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LEVOFLOXACINA SANDOZ 250 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa rivestita con film contiene una quantità di levofloxacina emidrato equivalente a 250 mg di levofloxacina.
Eccipiente(i): contiene 13,27 mg di lattosio monoidrato.
Per la lista completa degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa ottagonale di colore rosa-arancio chiaro, rivestita con film, biconvessa, con una linea di frattura su entrambi i lati.
La compressa può essere divisa in due parti uguali.
Negli adulti con infezioni di severità lieve o moderata, Levofloxacina Sandoz è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni, quando queste sono causate da microrganismi sensibili alla levofloxacina:
• sinusite batterica acuta (opportunamente diagnosticata secondo le linee guida nazionali e/o locali relative al trattamento delle infezioni delle vie respiratorie e quando si considera inappropriato l’uso di agenti antibatterici che sono comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione o quando questi non sono riusciti a curare l’infezione);
• esacerbazioni batteriche acute della bronchite cronica (opportunamente diagnosticate secondo le linee guida nazionali e/o locali relative al trattamento delle infezioni delle vie respiratorie e quando si considera inappropriato l’uso di agenti antibatterici che sono comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione o quando questi non sono riusciti a curare l’infezione);
• polmoniti acquisite in comunità (quando si considera inappropriato l’uso di agenti antibatterici che sono comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione);
• infezioni non complicate delle vie urinarie;
• infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa pielonefrite;
• prostatite batterica cronica;
• infezioni della cute e dei tessuti molli.
Prima di prescrivere Levofloxacina Sandoz compresse rivestite con film devono essere considerate le linee guida nazionali e/o locali relative all’uso appropriato dei fluorochinoloni.
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Uso orale
Levofloxacina Sandoz compresse rivestite con film va somministrato una o due volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.
Durata del trattamento
La durata della terapia varia a seconda del decorso della malattia (vedere la tabella sotto riportata). Come per qualsiasi terapia antibiotica in generale, la somministrazione di levofloxacina deve essere continuata per un minimo di 48-72 ore dopo che il paziente è diventato afebbrile o dopo che l’eradicazione batterica è stata dimostrata.
Modo di somministrazione
Le compresse di Levofloxacina Sandoz devono essere deglutite intere con una sufficiente quantità di liquido. Le compresse possono essere spezzate lungo la linea di frattura per adattare il dosaggio e possono essere ingerite in corrispondenza o tra i pasti. Le compresse di Levofloxacina Sandoz devono essere prese almeno due ore prima o dopo la somministrazione di sali di ferro, antiacidi e sucralfato, poiché potrebbe verificarsi una riduzione dell’assorbimento (vedere paragrafo 4.5, "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione"). Per Levofloxacina Sandoz è raccomandata la posologia descritta di seguito:
Dosaggio nei pazienti adulti con funzionalità renale normale
(clearance della creatinina > 50 ml/min)
| Indicazioni | Regime di dosaggio giornaliero (in funzione della gravità dell’infezione) | Durata del trattamento |
| Sinusite acuta | 500 mg una volta al giorno | 10-14 giorni |
| Esacerbazioni acute della bronchite cronica | 250-500 mg una volta al giorno | 7-10 giorni |
| Polmoniti acquisite in comunità | 500 mg una volta o due volte al giorno | 7-14 giorni |
| Infezioni non complicate delle vie urinarie | 250 mg una volta al giorno | 3 giorni |
| Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa pielonefrite | 250 mg una volta al giorno¹ | 7-10 giorni |
| Prostatite batterica cronica | 500 mg una volta al giorno | 28 giorni |
| Infezioni della cute e dei tessuti molli | 250 mg una volta al giorno o 500 mg una o due volte al giorno² | 7-14 giorni |
1,2Nel caso di infezioni gravi si deve prendere in considerazione l’aumento della dose e si deve prestare particolare attenzione alle informazioni disponibili sulla resistenza dei microrganismi a levofloxacina prima di iniziare la terapia. ¹A causa della crescente resistenza di E. coli deve essere presa in considerazione la dose di 500 mg/die. ²A causa della crescente resistenza degli Staphylococcus deve essere presa in considerazione la dose di 500 mg due volte al giorno.
Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale compromessa
(clearance della creatinina ≤50ml/min)
| Regime di dosaggio |
| | 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h |
| Clearance della creatinina | prima dose: 250 mg | prima dose: 500 mg | prima dose: 500 mg |
| 50-20 ml/min | poi: 125 mg/24 h | poi: 250 mg/24 h | poi: 250 mg/12 h |
| 19-10 ml/min | poi: 125 mg/48 h | poi: 125 mg/24 h | poi: 125 mg/12 h |
| <10 ml/min (incluse emodialisi e CAPD)* | poi: 125 mg/48 h | poi: 125 mg/24 h | poi: 125 mg/24 h |
* In seguito a emodialisi o a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) non sono necessarie dosi supplementari.
Dosaggio nei pazienti con funzionalità epatica compromessa
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio, poiché levofloxacina non viene metabolizzata in misura rilevante dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.
Dosaggio nei pazienti anziani
Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio, a parte quello imposto dalle considerazioni sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4 alla voce "Prolungamento dell’intervallo QT").
Uso nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni)
Levofloxacina è controindicata nei bambini o negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere paragrafo 4.3).
Levofloxacina Sandoz compresse rivestite con film non deve essere usato:
• nei pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità alla levofloxacina o ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• nei pazienti epilettici;
• nei pazienti con anamnesi di disturbi tendinei correlati alla somministrazione di fluorochinoloni;
• nei bambini o negli adolescenti nel periodo della crescita;
• durante la gravidanza;
• nelle donne che allattano al seno.
Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con levofloxacina potrebbe non essere considerata il trattamento ottimale.
Le infezioni nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.
Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA)
Levofloxacina non è efficace contro le infezioni causate da MRSA (vedere paragrafo 5.1). Nelle infezioni, la causa delle quali si sospetta essere MRSA, levofloxacina deve essere usata in combinazione con un agente approvato per il trattamento delle infezioni da MRSA.
Tendinite e rottura del tendine
Raramente potrebbe manifestarsi tendinite, la quale interessa più frequentemente il tendine di Achille e potrebbe provocarne la rottura. Il rischio di tendinite e rottura del tendine è maggiore nei pazienti anziani e nei pazienti che assumono corticosteroidi. Qualora venga loro prescritta levofloxacina, questi pazienti devono essere pertanto attentamente monitorati. Tutti i pazienti devono consultare il proprio medico curante se accusano i sintomi di una tendinite. Se si sospetta una tendinite, il trattamento con levofloxacina deve essere sospeso immediatamente e deve essere iniziato un trattamento adeguato del tendine coinvolto (per esempio immobilizzazione).
Malattia da Clostridium difficile
Se durante o dopo la terapia con levofloxacina si manifesta diarrea, in particolare in forma grave, persistente e/o con sanguinamento, potrebbe essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile, la forma più grave della quale è la colite pseudomembranosa. Se si sospetta colite pseudomembranosa, la terapia con Levofloxacina Sandoz compresse rivestite con film deve essere immediatamente sospesa e il paziente deve essere trattato immediatamente con misure di supporto e/o con una terapia specifica (per esempio vancomicina orale). In questa situazione clinica i prodotti medicinali che inibiscono la peristalsi sono controindicati.
Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi
Levofloxacina Sandoz compresse rivestite con film è controindicato nei pazienti con un’anamnesi di epilessia e, come per altri chinoloni, deve essere usato con estrema cautela nei pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come nel caso di pazienti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale e di trattamento concomitante con fenbufene e farmaci antinfiammatori non steroidei simili o con medicinali che riducono la soglia convulsiva cerebrale, come teofillina (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsive il trattamento con Levofloxacina Sandoz deve essere interrotto.
Pazienti con deficit di G-6-fosfato-deidrogenasi
Pazienti con difetti latenti o evidenti nell’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi possono essere predisposti a manifestare reazioni emolitiche quando vengono trattati con agenti antibatterici chinolonici; in questi pazienti la terapia con levofloxacina deve pertanto essere usata con cautela.
