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LEVOFLOXACINA ACTAVIS PTC 5 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE
250 mg di levofloxacina (come emiidrato) in soluzione da 50 ml.
500 mg di levofloxacina (come emiidrato) in soluzione da 100 ml.
1 ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di levofloxacina.
Ogni sacca da 50 ml contiene circa 7,7 mmol (177 mg) di sodio.
Ogni sacca da 100 ml contiene circa 15,4 mmol (354 mg) di sodio.
1 ml di soluzione per infusione contiene circa 154 micromoli (3,54 mg) di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione.
Levofloxacina Actavis PTC 5 mg/ml soluzione per infusione è una soluzione di colore giallo chiaro-verdognolo con pH compreso tra 3.8 e 5.8 e l’osmolarità compresa tra 285 e 310 mOsm/kg.
Negli adulti per i quali è indicata una terapia per via endovenosa, Levofloxacina Actavis PTC soluzione per infusione è indicata nel trattamento delle seguenti infezioni se dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina:
· Polmonite contratta in comunità (quando non si ritiene appropriata la somministrazione di agenti antibatterici, comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione).
· Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite.
· Prostatite batterica cronica.
· Infezioni cutanee e dei tessuti molli.
Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
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Uso endovenoso
Levofloxacina Actavis PTC soluzione per infusione è somministrata per infusione endovenosa lenta. 1 o 2 volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione. Dopo alcuni giorni di terapia è generalmente possibile passare dal trattamento endovenoso a quello per via orale, tenendo in considerazione le condizioni del paziente. Data la bioequivalenza della forma parenterale e orale, puo’ essere utilizzato lo stesso dosaggio.
Durata del trattamento
La durata del trattamento varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con Levofloxacina Actavis PTC deve essere continuato per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramento, o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.
Metodo di somministrazione
Levofloxacina Actavis PTC soluzione per infusione deve essere somministrato solo mediante infusione endovenosa lenta, 1 o 2 volte al giono. Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 30 minuti per la soluzione da 250 mg o inferiore a 60 minuti per quella da 500 mg (vedere paragrafo 4.4). Dopo alcuni giorni di terapia è possibile passare dal trattamento iniziale per via endovenosa al trattamento orale con lo stesso dosaggio, tenendo in considerazione le condizioni del paziente
Per Incompatibilità vedere paragrafo 6.2. Per Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione vedere paragrafo 6.6
Posologia
Sono raccomandate le seguenti dosi di Levofloxacina Actavis PTC:
Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)
| Indicazioni | Dose giornaliera (in relazione alla gravità) |
| Polmoniti acquisite in comunità | 500 mg una o due volte al giorno |
| Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite | 250 mg¹ una volta al giorno |
| Prostatite batterica cronica | 500 mg una volta al giorno |
| Infezioni cutanee e dei tessuti molli | 500 mg due volte al giorno |
¹ Deve essere considerato l’incremento della dose in caso di infezioni gravi e occorre prestare particolare attenzione alle informazioni disponibili sulla resistenza alla levofloxacina.
Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)
| | Dosi |
| | 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h |
| Clearance della creatinina | prima dose: 250 mg | prima dose: 500 mg | prima dose: 500 mg |
| 50 - 20 ml/min | dosi successive: 125 mg/24 h | dosi successive: 250 mg/24 h | dosi successive: 250 mg/12 h |
| 19-10 ml/min | dosi successive: 125 mg/48 h | dosi successive: 125 mg/24 h | dosi successive: 125 mg/12 h |
| <10 ml/min (incluse emodialisi) e CAPD) ¹ | dosi successive: 125 mg/48 h | dosi successive: 125 mg/24 h | dosi successive: 125 mg/24 h |
¹ Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).
Dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto la levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.
Pazienti anziani
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4)
Posologia in bambini e adolescenti
Levofloxacina Actavis PTC è controindicata nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni(vedere paragrafo 4.3).
- Ipersensibilità al principio attivo, a qualunque altro antibiotico chinolonico o a uno qualsiasi degli eccipienti.
