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LISINOPRIL EG
Lisinopril EG 5 mg compresse
Una compressa contiene 5,44 mg di lisinopril diidrato equivalente a 5 mg di lisinopril
Lisinopril EG 20 mg compresse
Una compressa contiene 21,78 mg di lisinopril diidrato equivalente a 20 mg di lisinopril
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse
Le compresse da 5 mg sono bianche, rotonde, biconvesse con impresso 5’ su un lato e scanalate su entrambi i lati.
Le compresse da 20 mg sono bianche, rotonde, biconvesse con impresso 20’ su un lato e quadripartite su entrambi i lati.
Trattamento dell’ipertensione.
Insufficienza cardiaca:
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Infarto miocardico acuto:
Trattamento a breve termine (6 settimane) di pazienti emodinamicamente stabilizzati entro le 24 ore da un infarto miocardico acuto.
Complicazioni renali del diabete mellito
Trattamento di malattia renale in pazienti ipertesi con diabete mellito di Tipo 2 e incipiente nefropatia (vedere paragrafo 5.1).
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Lisinopril EG deve essere somministrato per via orale in unica dose giornaliera. Come con tutti gli altri farmaci assunti una volta al giorno, Lisinopril EG deve essere preso ogni giorno all’incirca alla stessa ora. L'assorbimento delle compresse di Lisinopril EG non viene influenzato dal cibo. La dose deve essere individualizzata in base al profilo del paziente e alla risposta pressoria (vedere paragrafo 4.4).
Porre le compresse frazionabili di Lisinopril EG su una superficie rigida con la tacca centrale verso l'alto. Esercitare una pressione dall'alto col pollice e la compressa frazionabile si romperà in due parti uguali.
Ipertensione
Lisinopril EG può essere usato in monoterapia oppure in associazione con altre classi di farmaci antiipertensivi.
Dose iniziale
In pazienti con ipertensione, la normale dose iniziale consigliata è di 10 mg. Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione salina e/o del volume, scompenso cardiaco o grave ipertensione) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all’assunzione della dose iniziale. In tali pazienti si raccomanda una dose iniziale di 2,5-5 mg e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto la supervisione del medico. In presenza di compromissione renale è necessaria una dose iniziale più bassa (vedere oltre tabella 1).
Dose di mantenimento
La usuale dose efficace di mantenimento è 20 mg, somministrata in unica somministrazione giornaliera. Generalmente, se l’effetto terapeutico desiderato non viene raggiunto in un lasso di tempo da 2 a 4 settimane sulla base di un certo livello di dosaggio, la dose può essere ulteriormente aumentata. La dose massima utilizzata negli studi clinici controllati sul lungo periodo è stata 80 mg/giorno.
Pazienti in trattamento diuretico
Dopo l’inizio della terapia con Lisinopril EG si può verificare ipotensione sintomatica. Ciò è più probabile in pazienti che sono trattati contemporaneamente con diuretici. Perciò, si raccomanda cautela dato che questi pazienti possono presentare deplezione di volume e/o di sali. Ove possibile il diuretico dovrebbe essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento a base di Lisinopril EG. Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non può essere sospeso, il trattamento con Lisinopril EG deve essere iniziato con una dose di 5 mg. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto osservazione. La posologia di Lisinopril EG dovrà essere successivamente adattata in funzione della risposta pressoria. Se necessario, la terapia diuretica può essere ripristinata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5).
Aggiustamento della posologia nella compromissione renale:
Nei pazienti affetti da compromissione renale la posologia si deve basare sulla clearance della creatinina come delineato nella sottostante tabella 1.
Tabella 1: Aggiustamento della posologia nella compromissione renale.
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose iniziale (mg/giorno) |
| Meno di 10 ml/min (inclusi i pazienti in dialisi) | 2,5 mg* |
| 10-30 ml/min | 2,5-5 mg |
| 31-80 ml/min | 5-10 mg |
* La dose e/o la frequenza di somministrazione devono essere aggiustate a seconda della risposta pressoria.
