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LIPAXAN
Il principio attivo è fluvastatina sodica: sale monosodico dell’acido [R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-diidrossi-6-eptenoico.
LIPAXAN 20 mg capsule rigide:
Una capsula contiene:
fluvastatina sodica 21,06 mg (pari a 20 mg di fluvastatina acido libero)
LIPAXAN 40 mg capsule rigide:
Una capsula contiene:
fluvastatina sodica 42,120 mg (pari a 40 mg di fluvastatina acido libero)
LIPAXAN 80 mg compresse a rilascio prolungato:
Una compressa a rilascio prolungato contiene: fluvastatina sodica 84,24 mg (pari a 80 mg di fluvastatina acido libero).
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1
Capsula rigida
Compressa a rilascio prolungato
LIPAXAN è indicato in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria e dislipidemia di tipo misto (tipo IIa e IIb secondo Fredrickson), per ridurre i livelli di colesterolo totale (TC), colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina B (apo B) e trigliceridi (TG), quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.
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Prima di iniziare il trattamento con LIPAXAN il paziente deve seguire una dieta ipocolesterolemizzante standard. L'approccio dietetico deve essere continuato durante il trattamento.
La dose iniziale raccomandata è di 40 mg (1 capsula di LIPAXAN 40 mg una volta al giorno) o 80 mg (1 compressa di LIPAXAN 80 mg a rilascio prolungato una volta al giorno o 1 capsula di LIPAXAN 40 mg due volte al giorno). La dose di 20 mg di fluvastatina (1 capsula di LIPAXAN 20 mg) può essere adeguata nei casi lievi. La dose iniziale deve essere individualizzata a seconda dei livelli basali di colesterolo LDL (LDL-C) e del traguardo terapeutico che si intende raggiungere. LIPAXAN 20 mg o 40 mg capsule può essere assunto la sera od al momento di coricarsi, indipendentemente dai pasti.
LIPAXAN 80mg compresse a rilascio prolungato può essere assunto in dose singola in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
LIPAXAN 20 mg e 40 mg capsule e LIPAXAN 80 mg compresse a rilascio prolungato devono essere deglutiti interi con un bicchiere d’acqua.
Nel corso della terapia devono essere effettuati aggiustamenti del dosaggio, in funzione della risposta del paziente alla terapia, ad intervalli di 4 settimane o più.
L'effetto terapeutico di LIPAXAN si mantiene nel trattamento prolungato.
Bambini e adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote
Prima di iniziare il trattamento con LIPAXAN in bambini e adolescenti di età uguale o superiore a 9 anni affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, il paziente deve seguire una dieta ipocolesterolemizzante standard. La terapia dietetica deve essere continuata durante il trattamento.
La dose iniziale raccomandata è di 40 mg (1 capsula di LIPAXAN 40 mg) o 80 mg (1 compressa di LIPAXAN 80 mg a rilascio prolungato una volta al giorno o 1 capsula di LIPAXAN 40 mg due volte al giorno). Nei casi lievi può essere adeguata la dose di 20 mg di fluvastatina (1 capsula di LIPAXAN 20 mg). La dose iniziale deve essere personalizzata a seconda dei livelli basali di colesterolo LDL (LDL-C) e del traguardo terapeutico che si intende raggiungere.
Non è stato studiato l’utilizzo di fluvastatina in associazione ad acido nicotinico, colestiramina o fibrati nei bambini e negli adolescenti.
Insufficienza renale
Poiché LIPAXAN è metabolizzato dal fegato, con una frazione escreta nelle urine inferiore al 6% della dose somministrata, non si rendono necessari aggiustamenti posologici in pazienti con insufficienza renale di grado da lieve a severo.
Pazienti anziani
Non vi sono evidenze riguardo una ridotta tollerabilità o necessità di aggiustamento posologico nei pazienti anziani.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
LIPAXAN è controindicato in pazienti con epatopatia in fase acuta o in presenza di innalzamenti persistenti, di natura non accertata, delle transaminasi sieriche (vedere paragrafo 4.4).
LIPAXAN è controindicato in gravidanza, durante l'allattamento e nelle donne in età fertile, a meno che tali pazienti non prendano adeguate precauzioni contraccettive.
Funzione epatica
Come per altri farmaci ipolipemizzanti, è raccomandata l'esecuzione di prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento con LIPAXAN ed alla 12ma settimana dall’inizio del trattamento o in caso di aumento del dosaggio ed in seguito periodicamente.
Se si dovesse verificare un aumento delle transaminasi (ALT, AST) eccedente tre volte i limiti superiori della norma e persistente, la terapia deve essere sospesa. Molto raramente sono stati riferiti casi di epatite, presumibilmente legati al trattamento, risolti con la sospensione della terapia.