Pazienti con insufficienza renale
Poiché levofloxacina viene escreta principalmente dai reni, nei pazienti con insufficienza renale il dosaggio di levofloxacina deve essere aggiustato (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni di ipersensibilità
Occasionalmente, dopo la somministrazione della dose iniziale, levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi e potenzialmente fatali (da angioedema fino a shock anafilattico - vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico curante o un medico del pronto soccorso, che adotterà le opportune misure di emergenza.
Ipoglicemia
Come con tutti i chinoloni, è stata riportata ipoglicemia, in genere nei pazienti diabetici che ricevono un trattamento concomitante con un agente ipoglicemizzante orale (per esempio glibenclamide) o con insulina. In questi pazienti diabetici si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.8).
Prevenzione della fotosensibilità
se Sebbene la fotosensibilità si verifichi molto raramente in corso di trattamento con levofloxacina, allo scopo di prevenirla si raccomanda che i pazienti non si espongano inutilmente alla luce solare intensa né a quella artificiale dei raggi UV (per esempio lampade abbronzanti, solarium).
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
A causa di un possibile aumento dei valori dei parametri di coagulazione (PT/INR) e/o del sanguinamento nei pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (per esempio warfarina), quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza i parametri di coagulazione devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni psicotiche
Nei pazienti in trattamento con chinoloni, compresa levofloxacina, sono state riportate reazioni psicotiche. In casi molto rari queste sono degenerate in pensieri suicidi e comportamenti autolesionisti - a volte anche dopo una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, levofloxacina deve essere sospesa e devono essere istituite misure appropriate. Si raccomanda cautela quando levofloxacina deve essere utilizzata in pazienti psicotici o in pazienti con un’anamnesi di malattie psichiatriche.
Prolungamento dell’intervallo QT
Si raccomanda cautela quando si utilizzano i fluorochinoloni, compresa levofloxacina, nei pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio:
• sindrome congenita del QT lungo;
• uso concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi);
• squilibrio elettrolitico non corretto (per esempio ipokaliemia, ipomagnesemia);
• pazienti anziani;
• malattie cardiache (per esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia - vedere paragrafi 4.2, Dosaggio nei pazienti anziani, 4.5, 4.8 e 4.9).
Neuropatia periferica
Nei pazienti in trattamento con fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, è stata riportata neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, che può insorgere rapidamente. Se il paziente presenta sintomi di neuropatia, il trattamento con Levofloxacina Sandoz deve essere interrotto, allo scopo di prevenire lo sviluppo di una condizione irreversibile.
Oppiacei
Nei pazienti trattati con levofloxacina la determinazione degli oppiacei nelle urine potrebbe dare falsi-positivi. Potrebbe essere necessario confermare la positività agli oppiacei con metodi più specifici.
Patologie epatobiliari
Con levofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica che possono degenerare fino a insufficienza epatica potenzialmente fatale, in prevalenza nei pazienti con gravi malattie concomitanti, per esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti affinché interrompano il trattamento e contattino il proprio medico curante qualora sviluppino i segni e i sintomi di una malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o tenerezza addominale.
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Miastenia
Nei pazienti affetti da miastenia levofloxacina deve essere usata con cautela (vedere paragrafo 4.8).
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Sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio
L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando Levofloxacina Sandoz viene somministrato in concomitanza con sali di ferro o antiacidi contenenti magnesio o alluminio. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio, non siano somministrate 2 ore prima o dopo l’assunzione Levofloxacina Sandoz compresse. Non è stata evidenziata alcuna interazione con carbonato di calcio.
Sucralfato
La biodisponibilità di Levofloxacina Sandoz compresse diminuisce significativamente quando viene somministrata in concomitanza con sucralfato. Se il paziente deve ricevere sia sucralfato sia levofloxacina, si raccomanda di somministrare sucralfato 2 ore dopo l’assunzione di Levofloxacina Sandoz.