La dose può essere aumentata fino a che la pressione sanguigna non è sotto controllo oppure fino a un massimo di 40 mg/die.
Insufficienza cardiaca
Nei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico, Lisinopril EG deve essere usato come terapia aggiuntiva ai diuretici e, se appropriato, alla digitale o ai beta-bloccanti. Si può iniziare una terapia con Lisinopril EG con una dose di partenza di 2,5 mg una volta al giorno, da somministrare sotto controllo medico per determinare l’effetto iniziale sulla pressione sanguigna. La dose di Lisinopril EG deve essere aumentata:
- con incrementi non superiori a 10 mg
- a intervalli non inferiori a 2 settimane
- alla massima dose tollerata dal paziente fino ad un massimo di 35 mg una volta al giorno.
Gli aggiustamenti posologici devono avvenire in base alla risposta clinica individuale del paziente. Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, per es. pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti ipovolemici o pazienti che ricevono una vigorosa terapia diuretica, si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali fattori prima di iniziare la terapia con Lisinopril EG. Devono essere tenuti sotto controllo la funzione renale ed il potassio nel siero (vedere paragrafo 4.4).
Infarto miocardico acuto:
Se indicato, i pazienti devono ricevere i trattamenti raccomandati standard come trombolitici, aspirina e beta-bloccanti. È possibile somministrare nitroglicerina per via endovenosa o transdermica contemporaneamente al lisinopril.
Dose iniziale (nei primi 3 giorni dopo l’infarto)
Il trattamento con Lisinopril EG può essere iniziato entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi. Non si deve iniziare il trattamento se la pressione sistolica è inferiore a 100 mm Hg. La prima dose di Lisinopril EG è di 5 mg per via orale, seguita da 5 mg dopo 24 ore, 10 mg dopo 48 ore e in seguito 10 mg una volta al giorno. I pazienti con pressione sistolica bassa (120 mm Hg o inferiore) all’inizio del trattamento o nei primi tre giorni dopo l’infarto devono ricevere una dose più bassa – 2,5 mg per via orale (vedere paragrafo 4.4).
Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min.), la posologia iniziale di Lisinopril EG deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere tabella 1).
Dose di mantenimento
La dose di mantenimento è 10 mg una volta al giorno. Se si verifica ipotensione (pressione sistolica inferiore o uguale a 100 mm Hg), può essere somministrata una dose giornaliera di mantenimento di 5 mg con riduzioni temporanee a 2,5 mg, se necessario.
Se si verifica un’ipotensione prolungata (pressione sistolica inferiore a 90 mm Hg per più di 1 ora), Lisinopril EG deve essere sospeso. Il trattamento deve proseguire per 6 settimane e successivamente il paziente deve essere ricontrollato. I pazienti che sviluppino sintomi di scompenso cardiaco devono proseguire con Lisinopril EG (vedere paragrafo 4.2).
Complicazioni renali del diabete mellito
Nei pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e incipiente nefropatia la dose è di 10 mg di Lisinopril EG una volta al giorno che può essere aumentata, se necessario, a 20 mg una volta al giorno per raggiungere una pressione diastolica in posizione seduta inferiore a 90 mm Hg. Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min.), la posologia iniziale di Lisinopril EG deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere tabella 1).
Uso pediatrico
L’efficacia e la sicurezza di impiego nei bambini non sono state definite a pieno. Pertanto, l’uso in pediatria non è raccomandato.
Uso nei pazienti anziani
Negli studi clinici, non si sono rilevate differenze associate all’età circa il profilo di efficacia o di sicurezza del farmaco. Comunque, quando l’età avanzata è associata a una diminuzione della funzione renale, devono essere impiegate le linee guida esposte in tabella 1 per stabilire la dose iniziale di Lisinopril EG. La posologia dovrà essere successivamente adattata in funzione della risposta pressoria.
Uso nei pazienti con trapianto renale
Non vi sono esperienze sulla somministrazione di Lisinopril EG in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene. L’impiego di Lisinopril EG viene quindi sconsigliato.