- Pazienti affetti da epilessia,
- Pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di antibiotici fluorochinolonici,
- Bambini o adolescenti al di sotto dei 18 anni,
- Durante la gravidanza,
- Donne che allattano al seno.
Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con Levofloxacina Actavis PTC può non essere considerata ottimale.
Le infezioni nosocomiali dovute a Pseudomonas aeruginosa possono richiedere una terapia di associazione.
Tempo di infusione
Il tempo di infusione raccomandato è di almeno 30 minuti per Levofloxacina Actavis PTC 250 mg soluzione o di 60 minuti per Levofloxacina Actavis PTC 500mg soluzione per infusione. Durante l’infusione con ofloxacina è stata spesso segnalata la comparsa di tachicardia e di temporanea diminuzione della pressione arteriosa. In rari casi, in seguito ad una grave diminuzione della pressione, potrebbe manifestarsi un collasso cardiocircolatorio. Se una diminuzione importante della pressione arteriosa si manifesta durante l’infusione di levofloxacina (isomero levogiro della ofloxacina) l’infusione deve essere immediatamente sospesa.
Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA)
È probabile che lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina abbia una co-resistenza agli antibiotici fluorochinolonici, compresa levofloxacina. Pertanto, levofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni da MRSA note o sospette a meno che i risultati delle analisi di laboratorio abbiano confermato sensibilità dell’organismo alla levofloxacina (vedere paragrafo 5.1).
Tendinite e rottura del tendine
Possono verificarsi rari casi di tendinite. Questi hanno interessato prevalentemente il tendine di Achille, talvolta fino alla rottura. Il rischio di tendinite e di rottura del tendine è maggiore nei pazienti anziani e in quelli sottoposti a trattamento con corticosteroidi. È pertanto necessario un attento monitoraggio di questi pazienti se viene loro prescritta levofloxacina. Tutti i pazienti devono rivolgersi al medico se manifestano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite, il trattamento con Levofloxacina Actavis PTC deve essere immediatamente sospeso e deve essere adottata una terapia adeguata (ad esempio immobilizzazione) per il tendine colpito.
Malattia associata a Clostridium difficile
La diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con presenza di sangue, durante o dopo il trattamento con levofloxacina, può essere sintomatica di una malattia associata a Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa. Se si sospetta una colite pseudomembranosa, il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente sospeso e devono essere adottate tempestivamente misure di supporto e una terapia specifica (ad esempio vancomicina orale). In questa situazione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.
Pazienti predisposti a crisi convulsive
La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia e, come altri chinoloni, deve essere somministrata con estrema cautela nei pazienti predisposti a crisi convulsive, come i soggetti con lesioni pregresse del sistema nervoso centrale, in trattamento concomitante con fenbufen e farmaci antinfiammatori non steroidei simili o con farmaci che riducono la soglia convulsiva cerebrale, quali la teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsive, il trattamento con levofloxacina deve essere sospeso.
Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
I pazienti con difetti latenti o accertati dell’attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione la levofloxacina deve essere usata con cautela.
Pazienti con insufficienza renale
Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, la dose di Levofloxacina Actavis PTC deve essere corretta nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni di ipersensibilità
La levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso che adotterà opportuni trattamenti d’emergenza.
Ipoglicemia
Come accade con tutti i chinoloni, è stata segnalata ipoglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia in questi pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8).
Prevenzione della fotosensibilizzazione
Sebbene i fenomeni di fotosensibilizzazione siano molto rari con la levofloxacina, si raccomanda di non esporsi inutilmente alla luce solare violenta o a raggi UV artificiali (ad esempio lampada solare, solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
In considerazione del possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (tempo di protrombina/INR) e/o di sanguinamento nei pazienti trattati con levofloxacina in associazione a un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin), occorre monitorare i risultati dei test di coagulazione quando questi farmaci vengono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni psicotiche
Sono stati riportati casi di reazioni psicotiche nei pazienti trattati con chinoloni, compresa la levofloxacina. Molto raramente si è osservata progressione verso ideazioni suicidarie e comportamento autolesionistico, talvolta dopo una sola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Qualora il paziente sviluppi queste reazioni, il trattamento con levofloxacina deve essere sospeso e devono essere istituite misure adeguate. Si raccomanda di prestare cautela quando la levofloxacina viene somministrata a pazienti psicotici o a pazienti con anamnesi di malattia psichiatrica.