Teofillina, fenbufene o farmaci antinfiammatori non steroidei simili
Nel corso di uno studio clinico non sono state rilevate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia, quando i chinoloni vengono somministrati in concomitanza con teofillina, farmaci antinfiammatori non-steroidei o altri agenti che riducono la soglia degli attacchi, potrebbe verificarsi una marcata riduzione della soglia convulsiva.
Le concentrazioni di levofloxacina sono risultate più elevate di circa il 13% in presenza di fenbufene rispetto a quando il medicinale veniva somministrato da solo.
Probenecide e cimetidina
Probenecide e cimetidina hanno avuto un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è stata ridotta da cimetidina (24%) e da probenecide (34%). Questo è dovuto al fatto che entrambi i prodotti medicinali sono in grado di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, ai dosaggi testati nel corso dello studio, è improbabile che le differenze statisticamente significative a livello cinetico rivestano una rilevanza clinica.
Si raccomanda cautela quando levofloxacina viene somministrata in concomitanza con farmaci che influenzano la secrezione tubulare renale, come probenecide e cimetidina, in particolare nei pazienti con compromissione renale.
Ciclosporina
Quando è stata somministrata in concomitanza con levofloxacina l’emivita di ciclosporina è aumentata del 33%.
Antagonisti della vitamina K
Nei pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (per esempio warfarina) è stato riportato un aumento dei valori dei parametri di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamento, che possono essere gravi. Pertanto nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K devono essere monitorati i parametri di coagulazione (vedere il paragrafo 4.4).
Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT
Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi – vedere paragrafo 4.4, "Prolungamento dell’intervallo QT").
Cibo
Non esistono interazioni clinicamente rilevanti con il cibo. Levofloxacina Sandoz compresse può essere pertanto somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Altre informazioni rilevanti
Sono stati condotti studi clinici di farmacologia allo scopo di investigare le possibili interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e altri medicinali di uso comune. La farmacocinetica di levofloxacina non è stata influenzata in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione concomitante dei seguenti farmaci:
• carbonato di calcio
• glibenclamide
• ranitidina
• digossina.
Gravidanza
Alcuni studi di riproduzione condotti su animali non hanno evidenziato alcun problema specifico. Tuttavia, in assenza di dati umani e a causa del rischio emerso in fase sperimentale di danni provocati dai fluorochinoloni alle cartilagini atte a sostenere il peso degli organismi in crescita, levofloxacina non deve essere utilizzata dalle donne in gravidanza.
Allattamento
In assenza di dati nell’uomo e a causa del rischio emerso in fase sperimentale di danni provocati dai fluorochinoloni alle cartilagini atte a sostenere il peso degli organismi in crescita, levofloxacina non deve essere usato dalle donne che allattano al seno.
Levofloxacina esercita un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (per esempio capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) potrebbero compromettere le capacità di concentrazione e di reazione del paziente e costituire pertanto un fattore di rischio nelle situazioni in cui tali capacità assumono particolare importanza.
Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Le informazioni seguenti si basano su dati provenienti da studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e su una vasta esperienza di post-marketing.
Le reazioni avverse sono descritte in accordo alla classificazione sistemico-organica MedDRA. Le frequenze sono definite in base alle seguenti convenzioni:
molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10.000, <1/1000); molto rari (<1/10.000), sconosciuti (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili).
Infezioni e infestazioni
Non comuni: infezione micotica (e proliferazione di altri microrganismi resistenti)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni: leucopenia, eosinofilia
Rari: trombocitopenia, neutropenia
Molto rari: agranulocitosi
Sconosciuti: pancitopenia, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
Molto rari: shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4)
Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono a volte manifestarsi anche dopo la prima dose.
