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LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG 20 mg + 12,5 mg compresse
Ogni compressa contiene:
Principi attivi: lisinopril diidrato 21,78 mg (equivalente a 20 mg di
lisinopril anidro) + idroclorotiazide 12,5 mg.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse
LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG è indicato per il trattamento
dell'ipertensione essenziale in pazienti per i quali è appropriata una
terapia di associazione.
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Ipertensione essenziale
Il dosaggio usuale è di una compressa somministrata una volta al giorno.
Come per altri farmaci somministrati una volta al giorno LISINOPRIL E
IDROCLOROTIAZIDE FG deve essere assunto circa alla stessa ora. In
generale se l'effetto terapeutico desiderato non viene ottenuto entro
2-4 settimane il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse
somministrate in una singola dose giornaliera.
Dosaggio nell'insufficienza renale
I tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con
compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina
di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o
grave). LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG non si deve utilizzare come terapia
iniziale in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con clearance della
creatinina >30 e <80 ml/min LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG deve essere
utilizzato solo dopo titolazione dei singoli componenti. Quando impiegato da
solo, la dose iniziale di lisinopril raccomandata nell'insufficienza renale
lieve è di 5-10 mg.
Terapia diuretica precedente
Dopo la dose iniziale di LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG si può avere
ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che accada in pazienti ipovolemici
e/o sodio depleti in conseguenza di una precedente terapia diuretica. La terapia
diuretica deve essere sospesa per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con
LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG. Se ciò non fosse possibile, il trattamento
deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.
Bambini
Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di LISINOPRIL E
IDROCLOROTIAZIDE FG nei bambini.
Uso negli anziani
Negli studi clinici l'efficacia e la tollerabilità del lisinopril e
dell'idroclorotiazide somministrate insieme erano simili sia negli anziani che
nei pazienti ipertesi più giovani. Lisinopril, entro un range di dosaggio
giornaliero di 20-80 mg, è stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi
anziani (65 anni o più) e in quelli non anziani. In pazienti ipertesi anziani la
monoterapia con lisinopril è stata efficace nel ridurre la pressione arteriosa
diastolica come quella con idroclorotiazide o atenololo. Negli studi clinici,
l'età non ha influenzato la tollerabilità di lisinopril.
Anuria.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Storia di angioedema correlato ad un trattamento precedente con
inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e in pazienti con
angioedema ereditario o idiopatico.
Ipersensibilità ad altri farmaci sulfamidico-derivati. Secondo e terzo
trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Ipotensione e squilibrio idro/elettrolitico
Come con tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti può verificarsi
ipotensione sintomatica. Questo è stato osservato raramente in pazienti con
ipertensione non complicata, ma è più probabile in presenza di squilibrio
idrico o elettrolitico, ad es. riduzione della volemia, iponatriemia, alcalosi
ipocloremica, ipomagnesemia o ipokaliemia, alterazioni che possono verificarsi
a causa di una precedente terapia diuretica, per restrizione salina nella
dieta, per dialisi o durante episodi intercorrenti di diarrea o vomito. In
tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti
sierici ad intervalli appropriati. In pazienti a rischio di ipotensione
sintomatica, l'inizio della terapia e l'adattamento della dose devono essere
attentamente monitorati. Particolare considerazione deve essere posta quando
la terapia è somministrata a pazienti con cardiopatia o cerebropatia
ischemica, dato che un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe
provocare un infarto miocardico o un evento cerebrovascolare. Se si verifica
ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e, se necessario,
infuso con soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva
transitoria non costituisce una controindicazione ad ulteriori dosi di
farmaco. Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione
arteriosa si può ristabilire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti è
possibile usare singolarmente l'uno o l'altro componente dell'associazione.
Come per gli altri vasodilatatori, LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG deve
essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi aortica o
cardiomiopatia ipertrofica.
Chirurgia/anestesia
In pazienti SPosti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia
con agenti che producono ipotensione, lisinopril può bloccare la formazione di
angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Qualora si
verifichi ipotensione attribuibile a tale meccanismo, questa può essere corretta
mediante espansione della volemia.