- Ipersensibilità a Lisinopril EG, a qualsiasi eccipiente o a qualsiasi altro inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE).
- Anamnesi di angioedema associato a una precedente terapia con ACE-inibitori.
- Angioedema ereditario o idiopatico.
- Secondo o terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Ipotensione sintomatica
Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi in trattamento con Lisinopril EG l’ipotensione interverrà con maggiore probabilità, quando il paziente abbia subito una deplezione in volume, cioè terapia diuretica, dieta povera di sale, dialisi, diarrea o vomito, oppure abbia una grave ipertensione dipendente dalla renina (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8).
In pazienti con scompenso cardiaco associato o meno a insufficienza renale, è stata osservata ipotensione sintomatica. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da scompenso cardiaco di entità più grave, rispecchiato dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dall’iponatriemia o dalla compromissione renale funzionale. Nei pazienti con elevato rischio di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’aggiustamento posologico devono essere strettamente monitorati. Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari, nei quali una eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un accidente cerebrovascolare.
Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione alla somministrazione di dosi ulteriori, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno.
In alcuni pazienti affetti da scompenso cardiaco con pressione arteriosa normale o bassa, Lisinopril EG può dar luogo a un ulteriore abbassamento della pressione sistemica. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo per sospendere il trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Lisinopril EG.
Ipotensione nell’infarto miocardico acuto
Il trattamento con Lisinopril EG non deve essere iniziato nei pazienti con infarto miocardico acuto, i quali sono a rischio di ulteriore grave deterioramento emodinamico dopo trattamento con un vasodilatatore. Questi sono pazienti con pressione sistolica di 100 mm Hg o inferiore, oppure quelli in shock cardiogeno. Durante i primi 3 giorni successivi all’infarto la dose deve venire ridotta, se la pressione sistolica è di 120 mm Hg o inferiore. La dose di mantenimento deve essere ridotta a 5 mg o temporaneamente a 2,5 mg, se la pressione sistolica è di 100 mm Hg o inferiore. Se persiste ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mm Hg per più di 1 ora), Lisinopril EG deve essere sospeso.
Stenosi delle valvole aortica e mitrale / cardiomiopatia ipertrofica
Al pari degli altri ACE inibitori, Lisinopril EG deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro come la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.
Compromissione della funzione renale
Nei casi di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min.) la posologia iniziale di Lisinopril EG deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere tabella 1 nel paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina fa parte della normale gestione medica di questi pazienti.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può determinare una ulteriore compromissione della funzione renale. In tale situazione è stata riferita compromissione renale acuta generalmente reversibile.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria verso l’unico rene trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, è stato osservato aumento dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile all’interruzione del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare, aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte ed accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’istaurarsi di quanto sopra descritto, la loro somministrazione deve essere interrotta e, durante le prime settimane di terapia con Lisinopril EG, deve essere monitorata la funzione renale.
In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando Lisinopril EG è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione renale. Potrebbero rendersi necessarie una riduzione della posologia e/o una sospensione del diuretico e/o di Lisinopril EG.
Nell’infarto miocardico acuto, non deve essere iniziato il trattamento con Lisinopril EG in pazienti con evidenza di disfunzione renale, definita come concentrazione della creatinina sierica oltre 177 mcmol/l e/o proteinuria oltre 500 mg/24 h. Nel caso la disfunzione renale si sviluppi durante il trattamento con Lisinopril EG (concentrazione della creatinina sierica oltre 265 mcmol/l oppure raddoppio del valore precedente il trattamento) il medico deve considerare la sospensione di Lisinopril EG.
Ipersensibilità/angioedema
In pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso Lisinopril EG, sono stati non comunemente riportati angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Lisinopril EG deve essere prontamente sospeso e si devono istituire trattamento e monitoraggio appropriati per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui l'edema è limitato alla lingua, senza sofferenza respiratoria, il paziente potrebbe richiedere un’osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.