Patologie cardiache
Si deve usare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come ad esempio:
· sindrome congenita dell’intervallo QT prolungato
· uso concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)
· squilibri elettrolitici (ad esempio ipopotassiemia, ipomagnesiemia)
· pazienti anziani
· patologie cardiache (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia)
(Vedere ai paragrafi 4.2 Pazienti anziani, 4.5, 4.8 e 4.9).
Neuropatia periferica
In pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, che può insorgere rapidamente. Se il paziente presenta sintomi di neuropatia, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una situazione irreversibile.
Oppiacei
Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico.
Malattie epatobiliari
Dopo il trattamento con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica con eventuale insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il loro medico nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.
Levofloxacina Actavis PTC contiene sodio, circa 154 micromol/ml (3,54 mg/ml). Questo dato deve essere tenuto in considerazione in pazienti che seguono un regime dietetico iposodico e nei casi in cui è necessaria una restrizione dei liquidi.
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Effetto di altri medicinali su Levofloxacina Actavis PTC
Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili
Studi clinici hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una riduzione pronunciata della soglia convulsiva cerebrale può verificarsi quando gli antibiotici chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.
In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.
Probenecid e cimetidina
Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta del 24% con cimetidina e del 34% con probenecid. Questo avviene perché entrambi i farmaci bloccano l’escrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate nello studio clinico, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.
Specialmente nei pazienti con insufficienza renale si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina e farmaci che possono modificare l’escrezione renale come probenecid e cimetidina.
Altre informazioni rilevanti
Studi di farmacologia clinica hanno mostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non porta ad alcuna modifica di rilevanza clinica quando viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: calcio carbonato, digossina, glibenclamide, ranitidina.
Effetto di Levofloxacina Actavis PTC su altri medicinali
Ciclosporina
L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in associazione alla levofloxacina.
Antagonisti della vitamina K
Nei pazienti trattati con levofloxacina in associazione a un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), si sono osservati aumenti dei valori dei test di coagulazione (tempo di protrombina/INR) e/o di sanguinamento, anche gravi. Per questa ragione, occorre monitorare i risultati dei test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT
La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio anti-aritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4)
Gravidanza
Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato problemi specifici. Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono i pesi dell’organismo in crescita, Levofloxacina Actavis PTC non deve essere impiegata in donne in gravidanza. (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno alle cartilagini che sostengono i pesi dell’organismo in crescita da parte degli antibiotici fluorochinolonici, Levofloxacina Actavis PTC soluzione per infusione non deve essere impiegata in donne che allattano al seno. (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Alcuni effetti indesiderati (ad esempio capogiri, vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) potrebbero alterare la capacità di concentrazione e di reazione con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono indispensabili (durante la guida di automobili o l’uso di macchine).
Le seguenti informazioni sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad esperienze relative a levofloxacina nella farmacovigilanza.
Le reazioni avverse sono riportate nella seguente tabella secondo la seguente classificazione sistemico- organica MedDRA.
Le frequenze sono definite usando la seguente convenzione:
molto comune (≥1/10);
comune (da ≥1/100 a <1/10);
non comune (da ≥1/1.000 a <1/100);
rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000);
molto rara (<1/10.000);
non nota (non definibile sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
Infezioni e infestazioni
Non comune: infezione micotica (e proliferazione di altri microorganismi resistenti).