Compromissione della funzione renale
I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di
pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della
creatinina di 30 ml/min o meno (cioè in presenza di insufficienza renale
moderata o grave). LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG non deve essere
somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤
80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non abbia prima
dimostrato la necessità dei dosaggi presenti nella compressa dell'associazione.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi
dell'arteria renale in monorene, sono stati osservati, con gli inibitori
dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), incrementi dell'azotemia e
della creatininemia di solito reversibili dopo la sospensione della terapia.
Questo è vero soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Qualora sia
presente anche ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischio di
insorgenza di grave ipotensione e di insufficienza renale. In questi pazienti il
trattamento dovrebbe essere iniziato sotto stretto controllo medico a basse dosi
e dopo adeguata titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretico può
contribuire all'instaurarsi di quanto sopra, la funzione renale dovrebbe essere
monitorata durante le prime 4 settimane di terapia con LISINOPRIL E
IDROCLOROTIAZIDE FG. Alcuni pazienti ipertesi senza apparenti malattie renali di
tipo vascolare hanno sviluppato aumenti solitamente lievi e transitori
dell'azotemia e della creatininemia quando lisinopril è stato somministrato in
concomitanza ad un diuretico. Qualora si verificasse tale condizione in corso di
terapia con LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG l'associazione deve essere sospesa.
Il ripristino della terapia è possibile a dosaggio ridotto oppure entrambi i
componenti possono essere usati appropriatamente da soli. In pazienti con grave
insufficienza cardiaca la cui funzione renale può dipendere dal sistema
reninaangiotensina-aldosterone il trattamento con ACE-inibitori può essere
associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza
renale acuta e/o morte. In questi pazienti, il trattamento con ACE-inibitori
deve essere introdotto con particolare cautela.
Epatopatia
I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzione epatica
compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del
bilancio idro-elettrolitico possono precipitare in coma epatico.
Ipersensibilità/angioedema
Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide
e/o della laringe è stato riscontrato raramente in pazienti trattati con
inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso LISINOPRIL E
IDROCLOROTIAZIDE FG. Ciò può avvenire in un qualunque momento durante la
terapia. In tali casi, la somministrazione di LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG
deve essere interrotta prontamente e si deve istituire un appropriato
monitoraggio per assicurarsi della completa remissione dei sintomi prima di
dimettere il paziente. Anche in quei casi in cui il gonfiore interessasse
unicamente la lingua senza distress respiratorio, i pazienti devono essere
osservati per un periodo prolungato poiché il trattamento con antistaminici e
corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente. Molto raramente sono state
riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato a edema della laringe o
della lingua. Nei pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o
della laringe può verificarsi ostruzione delle vie aeree, specialmente nei
soggetti con precedenti di interventi chirurgici alle vie aeree. In questi casi
deve essere prontamente somministrata una terapia d'emergenza. Ciò può includere
la somministrazione di adrenalina e/o misure per il mantenimento della pervietà
delle vie aeree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione
medica fino a completa e persistente risoluzione dei sintomi. Gli inibitori
dell'enzima di conversione (ACE-inibitori) causano angioedema con maggior
frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Pazienti con storia di
angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere a rischio
aumentato di angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo
4.3). In pazienti che assumono tiazidici, possono verificarsi reazioni di
sensibilità con o senza anamnesi positiva per gli episodi allergici o asma
bronchiale. Con l'uso di tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione
del lupus eritematoso sistemico.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio; può quindi rendersi
necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa
l'insulina. I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e
causare aumenti lievi ed intermittenti della calcemia. Un'ipercalcemia marcata
può svelare un iperparatiroidismo asintomatico. La terapia tiazidica deve essere
sospesa prima che vengano effettuati i test di funzionalità paratiroidea.
Aumenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla
terapia diuretica con tiazidici.
In alcuni pazienti il trattamento con tiazidici può precipitare un'iperuricemia
e/o gotta. Lisinopril può, tuttavia, indurre un aumento dell'acido urico nelle
urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.