Molto raramente sono stati riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato ad edema della laringe o della lingua. Nei pazienti in cui siano interessate la lingua, la glottide o la laringe, si possono avere ostruzione delle vie aeree, specialmente in quelli con una storia di chirurgia alle vie aeree. In questi casi deve essere prontamente somministrata una terapia di emergenza. Tale terapia può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretta sorveglianza medica fino a completa e prolungata risoluzione dei sintomi.
Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.
Pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non associato a terapia con ACE-inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema durante l’assunzione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi
Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (per es. AN 69) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.
Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)
Raramente, nei pazienti che ricevono gli ACE inibitori durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato si sono verificate reazioni anafilattoidi con rischio di vita per il paziente. Queste reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.
Desensibilizzazione
Pazienti che ricevono ACE inibitori durante un trattamento desensibilizzante (per es. veleno di imenotteri) hanno forti reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse dopo che il farmaco era stato inavvertitamente risomministrato.
Insufficienza epatica
Molto raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono Lisinopril EG e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere Lisinopril EG ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico.
Neutropenia/agranulocitosi
Nei pazienti in trattamento con ACE inibitori sono stati riportati neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. La neutropenia e l’agranulocitosi scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ACE-inibitori. Lisinopril EG deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di tali fattori di complicazione, specialmente se c’è una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con Lisinopril EG si raccomanda un controllo periodico della conta leucocitaria e occorre istruire i pazienti a segnalare qualunque manifestazione di infezione.
Razza
Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera. Al pari di altri ACE inibitori, Lisinopril EG può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di soggetti a bassa-renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Tosse
A seguito di somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse è caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse.
Intervento chirurgico/anestesia
In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, Lisinopril EG può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia.
Iperpotassiemia
In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso Lisinopril EG, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I pazienti a rischio di comparsa di iperpotassiemia sono quelli con insufficienza renale, diabete mellito, o quelli trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; ovvero pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio plasmatico (per es. eparina). Se l’uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, si raccomanda un controllo regolare del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti diabetici
In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, si deve tenere sotto stretto controllo la glicemia durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).
Litio
L’associazione di litio e Lisinopril EG è generalmente sconsigliata (vedere Paragrafo 4.5).
Gravidanza e allattamento
Non deve essere iniziato alcun trattamento con ACE inibitori durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con l’ACE inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con l’ACE inibitore deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
L’uso di lisinopril non è raccomandato durante l’allattamento al seno.
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Diuretici
Quando si aggiunge un diuretico alla terapia di un paziente in trattamento con Lisinopril EG, l'effetto antiipertensivo viene generalmente potenziato. Nei pazienti già in trattamento con diuretici e soprattutto in quelli in cui la terapia diuretica è stata istituita di recente, si può verificare occasionalmente un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa quando viene aggiunto Lisinopril EG. La possibilità di un’ipotensione sintomatica con Lisinopril EG può essere minimizzata interrompendo la somministrazione del diuretico prima di iniziare il trattamento con Lisinopril EG (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.2).
Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio
Sebbene negli studi clinici, il potassio sierico sia rimasto solitamente entro i limiti della norma, in alcuni pazienti si è verificata iperpotassiemia. I fattori di rischio per l’iperpotassiemia includono l’insufficienza renale, il diabete mellito, e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta, può portare a un aumento significativo del potassio sierico. Se Lisinopril EG viene somministrato con diuretici disperdenti potassio, l’ipopotassiemia indotta dal diuretico può migliorare.
Litio
Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e potenziare la tossicità da litio già aumentata dagli ACE-inibitori. L’uso di Lisinopril EG insieme al litio è sconsigliata, ma se l’associazione si dimostra necessaria deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) incluso l’acido acetilsalicilico ≥ 3g/die
La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE inibitore. FANS e ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono portare a un deterioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente, può verificarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, quali gli anziani o i pazienti disidratati.
Oro
Sono state riportate con maggiore frequenza reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione incluso vampate, nausea, capogiri e ipotensione, che possono essere molto gravi) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (ad es. aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore.
