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LEVOFLOXACINA MYLAN
Ogni compressa contiene 500 mg di levofloxacina in forma di levofloxacina emiidrata.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film, di colore bianco-biancastro, a forma di capsula, biconvesse, con inciso "LVO" - linea di frattura - "500" su di un lato e "G"- linea di frattura -"G" sull’altro.
Le comprese possono essere divise in due metà.
Negli adulti con infezioni di lieve o moderata gravità, Levofloxacina compresse è indicata nel trattamento delle infezioni riportate di seguito, quando queste sono dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina:
• Sinusite batterica acuta.(adeguatamente diagnosticata secondo le linee-guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie)
• Riacutizzazioni batteriche acute della bronchite cronica riacutizzata.(adeguatamente diagnosticata secondo le linee-guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie).
• Polmoniti acquisite in comunità.
• Infezioni complicate delle vie urinarie, incluse le pielonefriti.
• Prostatite batterica cronica.
• Infezioni della pelle e dei tessuti molli.
Prima di prescrivere la Levofloxacina, devono essere considerate le linee guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinolonici.
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Levofloxacina compresse può essere somministrata una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.
Durata del trattamento
La durata del trattamento dipende dal decorso clinico (vedere tabella sottostante). Come per le terapie antibiotiche in generale, il trattamento con Levofloxacina deve essere continuato per un minimo di 48-72 ore dopo aver sfebbrato, o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.
Modo di somministrazione
Le compresse di Levofloxacina devono essere deglutite intere con sufficiente liquido. Possono essere divise lungo la linea di frattura per adattare il dosaggio e possono essere ingerite durante i pasti o lontano dai pasti. Le compresse devono essere assunte almeno due ore prima o dopo la somministrazione di sali di ferro, antiacidi, e sucralfato, al fine di evitare una riduzione dell’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).
Posologia
Sono raccomandate le seguenti dosi di levofloxacina:
Dosaggio in pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)
| Indicazioni | Dosi singole giornaliere (in relazione alla gravità) | Durata del trattamento |
| Sinusite batterica acuta | 500 mg una volta al giorno | 10-14 giorni |
| Riacutizzazioni batteriche acute della bronchite cronica | da 250 a 500 mg una volta al giorno | 7-10 giorni |
| Polmoniti acquisite in comunità | 500 mg una o due volte al giorno | 10-14 giorni |
| Infezioni complicate delle vie urinarie incluse le pielonefriti | 250 mg una volta al giorno | 7-10 giorni |
| Prostatite batterica cronica | 500 mg una volta al giorno | 28 giorni |
| Infezioni della pelle e dei tessuti molli | 250 mg una volta al giorno o 500 mg una o due volte al giorno | 7-14 giorni |
Popolazioni speciali
Dosaggio in pazienti con ridotta funzionalità renale Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)
| Dosi |
| | 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h |
| Clearance della creatinina | Prima dose 250 mg | Prima dose 500 mg | Prima dose 500 mg |
| 50-20 ml/min | dosi successive 125 mg/24 h | dosi successive 250 mg/24 h | dosi successive 250 mg/12 h |
| 19-10 ml/min | dosi successive 125 mg/48 h | dosi successive 125 mg/24 h | dosi successive 125 mg/12 h |
| < 10 ml/min(incluse emodialisi e dialisi peritoneale) (ambulatoriale continua)* | dosi successive 125 mg/48 h | dosi successive 125 mg/24 h | dosi successive 125 mg/24 h |
*) Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD)
Pazienti con ridotta funzionalità epatica
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in quanto la levofloxacina viene metabolizzata solo in piccola quantità dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.
Anziani
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4, prolungamento dell’intervallo QT).
Bambini
La Levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti (minori di 18 anni) (vedere paragrafo 4.3).
La Levofloxacina non deve essere somministrata:
• a pazienti ipersensibili alla levofloxacina o ad altri chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti,
• a pazienti epilettici,
• a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinolonici,
• a bambini o adolescenti nel periodo della crescita (minori di 18 anni),
• durante la gravidanza,
• alle donne che allattano al seno.
Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con Levofloxacina può non essere ottimale.
Le infezioni nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere terapia combinata.
