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LEVOFLOXACINA BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 MG/ML SOSPENSIONE PER INFUSIONE
1 ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di levofloxacina come levofloxacina emidrata.
1 flacone da 50 ml di soluzione per infusione contiene 250 mg di levofloxacina come levofloxacina emidrata.
1 flacone da 100 ml di soluzione per infusione contiene 500 mg di levofloxacina come levofloxacina emidrata.
Eccipienti:
1 ml di soluzione per infusione contiene: 0,15 mmoli (3,5 mg) di sodio.
1 flacone da 50 ml di soluzione per infusione contiene 7.70 mmoli (177.10 mg) di sodio.
1 flacone da 100 ml di soluzione per infusione contiene 15.40 mmoli (354.20 mg) di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo "Lista degli eccipienti".
Soluzione per infusione.
Soluzione chiara di colore giallo-verdognolo.
Negli adulti per i quali è indicata una terapia per via endovenosa, Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione è indicata nel trattamento delle seguenti infezioni se dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina:
· Polmoniti acquisite in comunità.
· Infezioni complicate delle vie urinarie incluse le pielonefriti.
· Prostatite batterica cronica.
· Infezioni della pelle e dei tessuti molli.
Prima di prescrivere Levofloxacina Bioindustria L.I.M., devono essere considerate le linee guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinolonici.
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Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione viene somministrata una o due volte al giorno per infusione endovenosa lenta. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.
Dopo alcuni giorni di terapia è generalmente possibile passare dal trattamento endovenoso iniziale a quello orale, tenendo conto delle condizioni del paziente. Data la bioequivalenza della forma orale e parenterale, può essere utilizzato lo stesso dosaggio.
Durata del trattamento
La durata del trattamento dipende dal decorso clinico. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione deve essere continuato per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramento, o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.
Modo di somministrazione
Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione deve essere somministrata solo mediante infusione endovenosa lenta, una o due volte al giorno. Il tempo di infusione non deve durare meno di 30 minuti per la soluzione per infusione di Levofloxacina Bioindustria L.I.M. 250 mg o 60 minuti per la soluzione per infusione di Levofloxacina Bioindustria L.I.M. 500 mg (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso"). Dopo alcuni giorni di terapia è possibile passare dal trattamento iniziale per via endovenosa al trattamento orale con lo stesso dosaggio, tenendo conto delle condizioni del paziente.
Per le incompatibilità/compatibilità con altre soluzioni per infusione si rimanda, rispettivamente, ai paragrafi "Incompatibilità" e "Istruzioni per l’uso".
Posologia
Sono raccomandate le seguenti dosi di Levofloxacina Bioindustria L.I.M.:
Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)
| Indicazioni | Dosi giornaliere (in relazione alla gravità) |
| Polmoniti acquisite in comunità | 500 mg una o due volte al giorno |
| Infezioni complicate delle vie urinarie incluse le pielonefriti | 250 mg una volta al giorno (1) |
| Prostatite batterica cronica | 500 mg una volta al giorno |
| Infezioni della pelle e dei tessuti molli | 500 mg due volte al giorno |
(1)Deve essere considerato l’incremento della dose in caso di infezioni gravi e particolare attenzione deve essere posta sulle informazioni disponibili circa la resistenza alla levofloxacina prima di iniziare la terapia. A causa dell’aumento della resistenza all’Escherichia coli si deve considerare la dose di 500 mg/die.
Popolazioni speciali
Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)
| | Dosi |
| | 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h |
| Clearance della creatinina | Prima dose: 250 mg | Prima dose: 500 mg | Prima dose: 500 mg |
| 50-20 ml/min | dosi successive: 125 mg/24 h | dosi successive: 250 mg/24 h | dosi successive: 250 mg/12 h |
| 19-10 ml/min | dosi successive: 125 mg/48 h | dosi successive: 125 mg/24 h | dosi successive: 125 mg/12 h |
| < 10 ml/min (incluse emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua*) | dosi successive: 125 mg/48 h | dosi successive: 125 mg/24 h | dosi successive: 125 mg/24 h |
* Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua.
Funzionalità epatica compromessa
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto la levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.
Anziani
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (Vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso"- Prolungamento dell’intervallo QT).
Bambini
Levofloxacina Bioindustria L.I.M. è controindicata nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (fino a 18 anni, vedere paragrafo "Controindicazioni").
Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione non deve essere somministrata:
· a pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità alla levofloxacina o a qualunque altro fluorochinolonico, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
· a pazienti epilettici,
· a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di chinolonici,
· a bambini o adolescenti nel periodo della crescita (18 anni),
· alle donne in stato di gravidanza,
· alle donne che allattano al seno.
Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con Levofloxacina Bioindustria L.I.M. può non essere ottimale.
Le infezioni nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere terapia combinata. S. aureus meticillina resistenti (MRSA) è molto probabile che possiedano co-resistenza ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Perciò la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni MRSA note o sospette a meno che i risultati di laboratorio non abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina (vedere paragrafo "Proprietà farmacodinamiche")
Tempo di infusione
Deve essere rispettata la raccomandazione relativa al tempo di infusione che non deve durare meno di 30 minuti per la soluzione per infusione di Levofloxacina Bioindustria L.I.M. 250 mg o 60 minuti per la soluzione per infusione di Levofloxacina Bioindustria L.I.M. 500 mg. È ben conosciuta la comparsa di tachicardia e una temporanea diminuzione della pressione arteriosa durante l’infusione con ofloxacina. In casi rari può, in seguito ad una grave diminuzione della pressione, manifestarsi un collasso circolatorio. Se una diminuzione importante della pressione arteriosa si manifesta durante l’infusione di levofloxacina (l’isomero levogiro della ofloxacina) l’infusione deve essere immediatamente interrotta.
Tendinite e rottura del tendine
La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritto Levofloxacina Bioindustria L.I.M. Tutti i pazienti devono consultare il loro medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con Levofloxacina Bioindustria L.I.M. deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (es. immobilizzazione).
Malattia da Clostridium difficile
Se si manifesta una diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione, questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa, affezione che, se sospetta, richiede l’interruzione immediata della terapia con
Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione e l’adozione di immediate misure di supporto con o senza terapia specifica (es. vancomicina orale).
In questa situazione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.
Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi
Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione è controindicato in pazienti con anamnesi di epilessia, e, come per altri chinolonici, deve essere usato con estrema cautela in pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i soggetti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fenbufen e FANS simili, oppure farmaci come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo "Interazioni"). In caso di convulsioni il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.
Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi
I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione la levofloxacina deve essere usata con cautela.
Pazienti con compromissione renale
Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di Levofloxacina Bioindustria L.I.M. devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo "Posologia e modo di somministrazione").
Reazioni di ipersensibilità
Levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo "Effetti indesiderati"). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso che adotterà opportuni trattamenti d’emergenza.
Ipoglicemia
Come accade con tutti i chinoloni, è stata segnalata ipoglicemia, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia in questi pazienti diabetici (vedere paragrafo "Effetti indesiderati").
Prevenzione della fotosensibilizzazione
Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (es. lampada solare, solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con Levofloxacina Bioindustria L.I.M. in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo "Interazioni").
Reazioni psicotiche
Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo "Effetti indesiderati").
Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.
Prolungamento dell’intervallo QT
I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, devono essere somministrati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT come per esempio:
· sindrome del QT lungo congenita,
· assunzione contemporanea di farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi),
· squilibrio elettrolitico non compensato (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia),
· anziani,
· malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia) (vedere paragrafo "Posologia e modo di somministrazione" Anziani e paragrafi "Interazioni", "Effetti indesiderati" e "Sovradosaggio").
Neuropatia periferica
In pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, è stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, che può insorgere rapidamente. Se il paziente presenta sintomi da neuropatia, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto per prevenire lo sviluppo di una situazione irreversibile.
Oppiacei
Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico.
Patologie epatobiliari
Dopo il trattamento con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica con eventuale insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo "Effetti indesiderati"). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il loro medico curante nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.
Myasthenia gravis
La levofloxacina può esacerbare i sintomi della miastenia gravis, che possono determinare una debolezza dei muscoli respiratori pericolosa per la vita. In caso di comparsa di segni di di stress respiratorio devono essere adottate adeguate contromisure (vedere paragrafo "Effetti indesiderati")
Questo medicinale contiene 354 mg (15.4 mmol) di sodio in 100 ml di soluzione. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
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Effetto di altri medicinali su Levofloxacina Bioindustria L.I.M.
Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili
In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.
