60-180 mg/kg/die) e nella scimmia (10-25-63 mg/kg/die) ed uno studio di tre mesi è stato condotto nel ratto (10-30-90 mg/kg/die).
I valori di NOELs (No Observed Adverse Effect Levels) negli studi sul ratto sono risultati pari a 20 e 30 mg/kg/die dopo un mese e tre mesi, rispettivamente. In entrambi gli studi sono stati osservati depositi di cristalli nelle urine a dosi da 20 mg/kg/die e oltre. Alle alte dosi (180 mg/kg/die per un mese o 30 mg/kg/die e oltre per tre mesi) è stata osservata leggera riduzione del consumo di cibo e dell’aumento di peso corporeo. Gli esami ematologici hanno mostrato riduzione degli eritrociti ed aumento dei leucociti e dei reticolociti alla fine dello studio ad un mese, ma non nello studio a tre mesi.
Nello studio nella scimmia, i NOELs sono risultati pari a 63 mg/kg/die, con solo una minima riduzione del consumo di cibo ed acqua a questa dose.
Tossicità riproduttiva
La levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della capacità riproduttiva nel ratto a dosi fino a 360 mg/kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg/die somministrate per via endovenosa.
La levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/kg/die o fino a dosi di 160 mg/kg/die per via endovenosa.
Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/kg/die o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/kg/die.
La levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.
Genotossicità
La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese a dosi di 100 mcg/ml ed oltre, in assenza di attivazione metabolica.
I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi non programmata del DNA, test di mutazioni geniche letali) non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico.
Potenziale fototossico
Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato una attività fototossica della levofloxacina solo a dosi molto elevate.
La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi.
Potenziale cancerogeno
Nessuna indicazione di una potenziale cancerogenicitàè stata osservata in uno studio sul ratto trattato con somministrazione nella dieta per due anni (dosi di 0-10-30 e 100 mg/kg/die).
Tossicità sulla cartilagine
Come per gli altri fluorochinolonici, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) in ratti e cani. Questi riscontri sono risultati più marcati negli animali giovani.
Sodio cloruro
Acido cloridrico 5 N (per aggiustamento del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
LEVIXIRAN soluzione per infusione non deve essere mescolato con eparina o con soluzioni alcaline (ad esempio sodio bicarbonato).
Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, ad eccezione di quelli elencati al paragrafo 6.6.
Validità a confezionamento integro: 3 anni.
Validità dopo estrazione dalla scatola esterna: 3 giorni (condizioni di illuminazione di ambiente interno)
Validità dopo perforazione del tappo di gomma: uso immediato (vedere paragrafo 6.6).
Dopo la prima apertura:
Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.
Conservare il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
50 ml, flacone di vetro trasparente tipo I chiuso con tappo in gomma bromobutilica e capsula di alluminio.
Ogni flacone contiene 50 ml di soluzione. Sono disponibili confezioni da 1, 5 e 20 flaconi.
100 ml, flacone di vetro trasparente tipo I chiuso con tappo in gomma bromobutilica e capsula di alluminio.
Ogni flacone contiene 100 ml di soluzione. Sono disponibili confezioni da 1, 5 e 20 flaconi.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Solo per uso singolo. Eliminare l’eventuale quantità non utilizzata.
Prima dell’utilizzo effettuare un’ ispezione visiva del prodotto per l’eventuale presenza di particelle o scolorimento della soluzione. La soluzione va usata solo se limpida e di colore giallo-verdognolo.
LEVIXIRAN soluzione per infusione deve essere usato immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del tappo di gomma, al fine di prevenire eventuali contaminazioni batteriche. Durante l’infusione non è necessario proteggere dalla luce.
Questo medicinale può essere utilizzato da solo o con una delle seguenti soluzioni:
soluzione di sodio cloruro 0,9%
destrosio 5% per iniezione
destrosio 2,5% in soluzione Ringer
soluzioni per nutrizione parenterale (aminoacidi, carboidrati, elettroliti).
La compatibilità chimica e fisica della Levofloxacina soluzione per infusione con le soluzioni sopracitate è stata dimostrata in condizioni ambientali per 4 ore.
Vedere il paragrafo 6.2 per le incompatibilità.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente locale.
Chiesi Farmaceutici S.p.A. âE.“ Via Palermo, 26/A âE.“ 43122 Parma âE.“ Italia
LEVIXIRAN 5mg/ml soluzione per infusione - 50 ml 1 flacone, AIC n. 040407013/M
LEVIXIRAN 5mg/ml soluzione per infusione - 50 ml 5 flaconi, AIC n. 040407025/M
LEVIXIRAN 5mg/ml soluzione per infusione - 50 ml 20 flaconi, AIC n. 040407064/M
LEVIXIRAN 5mg/ml soluzione per infusione - 100 ml 1 flacone, AIC n. 040407037/M
LEVIXIRAN 5mg/ml soluzione per infusione - 100 ml 5 flaconi, AIC n. 040407049/M
LEVIXIRAN 5mg/ml soluzione per infusione - 100 ml 20 flaconi, AIC n. 040407052/M
Agosto 2011