Tendinite e rottura del tendine
La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritta la Levofloxacina. Tutti i pazienti devono consultare il proprio medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite, il trattamento con Levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (p.e. immobilizzazione).
Malattia da Clostridium difficile
Se si manifesta una diarrea grave, in particolare se persistente e/o con sanguinamento durante o dopo la terapia con Levofloxacina compresse, questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa, affezione che, se sospetta, richiede l’interruzione immediata della terapia e l’adozione di misure di supporto con o senza terapia specifica (es. vancomicina orale). In questa condizione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.
Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi
Levofloxacina è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia e, come per altri chinolonici, deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i soggetti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fenbufene e FANS simili, oppure farmaci come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5). In caso di attacchi convulsivi, il trattamento con levofloxacina deve essere sospeso.
Pazienti con carenza della glucosio-6.fosfato-deidrogenasi
I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6.fosfato-deidrogenasi, possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione la levofloxacina deve essere usata con cautela.
Pazienti con compromissione renale
Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di Levofloxacina devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni da ipersensibilità
La Levofloxacina può causare, occasionalmente dopo la dose iniziale, reazioni gravi e potenzialmente fatali (ad es. dall’angioedema fino allo shock anafilattico) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sospendere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso, che adotterà opportuni trattamenti di emergenza.
Ipoglicemia
Come per tutti i chinolonici, è stata riportata ipoglicemia, di solito in pazienti diabetici in terapia concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad es. glibenclamide) o insulina. In questi pazienti diabetici si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio ematico (vedere paragrafo 4.8).
Prevenzione della fotosensibilizzazione
Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi inutilmente a luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (p.e. lampada solare, solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con Levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni psicotiche
Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.
Prolungamento dell’intervallo QT
Si deve usare cautela quando si usano i fluorochinolonici, inclusa la levofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per prolungare l’intervallo QT, come ad esempio.
• Sindrome congenita dell’intervallo QT prolungato,
• Uso concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi)
• Squilibrio elettrolitico (ad es. ipopotassiemia, ipomagnesiemia)
• Anziani
• Malattie cardiache (ad es. insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia) (vedere paragrafo 4.2 Anziani,e paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9).
Neuropatia periferica
Neuropatie sensoriali o senso-motorie periferiche ad insorgenza rapida, sono state descritte in pazienti trattati con fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Se il paziente manifesta sintomi di neuropatia, la levofloxacina deve essere sospesa al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni irreversibili.
Oppiacei
Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Può essere necessario confermare la positività per gli oppiacei con metodi più specifici.
Patologie epatobiliari
Con Levofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica anche con insufficienza epatica con rischio per la vita, principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti, ad es. sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di sospendere il trattamento e contattare il loro medico se si presentano segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, itterizia, urine scure, prurito ed addome sensibile alla palpazione.
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Studi di interazione sono stati condotti solo in adulti.
Effetti di altri medicinali sulla Levofloxacina
Sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio
L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando Levofloxacina compresse viene somministrata in concomitanza con sali di ferro o antiacidi contenenti magnesio o alluminio. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio non siano somministrati 2 ore prima o dopo l’assunzione di compresse di Levofloxacina. Nessuna interazione è stata evidenziata con carbonato di calcio.
Sucralfato
Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di Levofloxacina compresse, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di Levofloxacina compresse (vedere paragrafo 4.2).
Teofillina, fenbufene o antiinfiammatori non steroidei simili
In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di abbassare la soglia convulsiva.
In presenza di fenbufene le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.
Probenecid e cimetidina
Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione della levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta del 24% con cimetidina e del 34% con probenecid. Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.
Specialmente nei pazienti con compromissione renale si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione renale come probenecid e cimetidina.
Altre informazioni rilevanti
Studi di farmacologia clinica hanno mostrato che la farmacocinetica della levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando viene somministrata insieme ai seguenti farmaci: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina.
Effetti della Levofloxacina su altri medicinali
Ciclosporina
L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.
Antagonisti della vitamina K
Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (.es. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT
La Levofloxacina, come altri fluorochinolonici, deve essere usata con cautela in pazienti trattati con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi) (vedere paragrafo 4.4 Prolungamento dell’intervallo QT).
Altre forme di interazione
Cibo
Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, la Levofloxacina compresse può essere somministrata indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.