In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.
Probenecid e cimetidina
Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione della levofloxacina.
La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta del 24% con cimetidina e del 34% con probenecid. Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.
Specialmente nei pazienti con compromissione renale si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina.
Effetto di Levofloxacina Bioindustria L.I.M. su altri medicinali
Ciclosporina
L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.
Antagonisti della vitamina K
Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso").
Farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT
La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi) (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso"- prolungamento dell’intervallo QT).
Altre informazioni rilevanti
Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando la levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.
Gravidanza
Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato specifici problemi. Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, Levofloxacina Bioindustria L.I.M. non deve essere impiegata in gravidanza (vedere paragrafi "Controindicazioni" e "Dati preclinici di sicurezza").
Allattamento
In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi "Controindicazioni" e "Dati preclinici di sicurezza").
Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri, vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).
Le informazioni sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.
Le reazioni avverse di seguito riportate sono descritte in accordo alla classificazione sistemicoorganica MedDRA.
Sono stati utilizzati i seguenti valori di frequenza:
molto comune: ≥ 1/10,
comune: ≥ 1/100, < 1/10,
non comune: ≥ 1/1000, ≤ 1/100,
raro: ≥ 1/10000, ≤ 1/1000,
molto raro: ≤ 1/10000,
non noto: non valutabile in base ai dati disponibili.
All’interno dei diversi gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati vengono riportati in ordine di gravità decrescente.
Infezioni ed infestazioni
· Non comune: infezione micotica (e proliferazione di altri microrganismi resistenti)
Patologie del sistema emolinfopoietico
· Non comune: leucopenia, eosinofilia.
· Raro: trombocitopenia, neutropenia.
· Molto raro: agranulocitosi.
· Non noto: pancitopenia, anemia emolitica.
Disturbi del sistema immunitario
· Molto raro: shock anafilattico (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso").
· Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.
· Non noto: ipersensibilità (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso").
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
· Non comune: anoressia.
· Molto raro: ipoglicemia, particolarmente nei pazienti diabetici (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso").
Disturbi psichiatrici
· Non comune: insonnia, nervosismo.
· Raro: reazioni psicotiche, depressione, stato confusionale, agitazione, ansia.
· Molto raro: reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o atti suicidi (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso"), allucinazioni.
Patologie del sistema nervoso
· Non comune: vertigini, cefalea, sonnolenza.
· Raro: convulsioni, tremori, parestesie.
· Molto raro: neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, disgeusia inclusa ageusia, parosmia inclusa anosmia.
Patologie dell’occhio
· Molto raro: disturbi della vista.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
· Non comune: vertigini.
· Molto raro: riduzione dell’udito.
· Non noto: tinnito.
Patologie cardiache
· Raro: tachicardia.
Patologie vascolari
· Comune: flebite
· Raro: ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
· Raro: broncospasmo, dispnea.
· Molto raro: polmonite allergica.
Patologie gastrointestinali
· Comune: diarrea, nausea.
· Non comune: vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, costipazione.
· Raro: diarrea con perdite ematiche che in casi molto rari può essere segnale di un’enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa.
Patologie epatobiliari
· Non comune: aumento della bilirubina ematica.
· Molto raro: epatite.
· Non noto: con levofloxacina sono stati riportati casi di ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, essenzialmente in pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso").
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
· Non comune: rash, prurito.
· Raro: orticaria.
· Molto raro: edema angioneurotico, reazioni di fotosensibilità.
· Non noto: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, iperidrosi.
· Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
· Raro: disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso"), compresa tendinite (es. tendine di Achille), artralgia, mialgia.
· Molto raro: rottura del tendine (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso"): questo effetto indesiderato può verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento ed essere bilaterale, indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave.
· Non noto: rabdomiolisi.
Patologie renali ed urinarie
· Molto raro: insufficienza renale acuta (ad esempio dovuta a nefrite interstiziale)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
· Comune: reazioni nel sito di infusione.
· Non comune: astenia.
· Molto raro: piressia.
· Non noto: dolore (incluso mal di schiena, dolore toracico e alle estremità).
Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinolonici includono:
· sintomi extrapiramidali ed altri disturbi della coordinazione muscolare,
· vasculite allergica,
· attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.