Malattie del sistema emolinfopoietico
Non comune: leucopenia, eosinofilia
Rara: trombocitopenia, neutropenia
Molto rara: agranulocitosi
Non nota: pancitopenia, anaemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
Molto rara: shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4)
Le reazioni anafilattiche/anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione
Non nota: ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: anoressia
Molto rara: ipoglicemia particolarmente nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatrici
Non comune: insonnia, nervosismo
Rara: reazioni psicotiche, depressione, stati confusionali, agitazione, ansia
Molto rara: reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o atti suicidi (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni
Malattie del sistema nervoso
Non comune: capogiri, cefalea, sonnolenza
Rara: convulsioni, tremore, parestesia
Molto rara: neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, disgeusia compresa ageusia, parosmia compresa anosmia
Patologie dell’occhio
Molto rara: alterazione della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: vertigini
Molto rara: alterazione dell’udito.
Non nota: tinnito
Patologie cardiache
Raro: tachicardia
Non nota: aritmia ventricolare e torsioni di punta (particolarmente in pazienti con fattori di rischio per prolungamento dell’intervallo QT), ECG con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4 e 4.9).
Malattie vascolari
Comune: flebiti
Rara: ipotensione
Malattie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Rara: broncospasmo/dispnea
Molto rara: polmonite allergica
Malattie gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea
Non comune: vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, costipazione
Rara: diarrea con perdite ematiche che in casi veramente rari può essere segnale di una enterocolite, inclusa la colite pseudomembranosa
Malattie epatobiliari
Comune: aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT)
Non comune: aumento della bilirubina ematica
Molto rara: epatite
Non nota: con levofloxacina sono stati riportati casi di ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4).
Malattie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: rash cutaneo, prurito
Rara: orticaria
Molto rara: edema angioneurotico, fotosensibilizzazione
Non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, iperidrosi
Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rara: disturbi a carico del tendine (vedere paragrafo 4.4) compresa tendinite (es. Tendine di Achille), artralgia, mialgia
Molto rara: rottura del tendine (vedere paragrafo 4.4). Questo effetto indesiderato può verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento e può essere bilaterale, indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave.
Non nota: rabdomiolisi
Malattie renali e urinarie
Non comune: aumento della creatininemia
Molto rara: insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale)
Malattie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: reazioni al sito di infusione
Non comune: astenia
Molto rara: piressia
Non nota: dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità)
Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinoloni comprendono:
• sintomi extrapiramidali ed altri disturbi della coordinazione muscolare,
• vasculite allergica,
• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.
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In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i segni più importanti che si manifestano a seguito del sovradosaggio acuto con Levofloxacina soluzione per infusione sono quelli a livello del sistema nervoso centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT.
In caso di sovradosaggio, si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non è efficace nell’eliminare la levofloxacina dall’organismo. Non esistono antidoti specifici.
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni.
Codice ATC: J01MA12.
La levofloxacina è un antibatterico sintetico appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero levogiro del racemo di Ofloxacina.
Meccanismo di azione
In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Il grado di attività battericida della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione sierica massima (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC).
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione in gyr-A. In vitro c’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici.
Per il particolare meccanismo di azione non c’è generalmente resistenza crociatatra levofloxacina e altri antibatterici.
Breakpoint
Nella seguente tabella per i test MIC (mg/l) sono riportati i breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) dell’EUCAST per la levofloxacina, in cui gli organismi sensibili sono divisi da quelli mediamente sensibili e gli organismi mediamente sensibili sono divisi da quelli resistenti.
Breakpoint clinici di MIC EUCAST per la levofloxacina (04/07/2009):
| Agente patogeno | Sensibile | Resistente |
| Enterobacteriacae | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Pseudomonas spp. | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Acinetobacter spp. | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Staphylococcus spp. | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Streptococcus pneumoniae ¹ | ≤2 mg/l | >2 mg/l |
| Streptococcus A,B,C,G | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| H.influenzae M.catarrhalis ² | ≤1 mg/l | >1 mg/l |
| Breakpoint non-specie correlati³ | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
¹ Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di dividere la distribuzione di MIC wild type. I breakpoint sono relativi alla terapia a dose elevata.