Gravidanza
Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato specifici problemi. Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, la Levofloxacina compresse non deve essere impiegata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, la Levofloxacina compresse non deve essere impiegata durante l’allattamento (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Alcuni effetti indesiderati (es. capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).
Le informazioni sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.
Le reazioni avverse sono descritte per classi di organi secondo il sistema MedDRA.
Le frequenze sono state definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rara (< 1/10000), non nota (no può essere stimata dai dati disponibili). All’interno dei diversi gruppi di frequenza gli effetti indesiderati vengono riportati in ordine decrescente di gravità.
Patologie cardiache
Rare: tachicardia.
Non nota: prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma (vedere paragrafi 4.4 e 4.9).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni: eosinofilia, leucopenia.
Rare: neutropenia, trombocitopenia.
Molto rare: agranulocitosi.
Non nota: anemia emolitica e pancitopenia.
Patologie del sistema nervoso
Non comuni: capogiri, cefalea, sonnolenza
Rare: convulsioni, tremori, parestesia
Molto rare: neuropatia periferica sensoriale o senso-motoria, disgeusia, inclusa l’ageusia, parosmia, inclusa l’anosmia
Patologie dell’occhio
Molto rare: disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: vertigini
Molto rare: alterazioni dell’udito
Non nota: tinnito
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Rare: broncospasmo/dispnea
Molto rare: polmonite allergica
Patologie gastrointestinali
Comuni: nausea, diarrea
Non comuni: vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stitichezza
Rare: diarrea emorragica che in casi molto rari può essere segnale di una enterocolite inclusa la colite pseudomembranosa
Patologie renali ed urinarie
Non comuni: aumento della creatinina ematica
Molto rare: insufficienza renale acuta (ad es. dovuta a nefrite interstiziale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: rash e prurito
Rare: orticaria
Molto rare: angioedema, ipotensione, fotosensibilizzazione.
Non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, iperidrosi.
Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rare: disturbi tendinei (vedere paragrafo 4.4) incluse tendinite (ad es. tendine di Achille), artralgia, mialgia.
Molto rare: rottura del tendine (vedere paragrafo 4.4) che può verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento ed essere bilaterale, indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia grave.
Non nota: rabdomiolisi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuni: anoressia
Molto rari: ipoglicemia, particolarmente in pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4)
Infezioni ed infestazioni
Non comuni. sviluppo di superinfezioni fungine e proliferazione di altri microrganismi resistenti
Patologie vascolari
Rare: ipotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: astenia
Molto rare: piressia
Non nota: dolore (incluso dolore alla schiena, torace ed estremità)
Disturbi del sistema immunitario
Molto rari: shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4). Reazioni anafilattiche ed anafilattoidi a volte possono comparire anche dopo la prima somministrazione.
Non nota: ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatobiliari
Comuni. aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT)
Non comuni: aumento della bilirubina nel sangue
Molto rari: epatite
Non nota: itterizia e grave danno epatico, inclusi casi di insufficienza renale acuta, sono stati riportati con levofloxacina, principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatrici
Non comuni: insonnia, nervosismo
Rari: disturbi psicotici, depressione, stato confusionale, agitazione, ansia
Molto rari: reazioni psicotiche con comportamenti autolesivi compresi ideazione o atti suicidi (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni.
Altri effetti indesiderati associati con la somministrazione di fluorochinolonici includono:
• sintomi extrapiramidali ed altri disturbi della coordinazione muscolare,
• vasculite da ipersensibilità,
• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.
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In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica, condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto con Levofloxacina compresse sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni gastrointestinali quali nausea ed erosioni della mucosa.
In caso di sovradosaggio si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico (ECG) per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere impiegati per la protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina. Non sono noti antidoti specifici.
Classificazione farmacoterapeutica: fluorochinoloni, codice ATC JO1MA.
La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero S (-) del racemo dell’ofloxacina.
Meccanismo d’azione
In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.
Rapporto PK/PD
Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra l’area sotto la curva (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC)
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione gyr-A. In vitro c’è resistenza crociata tra la levofloxacina ed altri fluorochinolonici. Per il particolare meccanismo di azione non c’é resistenza crociata tra la levofloxacina ed altre classi di agenti antibiotici.