Esami di laboratorio
· Comune: aumento degli enzimi epatici (ALT-AST, fosfatasi alcalina, GGT)
· Non comune: aumento della creatinina ematica
· Non noto: elettrocardiogramma con prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo "speciali avvertenze e precauzione per l’uso" prolungamento dell’intervallo QT e paragrafo "Sovradosaggio").
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In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e sintomi gastrointestinali sotto forma di nausea ed erosioni della mucosa.
In caso di sovradosaggio si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.
L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina. Non sono noti antidoti specifici.
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni.
Codice ATC: J01MA 12.
La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.
Meccanismo d’azione
In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNAgirasi e topoisomerasi IV.
Relazione PK/PD
Il grado di attività antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la massima concentrazione sierica (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione in gyr-A. In vitro c’è resistenza crociata tra la levofloxacina ed altri fluorochinolonici. Per il particolare meccanismo di azione non c’é generalmente resistenza crociata tra la levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.
Breakpoints
I valori di MIC breakpoint (mg/l), raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito:
Breakpoints clinici, espressi in MIC, per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (07-04- 2009):
| Patogeno | Sensibile | Resistente |
| Enterobatteriaceae | ≤ 1 mg/l | > 2 mg/l |
| Pseudomonas spp. | ≤ 1 mg/l | > 2 mg/l |
| Acinetobacter spp. | ≤ 1 mg/l | > 2 mg/l |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 mg/l | > 2 mg/l |
| Streptococcus A, B, C, G | ≤ 1 mg/l | > 2 mg/l |
| S. pneumoniae ¹ | ≤ 2 mg/l | > 2 mg/l |
| H. influenzae - M. catharralis ² | ≤ 1 mg/l | > 1mg/l |
| Breakpoint non correlati alla specie ³ | ≤ 1 mg/l | > 2 mg/l |
| ¹Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1.0 a 2.0 per evitare di separare la distribuzione di MIC "wild type". I breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi. |
| ²I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/l sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e, se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento. In assenza di evidenza di risposta clinica per gli isolati confermati con MIC al di sopra del "breakpoint" di resistenza (in corsivo), questi devono essere considerati resistenti. Haemophilus/Moraxella - nel H. influenzae si può manifestare resistenza di basso livello ai fluorochinoloni. Non sembra che la resistenza di basso livello abbia rilevanza clinica nelle infezioni respiratorie da H. influenzae. |
| ³I valori di breakpoint non-specie correlati sono stati determinati soprattutto sulla base di dati di farmacocinetica/farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC di specifiche specie. Devono essere usati solo per specie non menzionate nella tabella o nelle note a margine. |
Nella tabella di seguito sono riportati i breakpoints per levofloxacina, raccomandati dal CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute, precedentemente chiamato NCCLS), che distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, espressi come valori di MIC (mcg/ml) e come aloni di inibizione su disco (diametro della zona di inibizione in mm utilizzando un disco da 5 mcg di levofloxacina).
Breakpoints espressi in MIC e aloni di inibizione, per levofloxacina raccomandati dal CLSI (M100-S17, 2007):
| Patogeno | Sensibile | Resistente |
| Enterobatteriaceae | ≤ 2 mcg/ml - ≥ 17 mm | ≥ 8 mcg/ml - ≤13 mm |
| Non Enterobatteriaceae | ≤ 2 mcg/ml - ≥ 17 mm | ≥ 8 mcg/ml - ≤13 mm |
| Acinetobacter spp. | ≤ 2 mcg/ml - ≥ 17 mm | ≥ 8 mcg/ml - ≤13 mm |
| Stenotrophomonas maltophilia | ≤ 2 mcg/ml - ≥ 17 mm | ≥ 8 mcg/ml - ≤13 mm |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 mcg/ml - ≥ 19 mm | ≥ 4 mcg/ml - ≤15 mm |
| Enterococcus spp. | ≤ 2 mcg/ml - ≥ 17 mm | ≥ 8 mcg/ml - ≤13 mm |
| H. influenzae - M. catharralis ¹ | ≤ 2 mcg/ml - ≥ 17 mm | |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 2 mcg/ml - ≥ 17 mm | ≥ 8 mcg/ml - ≤13 mm |
| Streptococco beta-emolitico | ≤ 2 mcg/ml - ≥ 17 mm | ≥ 8 mcg/ml - ≤13 mm |
| ¹L’assenza o la rara possibilità di comparsa di ceppi resistenti preclude la definizione di categorie di risultati oltre quella dei "sensibili". Per i ceppi che danno risultati che fanno pensare a una categoria "non sensibile", l’identificazione del microrganismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati da un laboratorio di riferimento che utilizza il metodo di diluizione standard del CLSI. |
Spettro antibatterico
La prevalenza delle resistenze per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo.