LIPAXAN deve essere somministrato con cautela in pazienti con anamnesi positiva per malattie epatiche o che assumono quantità ragguardevoli di alcool.
Apparato muscolo-scheletrico
In corso di trattamento con fluvastatina sono stati riportati raramente casi di miopatia, e molto raramente casi di miosite e rabdomiolisi. In pazienti con mialgia diffusa di origine non accertata, dolorabilità muscolare o debolezza muscolare e/o in caso di innalzamento marcato dei livelli di creatin chinasi (CK) si deve considerare la possibilità di una eventuale miopatia, miosite o rabdomiolisi. È opportuno pertanto che il paziente riferisca prontamente al medico curante la comparsa di dolori muscolari non altrimenti spiegabili, dolorabilità muscolare o debolezza muscolare, soprattutto se tali sintomi si accompagnano a malessere generale o febbre.
Determinazione dei livelli di creatin chinasi
Attualmente non c’è evidenza sulla necessità di monitorare in pazienti asintomatici in trattamento con statine i livelli plasmatici totali di creatin chinasi o di altri enzimi muscolari. In caso di necessità, la determinazione dei livelli di creatin chinasi non dovrebbe essere effettuata dopo una pesante attività fisica o in presenza di cause alternative che possano plausibilmente incrementare i livelli di CK poichè tali situazioni rendono difficile l’interpretazione dei risultati.
Prima del trattamento
Come per tutte le statine il medico deve prescrivere la fluvastatina con cautela in pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi e le sue complicanze. I livelli di creatin chinasi devono essere determinati prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:
compromissione renale
ipotiroidismo
storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari
precedente storia di tossicità muscolare con statine o fibrati
abuso di alcool
negli anziani (più di 70 anni d’età) si dovrebbe considerare la necessità di tale determinazione, in presenza di altri fattori predisponenti la rabdomiolisi.
In tali situazioni si deve considerare se procedere col trattamento in funzione del possibile beneficio e si raccomanda di monitorare clinicamente i pazienti. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (oltre 5 volte il limite superiore della norma), questi devono essere nuovamente determinati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Se i livelli basali di CK rimanessero ancora significativamente elevati (> 5xLSN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se durante il trattamento dovessero verificarsi sintomi muscolari come dolore, debolezza o crampi, bisogna determinare i valori di CK. Se i valori ottenuti sono significativamente elevati (> 5xLSN), il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano un disagio giornaliero, si dovrebbe considerare di interrompere il trattamento anche se i livelli di CK sono ≤ 5xLSN.
Se i sintomi muscolari dovessero risolversi ed i livelli di CK ritornare nella norma, si potrebbe considerare di iniziare nuovamente un trattamento con fluvastatina o altre statine al dosaggio più basso e sotto stretto controllo medico.
Si è osservato che il rischio di miopatia è maggiore in pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina in associazione ad altri inibitori dell'enzima HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, non si sono verificati casi di miopatia in pazienti che nel corso di studi clinici assumevano fluvastatina in associazione ad acido nicotinico, fibrati o ciclosporina. Sono stati invece riportati casi isolati di miopatia nel corso della commercializzazione di fluvastatina quando somministrata in associazione a ciclosporina o colchicina. LIPAXAN deve essere utilizzato con cautela in pazienti in trattamento concomitante con tali farmaci (vedere paragrafo 4.5).
Bambini e adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote
Non sono state studiate l’efficacia e la sicurezza per periodi di trattamento di durata superiore a due anni in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Non sono disponibili dati sullo sviluppo fisico, intellettuale e sessuale in caso di un periodo di trattamento prolungato. Non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con LIPAXAN durante l’infanzia nel ridurre morbidita e mortalità in età adulta (vedere paragrafo 5.1).
Fluvastatina è stata studiata solamente in bambini di età uguale o superiore a 9 anni affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (per maggiori dettagli vedere il paragrafo 5.1). Nei bambini in età prepubere, prima di iniziare il trattamento devono essere attentamente valutati i potenziali rischi ed i benefici in quanto l’esperienza in questo gruppo di pazienti è molto limitata.
Warfarin ed altri derivati cumarinici
Nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di controllare il tempo di protrombina quando si inizi o si interrompa una terapia con fluvastatina o quando se ne vari il dosaggio (vedere anche paragrafo 4.5).
Ipercolesterolemia familiare omozigote.
Non sono disponibili dati sull’uso di fluvastatina in pazienti con una rara patologia, nota come ipercolesterolemia familiare omozigote. Pertanto, LIPAXAN non è attualmente indicato in questa condizione.