² I ceppi con valori di MIC superiori ai breakpoint S/I sono molto rari o non sono stati ancora segnalati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica condotti su tale isolato devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, l’isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento.
³ I breakpoint non correlati a una specie sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di farmacocinetica/farmacodinamica e sono indipendenti dalle distribuzioni di MIC di specie specifiche. Sono utilizzati solo per le specie a cui non è stato attribuito un breakpoint specie-specifico e non devono essere utilizzati per le specie per le quali il test di sensibilità non è raccomandato o per le quali non vi sia evidenza sufficiente a sostenere che la specie in questione sia un bersaglio valido (Enterococcus, Neisseria, anaerobi Gram-negativi)
I breakpoint di MIC del CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, Istituto per gli standard clinici e di laboratorio, ex NCCLS) per la levofloxacina, che distinguono gli organismi sensibili da quelli mediamente sensibili e gli organismi mediamente sensibili da quelli resistenti, sono riportati nella seguente tabella per i test MIC (mcg/ml) o i test di diffusione su disco [diametro della zona (mm) utilizzando un disco da 5 mcg con levofloxacina].
Breakpoint di MIC e diffusione su disco raccomandati dal CLSI per la levofloxacina (M100-S17, 2007):
| Agente patogeno | Sensibile | Resistente |
| Enterobatteriacee | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| Non Enterobacteriacae. | ≤ 2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| Acinetobacter spp. | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| Stenotrophomonas maltophilia | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| Staphylococcus spp. | ≤1 mcg/ml ≥19 mm | ≥4 mcg/ml ≤15 mm |
| Enterococcus spp. | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| H.influenzae M.catarrhalis ¹ | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | |
| Streptococcus pneumoniae | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
| Beta-haemolytic Streptococcus | ≤2 mcg/ml ≥17 mm | ≥8 mcg/ml ≤13 mm |
¹ L’assenza o l’occorrenza rara di ceppi resistenti impedisce di definire categorie di risultato diverse da "sensibile". Per i ceppi che generano risultati indicativi di una categoria "non sensibile", l’identificazione dell’organismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati da un laboratorio di riferimento utilizzando il metodo di diluizione di riferimento del CLSI.
Spettro antibatterico
La prevalenza delle resistenze può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate. Pertanto, è ausplicabile avere informazioni sulla resistenza particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Se necessario, occorre richiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in almeno alcuni tipi di infezione.
| Specie comunemente sensibili |
| Aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus* sensibile alla meticillina |
| Staphylococcus saprophyticus |
| Streptococchi, gruppo C e G |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae * |
| Streptococcus pyogenes * |
| Aerobi Gram-negativi |
| Burkholderia cepacia$ |
| Eikenella corrodens |
| Haemophilus influenzae * |
| Haemophilus para-influenzae * |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae * |
| Moraxella catarrhalis * |
| Pasteurella multocida |
| Proteus vulgaris |
| Providencia rettgeri |
| Anaerobi |
| Peptostreptococcus |
| Altro |
| Chlamydophila pneumoniae * |
| Chlamydophila psittaci |
| Chlamydia trachomatis |
| Legionella pneumophila* |
| Mycoplasma pneumoniae * |
| Mycoplasma hominis |
| Ureaplasma urealyticum |
| Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe rappresentare un problema |
| Aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecalis* |
| Staphylococcus aureus resistente alla meticillina |
| Staphylococcus spp coagulasi negativo |
| Aerobi Gram-negativi |
| Acinetobacter baumannii * |
| Citrobacter freundii * |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter agglomerans |
| Enterobactercloacae * |
| Escherichia coli * |
| Morganella morganii * |
| Proteus mirabilis * |
| Providencia stuartii |
| Pseudomonas aeruginosa* |
| Serratia marcescens * |
| Anaerobi |
| Bacteroides fragilis |
| Bacteroides ovatus$ |
| Bacteroides thetaiotamicron$ |
| Bacteroides vulgatus$ |
| Clostridium difficile$ |
| * L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate. |
| $ sensibilità intermedia naturale |
Altre informazioni
Le infezioni nosocomiali dovute a Pseudomonas aeruginosa possono richiedere una terapia di associazione.