È auspicabile avere informazioni sulla prevalenza locale di resistenze particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi.
È opportuno consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità del prodotto in almeno alcuni tipi di infezioni.
| Specie comunemente sensibili |
| Batteri Aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus * meticillino-sensibile |
| Staphylococcus saprophyticus |
| Streptococchi di gruppo C e G |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae * |
| Streptococcus pyogenes * |
| Batteri Aerobi Gram-negativi |
| Burkholderia cepacia ** |
| Eikenella corrodens, |
| Haemophilus influenzae * |
| Haemophilus para-influenzae * |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae * |
| Moraxella catarrhalis * |
| Pasteurella multocida |
| Proteus vulgaris |
| Providencia rettgeri |
| Batteri Anaerobi |
| Peptostreptococcus |
| Altri |
| Chlamydophila pneumoniae * |
| Chlamydophila psittaci |
| Chlamydia trachomatis |
| Legionella pneumophila * |
| Mycoplasma pneumoniae * |
| Mycoplasma hominis |
| Ureaplasma urealyticum |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Batteri Aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecalis * |
| Staphylococcus aureus meticillino-resistente |
| Staphylococcus spp coagulasi negativo |
| Batteri Aerobi Gram-negativi |
| Acinetobacter baumannii * |
| Citrobacter freundii * |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter agglomerans |
| Enterobacter cloacae * |
| Escherichia coli * |
| Morganella morganii * |
| Proteus mirabilis * |
| Providencia stuartii |
| Pseudomonas aeruginosa * |
| Serratia marcescens * |
| Batteri Anaerobi |
| Bacteroides fragilis, |
| Bacteroides ovatus** |
| Bacteroides thetaiotamicron ** |
| Bacteroides vulgatus ** |
| Clostridium difficile ** |
| * l’efficacia clinica è stata dimostrata nei ceppi |
| sensibili isolati nelle indicazioni cliniche approvate. ** sensibilità intermedia naturale. |
Altre informazioni
Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.
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Distribuzione
Il legame della levofloxacina con proteine sieriche è pari a circa il 30-40%. Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno.
Lo steady-state viene raggiunto in circa 3 giorni.
Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo:
Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento
Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono rispettivamente di 8,3 mcg/g e 10,8 mcg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo un’ora dalla somministrazione.
Penetrazione nel tessuto polmonare
La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare risulta di circa 11,3 mcg/g. Tale concentrazione viene raggiunta in 4-6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.
Penetrazione nel liquido di bolla
Il massimo della concentrazione di levofloxacina di circa 4 e 6,7 mcg/ml nel liquido di bolla si raggiunge 2-4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.
Penetrazione nel liquido cerebro-spinale
La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale.
Penetrazione nel tessuto prostatico
Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è di 8,7 mcg/g, 8,2 mcg/g e 2,0 mcg/g dopo 2, 6 e 24 ore rispettivamente; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.
Concentrazione nelle urine
Le concentrazioni medie nelle urine 8-12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.
Metabolismo
La levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nel metabolita desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale ed endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t 1/2: 6-8 ore).
L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).
Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.
Linearità
Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 600 mg.
Soggetti con insufficienza renale
La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella.
| Cl CR (ml/min) | < 20 | 20-40 | 50-80 |
| Cl R (ml/min) | 13 | 26 | 57 |
| t ½ (h) | 35 | 27 | 9 |
Soggetti anziani
Non vi sono differenze significative nella cinetica della levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.
Differenze tra i sessi
Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica della levofloxacina.
Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.
Tossicità acuta
La dose letale mediana (DL 50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione endovenosa di levofloxacina è risultata compresa tra 250-400 mg/kg, mentre nel cane è risultata di 200 mg/kg, con il decesso di uno dei due animali che hanno ricevuto tale dose.