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Interazioni col cibo
Non si osservano apparenti differenze negli effetti ipolipemizzanti di LIPAXAN quando viene assunto con il pasto della sera o 4 ore dopo il pasto serale. In base all’assenza di interazioni della fluvastatina con altri substrati del CYP3A4, non sono attese interazioni con il succo di pompelmo.
Interazioni da farmaci
Effetto dell’uso di altri farmaci su fluvastatina
Derivati dell’acido fibrico (fibrati) e niacina (acido nicotinico) : l'assunzione concomitante di fluvastatina e bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido nicotinico) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della fluvastatina o dell’altro agente ipolipemizzante. Tuttavia, poiché si è osservato un rischio maggiore di miopatia in pazienti in trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione a uno qualsiasi di questi farmaci, LIPAXAN deve essere utilizzato con cautela in pazienti in trattamento concomitante con tali farmaci (vedere anche paragrafo 4.4).
Itraconazolo ed eritromicina : l'assunzione concomitante di fluvastatina con itraconazolo ed eritromicina, potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4, ha effetti minimi sulla biodisponibilità della fluvastatina. In base al minimo coinvolgimento di questo enzima nel metabolismo della fluvastatina, è improbabile che altri inibitori del CYP 3A4 (per es. ketoconazolo, ciclosporina) influenzino la biodisponibilità della fluvastatina.
Fluconazolo: la somministrazione di fluvastatina a volontari sani precedentemente trattati con fluconazolo (inibitore del CYP 2C9) ha comportato un aumento nell’esposizione a fluvastatina e nella concentrazione al picco di fluvastatina di circa l’84% ed il 44%. Sebbene non siano disponibili evidenze cliniche relative alla modifica del profilo di sicurezza di fluvastatina in pazienti trattati precedentemente con fluconazolo per 4 giorni, si deve utilizzare cautela quando fluvastatina viene somministrata in associazione a fluconazolo
Ciclosporina : studi in pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a 40 mg/die) non viene aumentata in modo clinicamente significativo in pazienti in terapia stabilizzata con ciclosporina. I risultati ottenuti da un altro studio clinico in cui LIPAXAN compresse a rilascio prolungato (80 mg di fluvastatina) veniva somministrato a pazienti trapiantati renali in terapia stabile con ciclosporina, dimostrano che l’esposizione a fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) venivano aumentate di 2 volte rispetto ai dati storici ottenuti sui volontari sani. Sebbene tali aumenti dei livelli di fluvastatina non fossero clinicamente significativi, si raccomanda cautela nell’utilizzo di tale associazione (vedere paragrafo 4.4).
Sequestranti degli acidi biliari : LIPAXAN deve essere assunto almeno 4 ore dopo l'assunzione della resina (per es. colestiramina) al fine di evitare una interazione significativa dovuta al legame del farmaco alla resina stessa.
Rifampicina : la somministrazione di fluvastatina a volontari sani, pretrattati con rifampicina, comporta una riduzione nella biodisponibilità della fluvastatina pari a circa il 50%. Sebbene attualmente non esistano evidenze cliniche che supportino un’alterazione dell’efficacia ipolipemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a terapia protratta con rifampicina (per es. nella terapia della tubercolosi), può essere giustificato un aggiustamento del dosaggio della fluvastatina, per assicurare una soddisfacente riduzione dei livelli lipidici.
Antagonisti dei recettori H2 ed inibitori della pompa protonica : l'assunzione concomitante di fluvastatina e cimetidina, ranitidina o omeprazolo comporta un aumento della biodisponibilità della fluvastatina, che tuttavia non è di rilevanza clinica. Sebbene non siano stati condotti ulteriori studi di interazione, è improbabile che altri antagonisti dei recettori H2/inibitori della pompa protonica influenzino la biodisponibilità della fluvastatina.
Fenitoina : Il minimo effetto della fenitoina sulla farmacocinetica della fluvastatina indica che non è giustificato un aggiustamento del dosaggio della fluvastatina, in caso di co-somministrazione con fenitoina. Tuttavia questa associazione dovrebbe essere usata con cautela a causa di un aumento del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi.
Farmaci cardiovascolari : l'assunzione concomitante di fluvastatina con propranololo, losartan, digossina o amlodipina non produce interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. In base ai dati di farmacocinetica non sono richiesti controlli o aggiustamenti del dosaggio quando la fluvastatina sia somministrata contemporaneamente con questi farmaci.
Effetto dell’uso di fluvastatina su altri farmaci
Ciclosporina : sia LIPAXAN capsule (40 mg di fluvastatina) che LIPAXAN compresse a rilascio prolungato (80 mg di fluvastatina) non hanno alcun effetto sulla biodisponibilità di ciclosporina in caso di somministrazione concomitante (vedere anche “Effetto dell’uso di altri farmaci su fluvastatina”).