Breakpoint
I breakpoint di MIC raccomandati dall’EUCAST per la levofloxacina, che separano gli organismi sensibili da quelli a sensibilità intermedia, e quest’ultimi dagli organismi resistenti, sono presentati nella tavola seguente secondo i MIC testati (mg/l)
Breakpoint clinici EUCAST del MIC per la levofloxacina (20 giugno 2006)
| Patogeni | Sensibile | Resistente |
| Enterobacteriacae | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| Pseudomonas spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| Acinetobacter spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| S.pneumoniae ¹ | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Streptococcus A,B,C,G | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| H.influenzae M.catarrhalis ² | ≤ 1 mg/L | > 1 mg/L |
| Breakpoint non correlati a specie³ | ≤ 1 mg/L | > 2 mg/L |
| ¹ Il breakpoint "sensibile/intermdio" (S/I) è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di dividere la distribuzione "wild type" del MIC. I breakpoint si riferiscono alla terapia ad alte dosi. |
| ² Ceppi con valori di MIC al di sopra del breakpoint S/I sono molto rari o non ancora stati riportati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica su questi ceppi isolati devono essere ripetuti e se il risultato è confermato il materiale isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento. |
| ³ I breakpoint non correlati ad una specie sono stati determinati principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione dei MIC di specie specifiche. Essi sono da usare solo per specie alle quali non è stato attribuito un breakpoint specie-specifico e non sono da usare per specie in cui il test di sensibilità non è raccomandato o in cui non vi è sufficiente evidenza che la specie in questione siano un buon target (Enterococcus, Neisseria, Anerobi Gram-negativi) |
Spettro antibatterico
La prevalenza delle resistenze può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate. È auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi. Se necessario si deve chiedere consiglio ad un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile.
Specie comunemente sensibili
Batteri aerobici Gram-positivi
Staphylococcus aureus ¹ methicillin-sensibile
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, group C and G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae ¹
Streptococcus pyogenes ¹
Batteri aerobici Gram-negativi
Burkholderia cepacias ²
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae ¹
Haemophilus para-influenzae ¹
Klebsiella oxytoca
Klebsiellapneumoniae ¹
Moraxella catarrhalis ¹
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Batteri anaerobici:
Peptostreptococcus
Altri
Chlamydophila pneumoniae ¹
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila ¹
Mycoplasma pneumoniae ¹
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specie in cui la resistenza acquisita può essere un problema
Batteri aerobici Gram-positivi
Enterococcus faecalis ¹
Staphylococcus aureus methicillin-resistente
Staphylococcus coagulase spp
Batteri aerobici Gram-negativi
Acinetobacter baumannii ¹
Citrobacter freundii ¹
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae ¹
Escherichia coli ¹
Morganella morganii ¹
Proteus mirabilis ¹
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa ¹
Serratia marcescens ¹
Anaerobic bacteria:
Bacteroides fragilis
Bacteroides ovatus ²
Bacteroides thetaiotamicron ²
Bacteroides vulgatus ²
Clostridium difficile²
¹ L’efficacia clinica è stata dimostrata per i ceppi sensibili isolati nelle indicazioni cliniche approvate
² Sensibilità naturale intermedia.
Altre informazioni
Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.
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Assorbimento
Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1 ora.
La biodisponibilità assoluta è pari al 100% circa.
Il cibo ha uno scarso effetto sull’assorbimento della levofloxacina.
Distribuzione
Il legame della levofloxacina con proteine sieriche è di circa il 30-40%. Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo steady-state viene raggiunto in circa 3 giorni.
Penetrazione nei tessuti e nei liquidi biologici
Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento
Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono state di 8,3 mcg/g e rispettivamente di 8,3 mcg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo circa un’ora dalla somministrazione.
Penetrazione nel tessuto polmonare
La concentrazione massima di levofloxacina dopo 500 mg per via orale nel tessuto polmonare risulta di circa 11,3 mcg /g. Tale concentrazione viene raggiunta in 4-6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.
Penetrazione nelle vescicole
Il massimo della concentrazione di circa 4.0 e 6,7 mcg/ml nel liquido di bolla si raggiunge 2-4 ore di levofloxacina dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.
Penetrazione nel liquido cerebro-spinale
La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale.