Desensibilizzazione
Pazienti che hanno ricevuto ACE-inibitori durante un trattamento
desensibilizzante (es. hymenoptera venom) hanno sofferto di reazioni
anafilattoidi. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate quando
l'ACE-inibitore era stato temporaneamente sospeso, ma sono ricomparse dopo che
il farmaco era stato inavvertitamente risomministrato.
Pazienti emodializzati
L'uso di LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG non è indicato nei pazienti che
richiedono dialisi per insufficienza renale. Sono state segnalate reazioni
anafilattotidi in pazienti soggetti a certe procedure emodialitiche (es. con
membrane ad alto flusso AN 69 e durante aferesi delle lipoproteine a bassa
densità (LDL) eseguite con colonne di destran-solfato) trattati in concomitanza
con ACE-inibitori. Per questi pazienti deve essere considerata la possibilità di
utilizzare differenti tipi di membrana da dialisi o differenti tipi di agenti
antipertensivi.
Razza
Gli inibitori dell'enzima di conversione (ACE-inibitori) causano angioedema con
maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Tosse
Con l'uso di ACE-inibitori è stata riportata tosse. Questa è caratteristicamente
non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La
tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella
diagnosi differenziale della tosse.
Neutropenia e agranulocitosi
Con altri inibitori dell'enzima di conversione sono state segnalate
agranulocitosi ed altre alterazioni della crasi ematica più frequentemente in
soggetti con compromissione renale, specie se accompagnate da una collagenopatia
e in quelli in terapia con immunosoppressori. I dati dai trial clinici non sono
sufficienti ad escludere che il lisinopril non causi agranulocitosi.
Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati rari casi di
leucopenia/neutropenia e di depressione del midollo osseo, nei quali una
relazione causale con il lisinopril non può essere esclusa. Nei pazienti con
patologie del collageno vascolare e malattie renali deve essere preso in
considerazione un periodico monitoraggio della conta dei globuli bianchi e i
pazienti stessi devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi
indicazione di infezione che può essere segno di neutropenia. Stenosi
aortica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli ACE-inibitori devono essere utilizzati
con estrema cautela.
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Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti
del sale contenenti potassio
La deplezione di potassio indotta dai diuretici tiazidici viene in genere
attenuata dall'effetto risparmiatore di potassio del lisinopril. L'uso di
integratori di potassio, agenti risparmiatori di potassio o sostituti del sale
contenenti potassio, può condurre ad un significativo aumento del potassio
sierico, specie in pazienti con funzione renale compromessa. Se l'impiego
concomitante di LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG e di qualsiasi di questi
agenti è ritenuto appropriato, essi debbono essere utilizzati con cautela e
con frequenti controlli del potassio sierico.
Litio
Il litio generalmente non deve essere somministrato con i diuretici o con gli
ACE-inibitori. Gli agenti diuretici e gli ACE-inibitori riducono la clearance
renale del litio, comportandone un rischio elevato di tossicità. Prima di usare
prodotti contenenti litio, consultare i relativi Riassunti delle caratteristiche
del prodotto.
Oro
Sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione incluso
vampate, nausea, capogiri e ipotensione, che possono essere molto gravi) più
frequentemente in pazienti in trattamento con ACE-inibitori in seguito a
somministrazione di oro iniettabile (per esempio sodio aurotiomalato).
Altri agenti antipertensivi
L'uso concomitante di questi farmaci può aumentare l'effetto antipertensivo.
Altri farmaci
Co-somministrazione con FANS: quando ACE inibitori sono somministrati
simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori
selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS
non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto anti-ipertensivo.
L'uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio
di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza
renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in
pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve
essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono
essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il
monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante. I
tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina. Allopurinolo,
agenti citostatici e immunosoppressivi se somministrati insieme ad ACE-inibitori
possono aumentare il rischio di leucopenia.
Interazioni farmacologiche potenziali
Altri agenti antipertensivi: possono aversi effetti additivi. Quando
somministrati insieme, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici
tiazidici: Alcool -Barbiturici -Narcotici: può verificarsi un potenziamento del
calo pressorio in ortostatismo. Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina):
può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di farmaci antidiabetici.