Colchicina : non sono disponibili informazioni sulle interazioni di farmacocinetica tra fluvastatina e colchicina. Tuttavia in seguito a somministrazione concomitante con colchicina sono stati riportati in via anedottica miotossicità, compresi dolore e debolezza muscolare e rabdomiolisi.
Fenitoina : l’entità complessiva delle variazioni della farmacocinetica della fenitoina in caso di somministrazione contemporanea con fluvastatina è relativamente modesta e clinicamente non significativa. Tuttavia, in caso di somministrazione contemporanea con fluvastatina, i pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati soprattutto all’inizio della terapia o quando si effettuano aumenti del dosaggio.
Warfarin ed altri derivati cumarinici : nel volontario sano, la somministrazione di warfarin e fluvastatina (dose singola) non ha influenzato negativamente i livelli plasmatici di warfarin ed i tempi di protrombina, in confronto alla somministrazione di warfarin da solo. Tuttavia, sono stati riportati molto raramente casi isolati di episodi di sanguinamento e/o allungamento del tempo di protrombina, in pazienti in trattamento contemporaneo con fluvastatina e warfarin o altri derivati cumarinici. Nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di controllare il tempo di protrombina quando si inizi o si interrompa una terapia con fluvastatina o quando se ne vari il dosaggio.
Antidiabetici orali : nei pazienti in terapia con sulfaniluree (glibenclamide, tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito non-insulino-dipendente (tipo 2), la somministrazione addizionale di fluvastatina non ha indotto variazioni clinicamente significative del controllo glicemico.
Nei pazienti affetti da diabete mellito non-insulino-dipendente (tipo 2) trattati con glibenclamide (n=32) la somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 14 giorni) ha aumentato la Cmax media, l’AUC ed il t½ della glibenclamide di circa il 50%, 69% e 121% rispettivamente. La glibenclamide (da 5 a 20 mg die) ha aumentato la Cmax media e l’AUC di fluvastatina del 44% e 51% rispettivamente. In questo studio non si sono verificate modifiche nei livelli di glucosio, insulina e C-peptide. Per quanto possibile questa associazione dovrebbe essere evitata, ma se necessaria i pazienti in terapia concomitante con glibenclamide (gliburide) e fluvastatina devono continuare ad essere adeguatamente monitorati.
Vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”
Gravidanza
Poichè gli inibitori della HMG-CoA reduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e probabilmente quella di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, essi potrebbero causare danni al feto quando somministrati durante la gravidanza. Pertanto LIPAXAN capsule e LIPAXAN compresse a rilascio prolungato sono controindicati in gravidanza.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace. Qualora, nel corso della terapia, venga accertato uno stato di gravidanza, la somministrazione di LIPAXAN capsule e LIPAXAN compresse a rilascio prolungato deve essere interrotta.
Allattamento
LIPAXAN capsule e LIPAXAN compresse a rilascio prolungato sono controindicati durante l’allattamento.
Nessuno noto.
Le reazioni avverse (Tabella 1) sono suddivise in base alla frequenza, le più frequenti per prime, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000), includendo casi isolati. All’interno di ciascuna classe di frequenza di frequenza, le reazioni avverse sono suddivise in ordine di gravità decrescente.
Le reazioni avverse da farmaco più comunemente riportate sono sintomi gastrointestinali minori, insonnia, cefalea.
Tabella 1
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| | Molto raro: | Trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario |
| | Molto raro | Reazione anafilattica |
| Disturbi psichiatrici |
| | Comune: | Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso |
| | Comune: | Cefalea |
| | Molto raro: | Parestesia, disestesia, ipoestesia anche note per essere associate a disordini iperlipidemici |
| Patologie vascolari |
| | Molto raro: | Vasculite |
| Patologie gastrointestinali |
| | Comune: | Dispepsia, dolore addominale, nausea |
| | Molto raro: | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari |
| | Molto raro: | Epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| | Raro: | Reazioni di ipersensibilità quali rash, orticaria |
| | Molto raro: | Altre reazioni cutanee (e.g. eczema, dermatite, esantema bolloso), edema del volto, angioedema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo |
| | Raro: | Mialgia, debolezza muscolare, miopatia |
| | Molto raro: | Rabdomiolisi, miosite, reazioni lupus eritematoso simili |
Parametri di laboratorio
Alterazioni dei parametri di laboratorio relativi alla funzione epatica sono state associate al trattamento con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi e con altri agenti ipolipemizzanti.
Aumenti confermati dei livelli delle transaminasi, superiori a 3 volte i limiti superiori della norma, si sono manifestati in un piccolo numero di pazienti (1-2%). La maggior parte di queste alterazioni sono decorse in modo asintomatico con risoluzione o ritorno ai valori pretrattamento dopo la sospensione del trattamento stesso.