Sconosciuti: ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuni: anoressia
Molto rari: ipoglicemia particolarmente nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatrici
Non comuni: insonnia, nervosismo
Rari: reazioni psicotiche, depressione, stato confusionale, agitazione, ansia
Molto rari: reazioni psicotiche con comportamenti autolesionisti, inclusi ideazione o atti suicidi (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni
Patologie del sistema nervoso
Non comuni: capogiri, cefalea, sonnolenza
Rari: convulsioni, tremori, parestesia
Molto rari: neuropatia periferica sensoriale o sensomotoria, disgeusia, inclusa ageusia, parosmia, inclusa anosmia
Patologie dell’occhio
Molto rari: disturbi della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comuni: vertigini
Molto rari: compromissione dell’udito
Sconosciuti: tinnito
Patologie cardiache
Rari: tachicardia
Sconosciuti: prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4, "Prolungamento dell’intervallo QT", e paragrafo 4.9)
Patologie vascolari
Rari: ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Rari: broncospasmo, dispnea
Molto rari: polmonite allergica
Patologie gastrointestinali
Comuni: diarrea, nausea
Non comuni: vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stipsi
Rari: diarrea emorragica, che in casi molto rari può essere indicativa di enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa
Patologie epatobiliari
Comuni: aumento degli enzimi epatici (ALT - AST, fosfatasi alcalina, GGT)
Non comuni: aumento della bilirubina ematica
Molto rari: epatite
Sconosciuti: con levofloxacina sono stati riportati casi di ittero e gravi lesioni epatiche, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, principalmente nei pazienti con gravi patologie preesistenti (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: rash, prurito
Rari: orticaria
Molto rari: edema angioneurotico, reazioni di fotosensibilità
Sconosciuti: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, iperidrosi
Le reazioni muco-cutanee possono a volte manifestarsi anche dopo la prima dose.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rari: disturbi a carico dei tendini (vedere paragrafo 4.4), compresa tendinite (per esempio tendine di Achille), artralgia, mialgia
Molto rari: rottura del tendine (vedere paragrafo 4.4): questo effetto indesiderato può verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento ed essere bilaterale; indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza nei pazienti affetti da miastenia grave
Sconosciuti: rabdomiolisi
Patologie renali ed urinarie
Non comuni: aumento della creatinina ematica
Molto rari: insufficienza renale acuta (per esempio dovuta a nefrite interstiziale)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: astenia
Molto rari: piressia
Sconosciuti: dolore (inclusi mal di schiena, dolore toracico e dolore alle estremità)
Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinolonici comprendono:
• sintomi extrapiramidali e altri disturbi della coordinazione muscolare
• vasculite allergica,
• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.
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Secondo studi di tossicità condotti sugli animali o studi clinici effettuati con dosi sovra-terapeutiche, i segni più importanti che si possono prevedere in seguito a un sovradosaggio di Levofloxacina Sandoz compresse rivestite con film sono relativi al sistema nervoso centrale, come confusione, capogiri, compromissione dello stato di coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT, e all’apparato gastrointestinale, in forma di nausea ed erosioni mucosali.
In caso di sovradosaggio deve essere istituito un trattamento sintomatico. A causa di un possibile prolungamento dell’intervallo QT è necessario effettuare un monitoraggio elettrocardiografico. Per la protezione della mucosa gastrica possono essere impiegati antiacidi. Le emodialisi, incluse dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere levofloxacina dall’organismo. Non esiste alcun antidoto specifico.
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni.
Codice ATC: J01MA12.
Levofloxacina è un agente antibatterico sintetico appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.
Meccanismo di azione
In quanto antibatterico fluorochinolonico, levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e sulla topoisomerasi IV.
Rapporto PK/PD
Il grado di attività battericida di levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione sierica massima (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è dovuto a una mutazione Gyr-A. In vitro si verifica una resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni.
Breakpoint
La tabella seguente riporta i valori di breakpoint MIC (mg/l) raccomandati da EUCAST per levofloxacina, i quali dividono gli organismi sensibili da quelli mediamente sensibili e questi ultimi da quelli resistenti.