Corticosteroidi, ACTH: intensificata deplezione elettrolitica specialmente
ipopotassiemia. Amine pressorie (ad es. adrenalina): è possibile una diminuita
risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso. Farmaci
antinfiammatori non steroidei (FANS): in alcuni pazienti la somministrazione di
FANS può diminuire l'effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo dei
diuretici.
Uso in gravidanza
LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG è controindicato nel secondo e terzo
trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L'uso di LISINOPRIL E
IDROCLOROTIAZIDE FG non è raccomandato durante il primo trimestre di
gravidanza. Qualora si accerti una gravidanza in atto, la somministrazione di
lisinopril deve essere interrotta appena possibile. Gli ACE-inibitori possono
causare morbilità e mortalità fetale e neonatale se somministrati a donne
durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. L'uso di ACE-inibitori
durante tale periodo è stato associato a danno fetale e neonatale comprendente
ipotensione, insufficienza renale, iperkaliemia e/o ipoplasia cranica del
neonato. Si è verificata oligodramniosi materna, che presumibilmente
rappresenta una diminuita funzione renale a carico del feto e che può dare
luogo a contrattura degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo
polmonare ipoplastico. In quei rari casi in cui l'uso durante la gravidanza
sia ritenuto essenziale, qualora fosse avvenuta un'esposizione a LISINOPRIL E
IDROCLOROTIAZIDE FG durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza devono
essere effettuate ecografie seriali seriate per verificare le condizioni
intraamniotiche. Nel caso in cui si riscontri oligodramniosi, lisinopril deve
essere sospeso a meno che non venga considerato salvavita per la madre. Medici
e pazienti debbono essere consci tuttavia che l'oligodramniosi può anche
risultare evidente solo dopo che si è instaurato un danno irreversibile per il
feto. I neonati le cui madri hanno assunto lisinopril, devono essere
strettamente osservati per ciò che riguarda ipotensione, oliguria ed
iperkaliemia.
Lisinopril, che attraversa la placenta, è stato rimosso dal circolo neonatale
per mezzo di dialisi intraperitoneale con qualche beneficio clinico e
teoricamente può essere rimosso tramite plasmaferesi. Queste reazioni avverse
per l'embrione ed il feto non sembrano aver luogo da esposizione agli
ACE-inibitori limitata al primo trimestre. Uno studio epidemiologico
retrospettivo ha suggerito che l'esposizione materna agli inibitori
dell'enzima di conversione dell'angiotensina durante il primo trimestre di
gravidanza, può portare ad un aumento del rischio di malformazioni,
particolarmente sul sistema cardiovascolare e nervoso centrale. Se lisinopril
viene usato durante il primo trimestre di gravidanza, le pazienti devono
essere informate dei potenziali rischi per il feto. L'uso continuativo di
diuretici in donne gravide sane non è raccomandato ed espone la madre ed il
feto ad un rischio non necessario tra cui ittero neonatale, trombocitopenia ed
inoltre sono possibili anche altre reazioni avverse che sono state riscontrate
negli adulti. Non vi è esperienza di rimozione dell'idroclorotiazide, che
attraversa la placenta, dalla circolazione neonatale.
Allattamento
Non è noto se lisinopril venga secreto nel latte materno; i tiazidici comunque
passano nel latte materno. A causa delle possibili gravi reazioni provocate da
idroclorotiazide nei bimbi allattati al seno, si deve decidere se sia più
opportuno sospendere l'allattamento o LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG, tenendo
in considerazione l'importanza del farmaco per la madre.
Durante la guida di veicoli o di macchinari occorre tenere in considerazione
che si possono verificare vertigini o stanchezza.
Studi clinici
LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG è generalmente ben tollerato. Negli studi
clinici, gli effetti indesiderati sono stati in genere di natura lieve e
transitoria; nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere
la terapia. Gli effetti indesiderati che sono stati osservati sono stati
limitati a quelli riferiti precedentemente con lisinopril o idroclorotiazide.