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Assorbimento
Somministrata per via orale, levofloxacina è rapidamente e completamente assorbita con concentrazioni al picco plasmatico che si ottengono in 1 ora. La biodisponibilità assoluta è praticamente pari al 100%. Il cibo non ne influenza l’assorbimento.
Distribuzione
Il legame proteico è pari a circa il 30- 40%. Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo steady-state viene raggiunto in circa 3 giorni.
Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo :
Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento (ELF)
Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono rispettivamente di 8.3 mcg/g e 10.8 mcg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo un’ora dalla somministrazione.
Penetrazione nel tessuto polmonare
La concentrazione massima di levofloxacina nel tessuto polmonare dopo la somministrazione di 500 mg per via orale risulta di circa 11.3 mcg/g. Tale concentrazione viene raggiunta in 4-6 ore dopo la somministrazione ed è superiore in modo rilevante a quella plasmatica.
Penetrazione nel liquido delle bolle
Concentrazioni massime di levofloxacina (circa 4 e 6,7 mcg/ml) nel liquido delle bolle si raggiungono 2-4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.
Penetrazione nel liquido cerebro-spinale
La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale.
Penetrazione nel tessuto prostatico
Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è di 8,7 mcg/g, 8,2 mcg/g e 2,0 mcg/g dopo 2, 6 e 24 ore rispettivamente; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.
Concentrazione nelle urine
Le concentrazioni medie nelle urine 8-12 ore dopo una dose singola di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.
Metabolismo
Levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nei metaboliti dismetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore <5% della dose escreta nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale ed endovenosa, levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t½: 6 - 8 h). L’escrezione è prevalentemente renale (>85% della dose somministrata).
Poichè, non esistono grandi differenze farmacocinetiche in seguito a somministrazione orale ed endovenosa, le vie di somministrazione sono intercambiabili.
Linearità
Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare in un intervallo da 50 a 600 mg.
Soggetti con insufficienza renale
La farmacocinetica di levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:
| ClCR [ml/min] | < 20 | 20 - 40 | 50 - 80 |
| ClR [ml/min] | 13 | 26 | 57 |
| t½ [h] | 35 | 27 | 9 |
Soggetti anziani
Non sono presenti differenze significative nella cinetica della levofloxacina tra soggetti giovani e anziani eccetto quelle nella clearance della creatinina.
Differenza tra i sessi
Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle differenze da piccole a marginali nella farmacocinetica della levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.
Tossicità acuta
La dose letale media (DL 50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione per via endovenosa di levofloxacina era compresa tra 250-400 mg/kg. Nei cani il valore LD50 era di circa 200 mg/kg con il decesso di uno su due degli animali che hanno ricevuto tale dose.
Tossicità a dosi ripetute
Studi della durata di 1 mese con somministrazione endovenosa sono stati condotti nel ratto (20, 60, 180
mg/Kg/die),e nella scimmia (10, 25, 63 mg/Kg/die). Nel ratto è stato anche condotto un studio della durata di 3 mesi (10, 30, 90 mg/Kg/die).
Negli studi sul ratto il NOEL (No observed adverse effect level) è stato calcolato pari a 20 e 30 mg/kg/die rispettivamente dopo 1 mese e 3 mesi di terapia. Depositi cristallini nelle urine sono stati osservati in entrambi gli studi a dosi di 20 mg/kg/die e oltre. Alte dosi (180 mg/Kg/die somministrate per la durata di 1 mese o 30 mg/Kg/die e oltre somministrate per la durata di 3 mesi) hanno provocato una lieve diminuzione del consumo di cibo e calo ponderale. Gli esami ematologici hanno mostrato una riduzione degli eritrociti ed un incremento dei leucociti e dei reticolociti alla fine del primo mese di trattamento, ma non a 3 mesi.