Altri agenti antiipertensivi
L’uso concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo di Lisinopril EG. L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici
L’uso concomitante di taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE inibitori può provocare una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori.
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale.
Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati
Lisinopril EG può essere impiegato in concomitanza con acido acetilsalicilico (alle dosi cardiologiche), trombolitici, beta bloccanti e/o nitrati.
Gravidanza
L'uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono risolutive; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. A meno che la continuazione della terapia con l’ACE inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con l’ACE inibitore deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Nel caso in cui si sia verificata un’esposizione all’ACE inibitore a partire dal secondo trimestre di gravidanza è raccomandato un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Non è noto se Lisinopril EG sia escreto nel latte materno. Il lisinopril viene escreto nel latte dei ratti in allattamento. L’uso di Lisinopril EG non è raccomandato nelle donne che allattano al seno.
Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari occorre tenere in considerazione che occasionalmente si possono verificare vertigini o stanchezza.
Durante il trattamento con Lisinopril EG e con altri ACE-Inibitori sono stati osservati e riportati i seguenti effetti indesiderati che sono stati classificati in base alle seguenti frequenze: molto comune (≥10%), comune (≥1%,<10%), non comune (≥0,1%,<1%), raro (≥0,01%,<0,1%), molto raro (<0,01%) incluse le segnalazioni isolate, non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Raro: diminuzione dell’emoglobina, diminuzioni dell’ematocrito.
Molto raro: depressione midollare, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4), anemia emolitica, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: ipoglicemia
Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici:
Comune: capogiri, cefalea
Non comune: alterazioni dell’umore, parestesie, vertigini, alterazioni del gusto, disturbi del sonno.
Raro: confusione mentale
Frequenza non nota: sintomi depressivi, sincope
Patologie cardiache e vascolari:
Comune: effetti ortostatici (inclusa ipotensione)
Non comune: infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, probabilmente secondari ad una eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4), palpitazioni, tachicardia. Fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comune: tosse
Non comune: rinite
Molto raro: broncospasmo, sinusite. Alveolite allergica/polmonite eosinofila.
Patologie gastrointestinali:
Comune: diarrea, vomito
Non comune: nausea, dolore addominale e indigestione
Raro: secchezza delle fauci
Molto raro: pancreatite, angioedema intestinale; epatite sia epatocellulare che colestatica, ittero e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non comune: eruzioni cutanee, prurito, ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico di faccia, estremità, labbra, lingua, glottide, e/o laringe (vedere paragrafo 4.4),
Raro: orticaria, alopecia, psoriasi.
Molto raro: diaforesi, pemfigo, necrolisi tossica epidermica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutaneo.
Frequenza non nota: è stata riportata una sintomatologia complessa che può includere uno o più dei seguenti sintomi: possono verificarsi febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari positivi (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione, eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
Patologie renali e urinarie:
Comune: disfunzione renale
Raro: uremia, insufficienza renale acuta
Molto raro: oliguria/anuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune: impotenza
Raro: ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Non comune: affaticamento, astenia
Esami diagnostici:
Non comune: aumento dell’urea nel sangue, aumento della creatinina sierica, aumento degli enzimi epatici, iperpotassiemia.
Raro: aumento della bilirubina sierica, iponatriemia.
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Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio negli esseri umani. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica normale. Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, può essere anche preso in considerazione il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione è recente devono essere messe in atto misure per prevenire l'assorbimento di Lisinopril EG (per es. vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato). Lisinopril EG può essere rimosso dalla circolazione con emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Per la bradicardia resistente alla terapia è indicata la terapia con pacemaker. Devono essere controllati con frequenza i segni vitali, gli elettroliti sierici e la concentrazione di creatinina.
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina – ACE-inibitori, non associati.