Incrementi marcati dei livelli di CK (superiori a 5 volte i limiti superiori della norma) si sono manifestati in un numero molto piccolo di pazienti.
Bambini e adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote
Il profilo di sicurezza di fluvastatina in bambini ed adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote valutato in due studi clinici non comparativi, in aperto, condotti su 114 pazienti di età compresa tra i 9 e i 17 anni, è risultato simile a quello osservato nei pazienti adulti. In entrambi gli studi clinici, non sono stati osservati effetti sulla crescita e sullo sviluppo sessuale. La capacità degli studi di individuare un qualsiasi effetto del trattamento in questo ambito è tuttavia scarsa.
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Non esistono specifici trattamenti in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio accidentale, effettuare trattamenti sintomatici ed istituire le necessarie misure terapeutiche di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: sostanze ipolipemizzanti: ipocolesterolemizzanti ed ipotrigliceridemizzanti, inibitori della HMG CoA reduttasi.
Codice ATC: C10AA04
LIPAXAN, un agente ipocolesterolemizzante idrofilico di completa sintesi chimica, è un inibitore competitivo dell'enzima idrossimetil-glutaril-coenzimaA (HMG-CoA) reduttasi, che trasforma l'HMG-CoA in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.LIPAXAN, in aggiunta alla dieta riduce i livelli di colesterolo totale (TC), di colesterolo LDL (LDL-C), di apolipoproteine B (apo B) e di trigliceridi (TG) ed aumenta i livelli di colesterolo HDL (HDL-C).
LIPAXAN esercita il suo principale effetto a livello epatico ed è principalmente una miscela racema di 2 eritro-enantiomeri dei quali uno è responsabile dell'azione farmacologica. L'inibizione della biosintesi del colesterolo riduce i livelli di colesterolo negli epatociti, il che stimola un aumento della sintesi dei recettori per le LDL con un conseguente incremento della captazione delle LDL stesse. Il risultato finale di questi meccanismi è la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo.
Diversi studi clinici hanno dimostrato che elevati livelli di colesterolo totale (TC), di colesterolo-LDL (LDL-C) e di apolipoproteina B (un complesso di trasporto di membrana per l'LDL-C) promuovono i processi di aterosclerosi umana. Similmente, ridotti livelli di colesterolo trasportato dalle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) e del suo complesso di trasporto, apolipoproteina A, sono associati con lo sviluppo dell'aterosclerosi.
Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano in modo direttamente proporzionale con i livelli di TC e LDL-C ed in modo inversamente proporzionale con i livelli di HDL-C.
In studi multicentrici è stato dimostrato che gli interventi di tipo farmacologico e/o non farmacologico che siano in grado contemporaneamente di ridurre i livelli di LDL-C e di aumentare l'HDL-C, riducono l'incidenza di eventi cardiovascolari (infarto miocardico sia fatale che non fatale).
Nei pazienti con ipercolesterolemia, il trattamento con LIPAXAN riduce TC, LDL-C, l'apolipoproteina B e, in misura minore anche i trigliceridi. Inoltre LIPAXAN aumenta moderatamente HDL-C, con il risultato di abbassare in modo consistente i rapporti LDL/HDL e TC/HDL, ritenuti gli indici più fedeli di rischio cardiovascolare. In due studi a lungo termine, a differenza di quanto noto per altre statine, il trattamento con LIPAXAN si è associato ad una riduzione significativa dei livelli di Lp(a), noto importante fattore di rischio cardiovascolare. In un modello animale di aterosclerosi accelerata, LIPAXAN ha esercitato una inibizione particolarmente marcata della proliferazione miointimale, che viene considerata la prima tappa del processo che porta alla formazione della placca aterosclerotica, con un meccanismo che sembra in parte indipendente dagli effetti sui lipidi plasmatici.
Dati da 8190 pazienti negli studi clinici mostrano un’incidenza di miotossicità definita come aumento di CK > 5xLSN intorno all’1% e di circa lo 0,2% come aumento di CK > 10xLSN. Nessun caso segnalato come rabdomiolisi è stato descritto nel corso degli studi clinici.
In pazienti con cardiopatia coronarica sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione coronarica transcatetere, 80 mg di fluvastatina una volta al giorno hanno dimostrato una riduzione significativa di eventi cardiaci maggiori (morte cardiaca, infarto del miocardio e interventi di rivascolarizzazione coronarica). Infatti nello studio LIPS (LIPAXAN Intervention Prevention Study) l’effetto della fluvastatina sugli eventi cardiaci maggiori è stato studiato in pazienti di entrambi i sessi (18-80 anni) con cardiopatia coronarica e con un ampio range di colesterolemia (135-270 mg/dl). In questo studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, la fluvastatina (N=844) somministrata a 80 mg al giorno per 4 anni, ha significativamente ridotto il rischio di primo evento cardiaco maggiore del 22% (p = 0.013) in confronto al placebo (N=833). Tali effetti benefici sono stati particolarmente evidenti in pazienti diabetici ed in pazienti con malattia multivasale. La terapia con fluvastatina ha ridotto del 31% (p=0.065) il rischio di morte cardiaca e/o infarto miocardico.