Tossicità a dosi ripetute
Studi della durata di 1 mese con somministrazione endovenosa sono stati condotti nel ratto (20, 60, 180 mg/kg/die) e nella scimmia (10, 25, 63 mg/kg/die) e della durata di 3 mesi nel ratto (10, 30, 90 mg/kg/die).
Negli studi sul ratto i NOELs (No Observed Adverse Effect Levels) sono stati calcolati pari a 20 e 30 mg/kg/die rispettivamente dopo 1 mese e 3 mesi di terapia.
Depositi cristallini nelle urine sono stati osservati in entrambi gli studi a dosi di 20 mg/die e oltre.
Alte dosi (180 mg/kg/die somministrate per la durata di 1 mese o 30 mg/kg/die e oltre somministrate per la durata di 3 mesi) hanno provocato una lieve diminuzione del consumo di cibo e del peso corporeo. Gli esami ematologici hanno mostrato una riduzione degli eritrociti ed un incremento dei leucociti e dei reticolociti alla fine del primo mese di trattamento, ma non a 3 mesi.
Negli studi sulla scimmia, i NOELs sono stati calcolati pari a 63 mg/kg/die con solo una riduzione di secondaria importanza nel consumo di cibo e di acqua a tale dose.
Tossicità riproduttiva
La levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto a dosi di 360 mg/kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg/die somministrate per via endovenosa.
La levofloxacina non si è dimostrata teratogena nei ratti a dosi di 810 mg/kg/die per via orale o a dosi di 160 mg/kg/die per via endovenosa.
Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/kg/die o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/kg/die.
La levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.
Genotossicità
La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese a dosi di 100 mcg/ml ed oltre, in assenza di attivazione metabolica.
I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.
Potenziale fototossico
Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato un’attività fototossica della levofloxacina solo a dosi molto elevate.
La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi.
Potenziale carcinogeno
Nessuna indicazione su una potenziale carcinogenicità è stata osservata negli studi sul ratto trattato a dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/kg/die per due anni.
Tossicità alla cartilagine
Come per gli altri fluorochinolonici, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nell’animale (ratto e cane) soprattutto nell’animale giovane.
Sodio cloruro (concentrazioni di Na+:154 mmol/l), acido cloridrico 37%, acqua per preparazioni iniettabili.
In assenza di studi di compatibilità, Levofloxacina Bioindustria L.I.M. 5 mg/ml soluzione per infusione non deve essere mescolata con nessun altro medicinale.
Periodo di validità a confezionamento integro: 12 mesi.
Periodo di validità dopo estrazione dalla scatola esterna: 3 giorni (a condizioni di luce interna).
Periodo di validità dopo perforazione del tappo di gomma: uso immediato (vedere paragrafo "Istruzioni per l’uso").
Per la possibilità di contaminazione microbiologica, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se il medicinale non viene usato subito, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso del prodotto sono responsabilità dell’utilizzatore.
Tenere il contenitore nella scatola esterna al fine di proteggerlo dalla luce (vedere paragrafo "Validità").
Controllare il flacone prima dell’ uso. Esso deve essere utilizzato solamente se la soluzione è chiara e di fatto priva di particelle.
50 ml, flacone di vetro di tipo 1 con tappo in gomma clorobutilica e capsula di alluminio. Ogni flacone contiene 50 ml di soluzione per infusione. Disponibili confezioni da 1, 5 e 50 flaconi. 100 ml, flacone di vetro di tipo 1 con tappo in gomma clorobutilica e capsula di alluminio. Ogni flacone contiene 100 ml di soluzione per infusione. Disponibili confezioni da 1, 5 e 25 flaconi.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Levofloxacina Bioindustria L.I.M. soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente dopo la perforazione del tappo di gomma al fine di prevenire una contaminazione batterica. Non è necessaria, durante l’infusione, alcuna protezione dalla luce.
Come per tutti i medicinali, il medicinale non utilizzato ed i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente locale.
Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali (siglato Bioindustria L.I.M.) Via De Ambrosiis 2 Novi Ligure (AL)
040035014-1 flacone 50 ml
040035026-5 flaconi 50 ml
040035038- 50 flaconi 50 ml
Levofloxacina Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali 5 mg/ml soluzione per infusione -
040035040-1 flacone 100 ml
040035053-5 flaconi 100 ml
040035065-25 flaconi 100 ml
Determinazione AIFA del 4 ottobre 2011
Ottobre 2011