Codice ATC: C09A A03
Il lisinopril è un inibitore della peptidil dipeptidasi. Esso inibisce l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) che catalizza la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, peptide con azione vasocostrittrice. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale. L'inibizione dell'ACE provoca una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II con conseguente diminuzione dell’attività vasopressoria e della secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può causare un innalzamento della concentrazione del potassio sierico. Anche se si pensa che il meccanismo d’azione attraverso il quale il lisinopril abbassa la pressione arteriosa sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il lisinopril è antiipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L'ACE è identico alla chinasi II, un enzima che degrada la bradichinina. Non è ancora definito se un aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasoattivo, abbia un ruolo negli effetti terapeutici del lisinopril.
L’effetto del lisinopril sulla mortalità e sulla morbilità nell’insufficienza cardiaca è stato studiato confrontando una dose alta (32,5 mg o 35 mg una volta al giorno) con una dose bassa (2,5 mg o 5 mg una volta al giorno). In uno studio condotto su 3164 pazienti, con un follow-up mediano, per i pazienti sopravvissuti, di 46 mesi, alte dosi di lisinopril, in confronto alle basse dosi, hanno comportato una riduzione del rischio del 12% nell’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause e di ospedalizzazione per tutte le cause (p=0,002) e una riduzione del rischio dell’8% nella mortalità per tutte le cause e nell’ospedalizzazione per cause cardiovascolari (p=0,036). Sono state osservate riduzioni del rischio di mortalità per tutte le cause (8%; p=0,128) e di mortalità cardiovascolare (10%; p=0,073). In una analisi a posteriori, il numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca si è ridotto del 24% (p=0,002) nei pazienti trattati con alte dosi di lisinopril, rispetto alle basse dosi. I benefici sintomatici sono stati simili nei pazienti trattati con alte e basse dosi di lisinopril.
I risultati dello studio hanno dimostrato che il profilo generale degli eventi avversi nei pazienti trattati con alte o basse dosi di lisinopril è simile per natura e per numero. Gli eventi prevedibili derivanti dalla inibizione dell’ACE, come ipotensione o alterazione della funzione renale, sono risultati gestibili e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento. La tosse è stata meno frequente nei pazienti trattati con alte dosi di lisinopril, rispetto alle basse dosi.
Nello studio clinico GISSI-3, nel quale si è usato un disegno fattoriale 2x2 per comparare gli effetti del lisinopril e della nitroglicerina somministrati da soli o in associazione per 6 settimane rispetto a un gruppo di controllo in 19.394 pazienti ai quali è stato somministrato il trattamento entro 24 ore da un infarto miocardico acuto, il lisinopril ha prodotto una riduzione statisticamente significativa del rischio di mortalità dell’11% rispetto al controllo (2p=0,03). La riduzione del rischio con la nitroglicerina non si è mostrata significativa, ma l’associazione di lisinopril e nitroglicerina ha prodotto una riduzione significativa del rischio di mortalità del 17% rispetto al controllo (2p=0,02). Nei sottogruppi degli anziani (età > 70 anni) e delle donne, predefiniti come pazienti ad alto rischio di mortalità, è stato osservato un beneficio significativo per l’endpoint combinato di mortalità e funzionalità cardiaca. L’endpoint combinato per tutti i pazienti, così come nei sottogruppi ad alto rischio, ha mostrato anche a 6 mesi un beneficio significativo nei pazienti trattati con lisinopril o lisinopril più nitroglicerina per 6 settimane, indicando un effetto preventivo del lisinopril. Come ci si sarebbe aspettato da un qualunque trattamento vasodilatatore, al trattamento con lisinopril sono stati associati aumenti di incidenza di ipotensione e di disfunzione renale, ma queste ultime non sono state associate a un proporzionale aumento della mortalità.
In uno studio clinico multicentrico randomizzato in doppio cieco che ha confrontato il lisinopril con un calcioantagonista in 335 soggetti ipertesi con diabete mellito di Tipo 2 e nefropatia incipiente caratterizzata da microalbuminuria, il lisinopril somministrato a dosi tra 10 mg e 20 mg una volta al giorno per 12 mesi ha ridotto la pressione sistolica/diastolica di 13/10 mmHg e il tasso di escrezione urinaria di albumina del 40%. Quando confrontato con il calcioantagonista, che ha prodotto un simile abbassamento della pressione arteriosa, i pazienti trattati con lisinopril hanno mostrato una significativamente maggiore riduzione del tasso di escrezione di albumina, fornendo l’evidenza che l’azione ACE inibitrice del lisinopril ha ridotto la microalbuminuria con un meccanismo diretto sui tessuti renali in aggiunta al suo effetto sulla riduzione della pressione.