Bambini e adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote
La sicurezza e l’efficacia di LIPAXAN in bambini e adolescenti di età compresa tra 9 e 16 anni è stata valutata in 2 studi clinici non controllati, in aperto della durata di due anni. Sono stati trattati con fluvastatina 114 pazienti (66 ragazzi e 48 ragazze) ai quali è stato somministrato LIPAXAN capsule 20 mg – 40 mg due volte al giorno o LIPAXAN 80 mg compresse a rilascio prolungato, con un regime di titolazione della dose basato sui risltati di LDL-C.
Nel primo studio sono stati arruolati 29 maschi in età prepubere, di età compresa tra 9 e 12 anni, che avevano un livello di LDL-C > 90° percentile in base all’età ed un genitore con ipercolesterolemia primaria e storia familiare di cardiopatia ischemica precoce o xantomi tendinei. La media basale di LDL-C era di 226 mg/dl, equivalente a 5,8 mmol/l (intervallo: 137 - 354 mg/dl, equivalente a 3,6 – 9,2 mmol/l. Tutti i pazienti hanno iniziato con LIPAXAN 20 mg capsule una volta al giorno, con aggiustamenti della dose ogni 6 settimane a 40 mg al giorno e quindi a 80 mg al giorno (40 mg due volte al giorno) con l’obiettivo di raggiungere valori di LDL-C compresi tra 96,7 e 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l - 3,2 mmol/l).
Nel secondo studio sono stati arruolati 85 pazienti maschi e femmine, di età compresa tra 10 e 16 anni, con LDL-C > 190 mg/dl (equivalente a 4,9 mmol/l) o LDL-C > 160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) ed uno o più fattori di rischio di cardiopatia coronarica, o LDL-C > 160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) ed un accertato difetto del recettore LDL. La media basale di LDL-C era 225 mg/dl, equivalente a 5,8 mmol/l, (intervallo: 148 - 343 mg/dl, equivalente a 3,8 - 8,9 mmol/l). Tutti i pazienti hanno iniziato con LIPAXAN capsule 20 mg una volta al giorno, con aggiustamenti della dose ogni 6 settimane a 40 mg al giorno e quindi a 80 mg al giorno (LIPAXAN 80 mg compresse a rilascio prolungato) con l’obiettivo di raggiungere valori di LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).
Nel primo studio, dosi giornaliere di LIPAXAN comprese tra 20 mg e 80 mg hanno diminuito i livelli plasmatici di colesterolo totale e di LDL-C rispettivamente del 21% e del 27%. Il valore medio raggiunto di LDL-C è stato 161 mg/dl, equivalente a 4,2 mmol/l (intervallo: 74 - 336 mg/dl, equivalente a 1,9 - 8,7 mmol/l). Nel secondo studio, dosi giornaliere di LIPAXAN comprese tra 20 mg e 80 mg hanno diminuito i livelli plasmatici di colesterolo totale e di LDL-C rispettivamente del 22% e del 28%. Il valore medio raggiunto di LDL-C è stato 159 mg/dl, equivalente a 4,1 mmol/l (intervallo: 90 - 295 mg/dl, equivalente a 2,3 - 7,6 mmol/l).
In entrambi gli studi, la maggioranza dei pazienti (83% nel primo studio e 89% nel secondo studio) sono stati titolati alla dose massima giornaliera di 80 mg. All’endpoint dello studio, dal 26 al 30% dei pazienti di entrambi gli studi hanno raggiunto l’obiettivo prefissato di valori di LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).
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Assorbimento
La fluvastatina è assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione orale a volontari a digiuno. Dopo somministrazione orale di LIPAXAN 80 mg compresse a rilascio prolungato, la velocità di assorbimento della fluvastatina è del 60% circa inferiore in confronto alle capsule, mentre il tempo di residenza medio della fluvastatina è aumentato di circa 4 ore. La velocità di assorbimento è ridotta in caso di assunzione a stomaco pieno.
Distribuzione
La fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello del fegato che è anche il principale organo per il suo metabolismo. La biodisponibilità assoluta, valutata con le concentrazioni ematiche sistemiche, è del 24%. Il volume apparente di distribuzione è di 330 litri. Più del 98% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche e questo legame non è influenzato né dalle concentrazioni di fluvastatina, né da quelle di warfarin, acido salicilico e glibenclamide.