Breakpoint clinici espressi in MIC per levofloxacina raccomandati da EUCAST (07-04-2009):
| Patogeno | Sensibile | Resistente |
| Enterobacteriaceae | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| Pseudomonas spp. |
| Acinetobacter spp. |
| Staphylococcus spp. |
| Streptococcus spp. |
| Breakpoint non correlati alla specie³ |
| S. pneumoniae¹ | ≤2 mg/l | >2 mg/l |
| H. influenzae M. catarrhalis² | ≤1 mg/l | >1 mg/l |
¹Streptococcus pneumoniae – gli S. pneumoniae wild type non sono considerati sensibili a ciprofloxacina o ad ofloxacina e sono quindi classificati come intermedi. Per ofloxacina il breakpoint I/R è stato aumentato da 1,0 a 4,0 mg/l e per levofloxacina il breakpoint S/I da 1,0 a 2,0, per evitare di dividere la distribuzione di MIC del ceppo wild type. I breakpoint per levofloxacina si riferiscono alla terapia a dosi elevate. Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di dividere la distribuzione di MIC delceppo wild type. I breakpoint per levofloxacina si riferiscono alla terapia a dosi elevate.
²Ceppi con valori MIC al di sopra del breakpoint S/I sono molto rari o non sono stati riportati. L’identificazione e i test di sensibilità antimicrobici su uno qualsiasi di tali isolati deve essere ripetuta e se il risultato è confermato l’isolato deve essere inviato a un laboratorio competente. Fino a quando non vi sono prove di risposta clinica per gli isolati con MIC confermato al di sopra dell’attuale breakpoint di resistenza (in corsivo), questi devono essere considerati resistenti. Haemophilus/Moraxella - in H. influenzae possono verificarsi bassi livelli di resistenza ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina: 0,125-0,5 mg/l). Non vi è alcuna prova del fatto che un basso livello di resistenza rivesta importanza clinica nelle infezioni del tratto respiratorio da H. influenzae.
³I breakpoint non correlati alla specie sono stati determinati prevalentemente sulla base dei dati di farmacocinetica/farmacodinamica e sono indipendenti dalle distribuzioni di MIC delle specifiche specie. Essi devono essere utilizzati solo per le specie che non hanno avuto un breakpoint specie-specifico e non devono essere usati per le specie in cui le prove di sensibilità non sono raccomandate o per le quali non vi sono sufficienti elementi di prova che la specie in questione è un buon obiettivo (Enterococcus, Neisseria, anaerobi Gram-negativi), non menzionato nelle note a piè di pagina o nella tabella.
Spettro antibatterico
Per le specie selezionate la prevalenza di resistenza può variare dal punto di vista sia geografico sia temporale, pertanto è auspicabile ottenere informazioni sulla resistenza locale, particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi.
Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, deve essere chiesto il parere di esperti.
| Specie comunemente sensibili |
| Batteri aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus* sensibile alla meticillina |
| Staphylococcus coagulasi-negativo sensibile alla meticillina, compreso Staphylococcus |
| saprophyticus |
| Streptococci, gruppo C e G |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae* |
| Streptococcus pyogenes* |
| Batteri aerobi Gram-negativi |
| Eikenella corrodens |
| Haemophilus influenzae* |
| Haemophilus para-influenzae * |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae* |
| Legionella pneumophila* |
| Moraxella catarrhalis* |
| Pasteurella multocida |
| Proteus vulgaris |
| Providencia rettgeri |
| Batteri anaerobi |
| Clostridium perfringens, |
| Fusobacterium |
| Prevotella ($) |
| Propionibacterium |
| Altri |
| Chlamydophila pneumoniae* |
| Chlamydophila psittaci |
| Chlamydia trachomatis |
| Mycoplasma pneumoniae* |
| Mycoplasma hominis |
| Ureaplasma urealyticum |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Batteri aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecalis* |
| Staphylococcus aureus resistente alla meticillina |
| Staphylococcus spp coagulasi-negativo resistente alla meticillina |
| Batteri aerobi Gram-negativi |
| Acinetobacter baumannii * |
| Citrobacter freundii * |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter agglomerans |
| Enterobacter cloacae * |
| Escherichia coli * |
| Morganella morganii * |
| Proteus mirabilis* |
| Providencia stuartii |
| Pseudomonas aeruginosa* |
| Serratia marcescens* |
| Batteri anaerobi |
| Peptostreptococcus |
| Organismi inerentemente resistenti |
| Batteri aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus faecium |
| Batteri aerobi Gram-negativi |
| Burkholderia cepacia |
| Batteri anaerobi |
| Bacteroides |
| Clostridium difficile |
| * L’efficacia clinica è stata dimostrata nei ceppi sensibili isolati nelle indicazioni cliniche approvate. |
| $ sensibilità intermedia naturale. |
Altre informazioni
Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa e da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) potrebbero richiedere una terapia combinata.