Il trattamento con lisinopril non influenza il controllo glicemico, come mostrato da una mancanza di efficacia significativa sui livelli dell’emoglobina glicata (HbA1c).
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Lisinopril è un ACE-inibitore attivo per via orale che non contiene un gruppo sulfidrilico.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di lisinopril il picco delle concentrazioni sieriche si osserva entro circa 7 ore, con un lieve ritardo nei pazienti con infarto acuto del miocardio. Sulla base del recupero urinario, il grado medio di assorbimento del lisinopril è di circa il 25%, con una variabilità tra pazienti del 6-60% in tutto l’intervallo di dosi studiato (5-80 mg). La biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16% nei pazienti con scompenso cardiaco. L’assorbimento del lisinopril non è influenzato dal cibo.
Distribuzione
Lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine sieriche se non all’ACE circolante. Studi sui ratti indicano che lisinopril attraversa in scarsa quantità la barriera ematoencefalica.
Eliminazione
Lisinopril non viene metabolizzato e viene escreto completamente immodificato nelle urine. Con la somministrazione ripetuta, il lisinopril ha una emivita effettiva di accumulo di 12,6 ore. La clearance del lisinopril nei soggetti sani è di circa 50 ml/min. Il declino delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che non contribuisce all'accumulo del farmaco. Questa fase terminale probabilmente rappresenta il legame saturabile a livello dell'ACE e non è proporzionale alla dose.
Compromissione epatica
Un’insufficienza della funzionalità epatica nei pazienti cirrotici ha provocato una diminuzione dell’assorbimento del lisinopril (circa il 30% sulla base del recupero urinario) e un aumento dell’esposizione (circa il 50%) confrontata con i soggetti sani dovuta ad una diminuzione della clearance.
Compromissione della funzione renale
Una funzione renale alterata riduce l'eliminazione del lisinopril, che viene escreto per via renale, ma tale riduzione diventa clinicamente importante solo se la velocità di filtrazione glomerulare è <30 ml/min. Nell’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min), l’AUC media era aumentata solamente del 13%, mentre nell’insufficienza renale severa (clearance della creatinina 5-30 ml/min) è stato osservato un aumento di 4,5 volte dell’AUC media. Il lisinopril può essere rimosso tramite dialisi. Durante 4 ore di emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di lisinopril diminuiscono in media del 60% con una clearance della dialisi tra 40 e 55 ml/min.
Insufficienza cardiaca
Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con insufficienza cardiaca hanno una esposizione maggiore al lisinopril (una media di aumento dell’AUC del 125%), ma sulla base del recupero urinario di lisinopril, si nota una riduzione dell’assorbimento di circa il 16%.
Pazienti anziani
Rispetto ai soggetti giovani, i pazienti anziani hanno aumenti delle concentrazioni ematiche e dell’AUC (incremento approssimativo del 60%).
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli umani sulla base degli studi convenzionali di farmacologia generale, tossicità per dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Gli ACE inibitori, come classe, hanno mostrato di indurre effetti indesiderati sulla fase più tardiva dello sviluppo fetale, che danno luogo a morte fetale e difetti congeniti, in particolare sulle ossa del cranio. Sono stati anche riportati fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Si pensa che queste anomalie dello sviluppo possano essere in parte dovute a un’azione diretta degli ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale ed in parte dovute a ischemia derivante dall’ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno nella placenta fetale e apporto di ossigeno/nutrienti al feto.
Calcio idrogeno fosfato, diidrato
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Amido di mais
Mannitolo
Amido di mais pregelatinizzato
Non pertinente
3 anni.
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
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3 Agosto 2007
Aprile 2009