Metabolismo
La fluvastatina è metabolizzata prevalentemente nel fegato. I principali componenti circolanti nel sangue sono la fluvastatina ed il suo metabolita acido N-desisopropil-propionico, farmacologicamente inattivo. I metaboliti idrossilati presentano attività farmacologica, ma non sono presenti nel circolo sistemico. Il ciclo metabolico epatico della fluvastatina nell’uomo è stato chiarito completamente. Le vie di biotrasformazione della fluvastatina sono multiple e coinvolgono differenti citocromi P450(CYP450); pertanto, il metabolismo della fluvastatina è relativamente insensibile all’inibizione del CYP450, una delle principali cause di interazioni indesiderate tra farmaci.
Numerosi e particolareggiati studi in vitro hanno indagato il potenziale inibitorio della fluvastatina sugli isoenzimi comuni CYP. La fluvastatina inibisce solo il metabolismo dei composti che sono metabolizzati dal CYP2C9. Nonostante l’esistenza di una potenziale interazione competitiva tra la fluvastatina ed i substrati del CYP2C9, come diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin, i dati clinici indicano che questa interazione è improbabile.
A carico di fluvastatina non sono state descritte interazioni farmacocinetiche potenzialmente significative che la coinvolgono attraverso altri meccanismi (es. P-glicoproteina, glucoronidazione).
Eliminazione
Dopo assunzione di ³H-fluvastatina in volontari sani, l'escrezione della radioattività è di circa il 6% nelle urine e del 93% nelle feci e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattività totale escreta. La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell'uomo è di 1,8±0,8 l/min. Le concentrazioni plasmatiche in condizioni di "steady state" non evidenziano fenomeni di accumulo di fluvastatina a seguito di assunzione di 80 mg al giorno. Dopo assunzione orale di 40 mg di LIPAXAN, l'emivita terminale di fluvastatina è di 2,3±0,9 ore.
Non sono state osservate differenze significative dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) quando la fluvastatina viene assunta con il pasto serale oppure 4 ore dopo.
Categorie particolari di pazienti
Nella popolazione generale le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina non variano a seconda dell'età né del sesso. Tuttavia, nelle donne e nei pazienti anziani si è osservata una maggiore risposta al trattamento.
Poiché fluvastatina è eliminata principalmente per via biliare ed è soggetta ad un significativo metabolismo pre-sistemico, esiste la possibilità di un accumulo di farmaco in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Bambini e adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei bambini.
La sicurezza di fluvastatina è stata ampiamente studiata in ratto, coniglio, topo, cane, scimmia e criceto.
Negli studi di tossicità sono state rilevate diverse alterazioni comuni agli inibitori dell'enzima HMG-CoA reduttasi, quali iperplasia e ipercheratosi della parte non ghiandolare dello stomaco nel roditore, cataratta nel cane, miopatia nel roditore, lievi alterazioni epatiche nella maggior parte degli animali di laboratorio con iperplasia della mucosa della cistifellea in cane, scimmia e criceto, aumento del peso della tiroide nel ratto e degenerazione testicolare nel criceto. Fluvastatina è priva degli effetti tossici vascolari e degenerativi a livello del Sistema Nervoso Centrale registrati nel cane con altri prodotti appartenenti alla stessa classe.
È stato effettuato uno studio di tossicità ripetuta nel ratto a due anni di trattamento con dosi di 6 - 9 - 18 - 24 mg/kg/die (aumentate in modo scalare dopo un anno) per stabilire con certezza la dose massima tollerata. Questi dosaggi portano a livelli plasmatici di fluvastatina pari a circa 9 - 13 - 26 - 35 volte quelli raggiunti nell'uomo con la dose orale di 40 mg. Una bassa incidenza di papillomi squamosi e un carcinoma della parte non ghiandolare dello stomaco alla dose di 24 mg/kg/die è da considerarsi come un riflesso della prolungata iperplasia indotta dal contatto diretto con la fluvastatina piuttosto che un effetto sistemico genotossico del farmaco. Inoltre si è osservata un'aumentata incidenza di adenomi e di carcinomi delle cellule follicolari della tiroide nei ratti maschi trattati con 18 - 24 mg/kg/die. Questo risultato è in linea con le alterazioni specie-specifiche osservate con altri inibitori dell'HMC-CoA reduttasi. Diversamente da questi, invece, non si è notato con fluvastatina alcun aumento dell'incidenza di adenomi o carcinomi epatici.