Negli studi sulla scimmia, il NOEL è stato calcolato pari a 63 mg/Kg/die con solo una riduzione di secondaria importanza nel consumo di cibo e di acqua a tale dose.
Tossicità riproduttiva
Levofloxacina non ha manifestato effetti sulla fertilità o sulla riproduzione nel ratto a dosi fino a 360 mg/kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg/die somministrate per via endovenosa.
Levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/kg/die o fino a dosi per via endovenosa di 160 mg/kg/die. Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/kg/die o trattato per via endovenosa fino a dosi 25 mg/kg/die.
Levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il ritardo sulla maturazione dei feti è stato l’unico evidenziato come risultato di tossicità a carico delle madri.
Genotossicità
Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule di batteri o mammiferi; aberrazioni cromosomiche sono state osservate in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese (CHL) a dosi di 100 mg/ml ed oltre, in assenza di attivazione metabolica,. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.
Fototossicità
Studi sul topo dopo somministrazione endovenosa e orale hanno evidenziato una attività fototossica solo a dosi molto elevate. Levofloxacina non ha mostrato potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi.
Potenziale carcinogeno
Nessuna indicazione su una potenziale carcinogenicità è stata osservata in uno studio sul ratto trattato a dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/kg/die per due anni.
Tossicità alle articolazioni
Come per gli altri fluorochinolonici, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nei ratti e nei cani, soprattutto negli animal giovani.
Cloruro di sodio;
idrossido di sodio (per la correzione del pH);
acido cloridrico (per la correzione del pH);
acqua per preparazioni iniettabili.
In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci. Levofloxacina Actavis PTC non deve essere mischiato con eparina o con soluzioni alkaline (es. bicarbonato di sodio).
Periodo di validità come confezionato per la vendita: 2 anni
Periodo di validità dopo l’estrazione dalla confezione esterna: 7 giorni
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima della somministrazione sono di responsabilità dell’utilizzatore.
Conservare il contenitore nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Da controllare prima dell’uso. Esso deve essere utilizzato solamente se la soluzione è priva di particelle.
Le sacche sono realizzate in film M312A ottenuto tramite estrusione in poliolefina di 5 strati, in PVC e senza plastificanti. I due port del catetere sono tubetti di connessione M916A fatti con estrusione multistrato, in PVC e senza plastificanti. Il port a rotazione (Spike Port) è realizzato con materiale MP312, in PVC e senza plastificanti. Il tappo della sacca è di polipropilene. Le sacche sono rivestite da un film flessibile a 3 strati in poliestere/poliesteremetalizzato/polipropilene
Ogni sacca contiene 50 ml di soluzione e 250 mg di levofloxacina o 100 ml di soluzione e 500 mg di levofloxacina.
Confezioni da 5, 10, 15 e 20 sacche.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Preparazione per la somministrazione:
Ispezionare prima dell’uso: Essa deve essere utilizzata solamente se la soluzione è chiara, di colore giallo-verdognolo, priva di particelle.
Tenere con il port di collegamento verso l’alto.
Svitare il tappo di protezione dal port di collegamento.
Inserire la punta del set EV nel port di collegamento con un movimento rotatorio.
Appendere a un supporto.
Non è necessaria nessuna protezione dalla luce durante l’infusione.
Monouso. Eliminare l’eventuale soluzione non utilizzata.
In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.
La soluzione e le sacche non utilizzate, devono essere smaltite in conformità alla normativa locale vigente.
Actavis Group PTC ehf - Reykjavikurvegur 76-78 - 220 Hafnarfjordur (Islanda)
" 5mg/ml soluzione per infusione " 10 sacche 100ml - AIC n. 040912065/M
Determinazione n. 2365/2011 del 07.06.2011- G.U. Serie Generale n. 147 del 27/06/2011
Novembre 2011