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Assorbimento
Somministrata per via orale, levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita, con le concentrazioni al picco plasmatico ottenute entro 1 ora. La biodisponibilità assoluta è pari al 100% circa.
La levofloxacine rispetta una andamento farmacocinetico lineare nel range tra 50 e 600 mg.
Il cibo esercita un effetto scarso effetto sull’assorbimento di levofloxacina.
Distribuzione
Circa il 30-40% di levofloxacina si lega alle proteine sieriche. Dosaggi multipli di levofloxacina 500 mg una volta al giorno hanno dimostrato un accumulo trascurabile. In seguito a dosaggi di 500 mg due volte al giorno si verifica un modesto ma prevedibile accumulo di levofloxacina. Lo steady state viene raggiunto entro 3 giorni.
Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo
Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento (ELF)
In seguito alla somministrazione di 500 mg per via orale le concentrazioni massime di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono state rispettivamente pari a 8,3 mcg/g e 10,8 mcg/ml e sono state raggiunte un’ora circa dopo la somministrazione.
Penetrazione nel tessuto polmonare
In seguito alla somministrazione di 500 mg per via orale nel tessuto polmonare le concentrazioni massime di levofloxacina sono state pari a circa 11,3 mcg/g e sono state raggiunte tra 4 e 6 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni nel tessuto polmonare hanno superato in modo significativo quelle plasmatiche.
Penetrazione nel liquido delle bolle
Dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una o due volte al giorno, le concentrazioni massime di levofloxacina nel liquido delle bolle (rispettivamente pari a circa 4,0 e 6,7 mcg/ml) sono state raggiunte 2-4 ore dopo la somministrazione.
Penetrazione nel liquido cerebro-spinale
Levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebro-spinale.
Penetrazione nel tessuto prostatico
In seguito alla somministrazione orale di 500 mg di levofloxacina una volta al giorno per tre giorni, le concentrazioni medie nel tessuto prostatico sono state pari a 8,7 mcg/g, 8,2 mcg/g e 2 mcg/g, rispettivamente dopo 2, 6 e 24 ore; il rapporto medio concentrazione prostatica/plasmatica è stato pari a 1,84.
Concentrazione nelle urine
8-12 ore dopo la somministrazione di una singola dose orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg le concentrazioni medie nelle urine sono state rispettivamente pari a 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.
Metabolismo
Levofloxacina viene metabolizzata in piccola parte nei metaboliti desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della dose escreta nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta a inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale o endovenosa, levofloxacina viene eliminata dal plasma in modo relativamente lento (t½: 6-8 ore). L’escrezione avviene in prevalenza per via renale (>85% della dose somministrata).
Il fatto che non esistano sostanziali differenze farmacocinetiche tra somministrazione orale ed endovenosa suggerisce che le vie di somministrazione possano essere intercambiabili.
Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica di levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale diminuiscono anche l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumentano le emivite di eliminazione, come descritto nella tabella seguente:
| Clcr [ml/min] | <20 | 20-40 | 50-80 |
| ClR [ml/min] | 13 | 26 | 57 |
| t½[h] | 35 | 27 | 9 |
Pazienti anziani
Non esistono differenze significative nella farmacocinetica di levofloxacina tra giovani e anziani, a eccezione di quelle associate alle differenze nella clearance della creatinina.
Differenze tra i generi
Analisi separate effettuate su pazienti maschi e femmine hanno mostrato nella farmacocinetica di levofloxacina differenze relative al genere da piccole a marginali. Non esiste alcuna prova che tali differenze tra i generi siano di rilevanza clinica.