Lo studio di cancerogenesi condotto nel topo a dosi di 0,3-15-30 mg/kg/die, ha messo in evidenza un aumento statisticamente significativo di papillomi delle cellule squamose della parte non ghiandolare dello stomaco, sia nei maschi che nelle femmine trattati con 30 mg/kg/die e nelle femmine trattate con 15 mg/kg/die. Questi dosaggi portano a livelli plasmatici di fluvastatina pari a circa 0,2-10-21 volte quelli che si raggiungono nell'uomo con una dose orale di 40 mg.
Nei diversi studi di mutagenesi effettuati sia in vitro, con o senza attivazione metabolica, che in vivo nel ratto o nel topo, fluvastatina non è mai risultata mutagena.
In uno studio nel ratto con dosi rispettivamente di 0,6-2-6 mg/kg/die nelle femmine e di 2-10-20 mg/kg/die nei maschi, fluvastatina non ha dimostrato alcun effetto sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva. Studi di teratogenesi nel ratto e nel coniglio hanno rivelato una tossicità sulle madri trattate con le dosi più alte, senza alcuna evidenza di un potenziale embriotossico o teratogeno. Il trattamento con 12 e 24 mg/kg/die nel ratto, durante il terzo trimestre di gravidanza, ha portato alla morte delle madri nei giorni precedenti o successivi al parto. Inoltre si è evidenziata letalità fetale e neonatale. La dose di 2 mg/kg/die non ha mostrato alcun effetto sulle madri o sui feti.
Un secondo studio con dosi di 2-6-12 e 24 mg/kg/die ha confermato i risultati del primo. Uno studio di tossicità peri e post-natale modificato è stato condotto con dosi di 12 e 24 mg/kg/die con o senza la presenza nella dieta di un supplemento di acido mevalonico, un derivato di HMG-CoA essenziale per la biosintesi del colesterolo. La somministrazione contemporanea di acido mevalonico ha evitato completamente la mortalità materna e neonatale. Pertanto la letalità materna e neonatale osservata con fluvastatina riflette un suo eccessivo effetto farmacodinamico durante la gravidanza.
LIPAXAN 20 e 40 mg:
magnesio stearato, sodio bicarbonato, talco, cellullosa microcristallina polvere fine, cellulosa microcristallina polvere granulare, amido di mais modificato, calcio carbonato, titanio diossido, ferro ossido rosso, ferro ossido giallo, gelatina.
LIPAXAN 80 mg compresse a rilascio prolungato:
cellulosa microcristallina, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, potassio bicarbonato, povidone, magnesio stearato, ferro ossido giallo, titanio diossido, macrogol 8000.
Nessuna nota
LIPAXAN 20 e 40 mg:
3 anni
LIPAXAN 80 mg compresse a rilascio prolungato:
3 anni
LIPAXAN 20 e 40 mg:
Conservare a temperature non superiori ai 25°C. Conservare le capsule nel blister fino al momento dell’uso.
LIPAXAN 80 mg compresse a rilascio prolungato:
Conservare a temperatura non superiore ai 30°°C. Conservare le compresse nel blister fino al momento dell’uso.
LIPAXAN 20 mg capsule rigide: 28 capsule da 20 mg in blister di alluminio/alluminio.
LIPAXAN 40 mg capsule rigide: 14 capsule da 40 mg in blister di alluminio/alluminio.
LIPAXAN 40 mg capsule rigide: 28 capsule da 40 mg in blister di alluminio/alluminio.
LIPAXAN 80 mg compresse a rilascio prolungato: 28 compresse a rilascio prolungato da 80 mg in blister di alluminio/alluminio.
Nessuna.
Italfarmaco S.p.A.
Viale F. Testi, 330 – 20126 MILANO
LIPAXAN 20 mg capsule rigide: 28 capsule da 20 mg A.I.C. n. 029199015
LIPAXAN 40 mg capsule rigide: 14 capsule da 40 mg A.I.C. n. 029199027
LIPAXAN 40 mg capsule rigide: 28 capsule da 40 mg A.I.C. n. 029199039
LIPAXAN 80 mg compresse a Rilascio Prolungato: 28 compresse a Rilascio Prolungato da 80 mg A.I.C. n. 029199041
LIPAXAN 20 mg capsule rigide: 28 capsule da 20 mg
autorizzazione: 04.4.95; rinnovo: 4.5.2005
LIPAXAN 40 mg capsule rigide: 14 capsule da 40 mg
autorizzazione: 04.4.95; rinnovo: 4.5.2005
LIPAXAN 40 mg capsule rigide: 28 capsule da 40 mg
autorizzazione: 30.10.2000; rinnovo: 4.5.2005
LIPAXAN 80 mg compresse a Rilascio Prolungato: 28 compresse a Rilascio Prolungato da 80 mg
autorizzazione: 9.7.2001; rinnovo 4.5.2005
04 novembre 08