Penetrazione nel tessuto prostatico
Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è di 8,7 mcg/g, 8,2 mcg/g e 2,0 mcg/g, dopo 2, 6 e 24 ore rispettivamente; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.
Concentrazione nelle urine
Le concentrazioni medie nelle urine 8-12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.
Metabolismo
La levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nel metabolita desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t½: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).
Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.
Linearità
La levofloxacina segue una cinetica lineare in un intervallo da 50 a 600 mg.
Soggetti con insufficienza renale
La farmacocinetica della levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come mostra la seguente tabella.
| Cl CR (ml/min) | < 20 | 20-40 | 50-80 |
| Cl R (ml/min) | 13 | 26 | 57 |
| t ½ (h) | 35 | 27 | 9 |
Pazienti anziani
Non vi sono differenze significative nella cinetica di levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani, ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.
Differenze tra i sessi
Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.
Le reazioni avverse non osservate in studi clinici ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso clinico sono le seguenti:
Tossicità acuta
La dose letale mediana (DL 50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione per via orale di levofloxacina è risultata compresa tra 1500-2000 mg/kg.
La somministrazione di 500 mg/kg per via orale nella scimmia, ha provocato piccoli effetti, a parte il vomito.
Tossicità a dosi ripetute
Studi della durata di uno e sei mesi per somministrazione orale (gavage) sono stati condotti nel ratto e nella scimmia. Le dosi erano di 50, 200, 800 mg/kg/die e 20, 80, 320 mg/kg/die per la durata di un mese e sei mesi nel ratto e di 10, 30, 100 mg/kg/die e 10, 25, 62,5 mg/kg/die per la durata di un mese e di sei mesi nella scimmia.
Segni di reazioni al trattamento di grado minore sono state osservate nel ratto principalmente alle dosi di 200 mg/kg/die ed oltre, con leggeri effetti relativi alla riduzione di consumo del cibo ed a modeste alterazioni dei parametri ematologici e biochimici.
In questi studi il NOEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato calcolato pari a 200 mg/kg/die e 20 mg/kg/die rispettivamente dopo un mese e sei mesi.
La tossicità dopo somministrazione orale di 100 mg/kg/die nella scimmia è risultata minima con riduzione del peso corporeo, accompagnata da salivazione, diarrea e diminuzione del pH urinario in alcuni animali a tale dose. Nessun segno di tossicità è stato evidenziato negli studi a sei mesi. Il NOEL è stato calcolato pari a 30 mg/kg/die e di 62,5 mg/kg/die rispettivamente dopo 1 mese e 6 mesi di terapia.
Negli studi a sei mesi nel ratto e nella scimmia, il NOEL è stato calcolato pari a 20 e 62,5 mg/kg/die, rispettivamente.
Tossicità riproduttiva
La levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto a dosi di 360 mg/kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/kg/die somministrate per via endovenosa.
La levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/kg/die o per via endovenosa a dosi di 160 mg/kg/die.
Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/kg/die o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/kg/die.
La levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo sulla maturazione come risultato della tossicità materna.
Genotossicità
La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese a dosi di 100 mcg/ml ed oltre, in assenza di attivazione metabolica.
I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico.
Potenziale fototossicità
Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato una attività fototossica solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi.
Potenziale carcinogeno
Nessuna indicazione su una potenziale carcinogenicità è stata osservata negli studi sul ratto trattato a dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/kg/die per due anni.
Tossicità per le articolazioni
Come per gli altri fluorochinolonici, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) in ratti e cani, soprattutto nell’animale giovane.
Nucleo della compressa :
Cellulosa microcristallina (Avicel pH 101 e pH 112) (E460),
Crospovidone (E1202),
Idrossipropilcellulosa (E463),
Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento della compressa :
Idrossipropilcellulosa (E463),
Macrogol 400,
Macrogol 3350,
Titanio diossido (E171)
Non pertinente.
2 anni.
Nessuna precauzione particolare.
Blister di alluminio/PVC
1, 2, 3, 5, 7, 8, 10, 14, 16, 50 e 200 compresse per confezione.
Non tutte le confezioni saranno commercializzate.
Flaconi in HDPE con tappo in PP
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Non tutte le confezioni saranno commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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Giugno 2011