Tossicità acuta
La dose letale media (DL50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione endovenosa di levofloxacina è risultata compresi tra 1500 e 2000 mg/kg.
La somministrazione di 500 mg/kg per via orale nella scimmia, ha prodotto scarsi effetti, a parte il vomito.
Tossicità a dosaggi ripetuti
Sono stati condotti studi della durata di 1 e 6 mesi per somministrazione orale (gavage) nel ratto e nella scimmia. Le dosi erano pari a 50, 200, 800 mg/kg/die e 20, 80, 320 mg/kg/die per la durata di 1 mese e di 6 mesi nel ratto e a 10, 30, 100 mg/kg/die e 10, 25, 62,5 mg/kg/die per la durata di 1 mese e di 6 mesi nella scimmia.
I segni di reazioni al trattamento sono stati minori nel ratto, con effetti leggeri principalmente alle dosi di 200 mg/kg/die e oltre relativi alla riduzione di consumo di cibo e a modeste alterazioni dei parametri ematologici e biochimici. In questi studi il NOEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato calcolato pari a 200 mg/kg/die e 20 mg/kg/die rispettivamente dopo 1 mese e 6 mesi.
La tossicità dopo somministrazione orale di 100 mg/kg/die nella scimmia è risultata minima con, in alcuni animali e a tale dose, riduzione del peso corporeo accompagnata da salivazione, diarrea e diminuzione del pH urinario. Nessun segno di tossicità è stato evidenziato nel corso dello studio di 6 mesi. Il NOEL è stato calcolato pari a 30 mg/kg/die e 62,5 mg/kg/die rispettivamente dopo 1 mese e 6 mesi di terapia.
Negli studi a 6 mesi nel ratto e nella scimmia il NOEL è stato calcolato pari rispettivamente a 20 e 62,5 mg/kg/die.
Tossicità riproduttiva
Nel ratto levofloxacina non ha manifestato alcuna compromissione della fertilità o delle prestazioni riproduttive a dosi orali fino a 360 mg/kg/die o a dosi endovenose fino a 100 mg/kg/die.
Nel ratto levofloxacina non è stata teratogena a dosi orali fino a 810 mg/kg/die o a dosi endovenose fino a 160 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti teratogeni nel coniglio trattato per via orale con dosi fino a 50 mg/kg/die o per via endovenosa a dosi fino a 25 mg/kg/die.
Levofloxacina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e il suo unico effetto sui feti è stato un ritardo della maturazione dovuto alla tossicità materna.
Genotossicità
Levofloxacina non ha indotto mutazioni genetiche nelle cellule batteriche o di mammiferi, ma in vitro ha indotto aberrazioni cromosomiche nelle cellule polmonari del criceto cinese a dosi pari o superiori a 100 mcg/ml, in assenza di attivazione metabolica. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico.
Potenziale fototossico
Alcuni studi sul topo, condotti dopo somministrazione sia orale sia endovenosa, hanno dimostrato che levofloxacina presenta un’attività fototossica solo a dosi molto elevate. Levofloxacina non ha mostrato alcuna potenziale attività genotossica in un test di fotomutagenesi e ha ridotto lo sviluppo dei tumori in un test di fotocarcinogenesi.
Potenziale carcinogenico
Nel corso di uno studio di due anni sul ratto trattato con somministrazione dietetica (0, 10, 30 e 100 mg/kg/die) non è stata osservata alcuna indicazione di un potenziale carcinogenico.
Tossicità per la cartilagine
Come altri fluorochinolonici, levofloxacina ha mostrato alcuni effetti sulla cartilagine del ratto e del cane (formazione di vesciche e cavità), soprattutto nell’animale giovane.
Nucleo della compressa :
Lattosio monoidrato
Povidone K30
Sodio amido glicolato (tipo A)
Talco
Silice colloidale anidra
Croscarmellosa sodica
Glicerolo dibeenato
Rivestimento :
Ipromellosa
Idrossipropilcellulosa
Macrogol 6000
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Talco
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
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Marzo 2011