Uno degli effetti indesiderati di più frequente riscontro clinico è stato il
capogiro che in genere ha risposto alla riduzione del dosaggio e raramente ha
reso necessaria l'interruzione della terapia. Altri effetti indesiderati sono
stati: cefalea, tosse secca, faticabilità e ipotensione inclusa l'ipotensione
ortostatica. Ancora meno comuni sono stati: diarrea, nausea, vomito, secchezza
delle fauci, rash, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e
debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienza renale acuta e
sincope.
Post Marketing
Durante il trattamento con lisinopril e idroclorotiazide sono stati osservati e
riportati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze: molto
comuni (≥10%), comuni (≥1%, <10%), non comuni (≥0,1%, <1%), rari (≥0,01%, <
0,1%), molto rari (<0,01%) inclusi casi singoli.
Disturbi del sistema ematico e linfatico
- Molto rari: depressione midollare ossea, trombocitopenia, leucopenia,
agranulocitosi, anemia emolitica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
- Rari: iperglicemia, ipokaliemia, iperuricemia, iperkaliemia.
Disturbi del sistema nervoso e psichiatrici
- Comuni: capogiri, cefalea, parestesia.
Disturbi cardiaci e vascolari
- Comuni: effetti ortostatici (inclusa ipotensione).
- Non comuni: palpitazioni.
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino
Disturbi gastrointestinali
- Comuni: diarrea, nausea, vomito.
- Non comuni: secchezza delle fauci.
- Molto rari: angioedema intestinale.
Disturbi epatobiliari
- Molto rari: epatite sia epatocellulare che colestatica, ittero,
insufficienza epatica. Molto raramente è stato riportato che in alcuni
pazienti i casi di epatite sono progrediti in insufficienza epatica. I
pazienti che ricevono LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG nei quali si
manifestano ittero o aumento marcato degli enzimi epatici, devono
interrompere il trattamento con LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG e ricevere
un appropriato controllo medico.
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
- Rari: ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico della
faccia, estremità, labbra, lingua, glottide e/o della laringe (vedere
paragrafo 4.4).
- Molto rari: pseudolinfoma cutaneo.È stata riportata una sintomatologia
complessa che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite,
mialgia, artralgia/artrite, positività degli anticorpi antinucleari (ANA),
aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e
leucocitosi, rash, fotosensibilità e altre manifestazioni dermatologiche.
Disturbi muscoloscheletrici del tessuto connettivo e delle ossa
- Comuni: crampi muscolari.
- Rari: debolezza muscolare.
Disturbi del sistema riproduttivo e del seno
Disturbi generali e al sito di somministrazione
- Comuni: affaticamento, astenia.
- Non comuni: oppressione toracica.
Esami di laboratorio
- Comuni: aumento dell'urea nel sangue, aumento della creatinina sierica,
aumento degli enzimi epatici, diminuzione dell'emoglobina.
- Non comuni: diminuzione dell'ematocrito.
- Rari: aumento della bilirubina sierica.
- Altri effetti indesiderati che sono stati riportati con i componenti e
che possono essere potenziali effetti indesiderati di LISINOPRIL E
IDROCLOROTIAZIDE FG sono:
Idroclorotiazide
Anoressia, irritazione gastrica, stipsi, ittero (ittero colestatico
intraepatico), pancreatite, scialoadenite, vertigine, xantopsia, leucopenia,
agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, porpora,
fotosensibilità, orticaria, angioite necrotizzante (vasculite, vasculite
cutanea), febbre, esantema, difficoltà respiratoria inclusa polmonite ed edema
polmonare, reazioni anafilattiche, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia,
squilibri elettrolitici incluso iponatriemia, ipomagnesiemia, spasmo muscolare,
agitazione, transitorio offuscamento della visione, disfunzione renale e nefrite
interstiziale. In rarissimi casi può insorgere sindrome di Stevens-Johnson. In
casi isolati: alcalosi ipocloremica, ipercalcemia, quest'ultima che rende
necessari accertamenti diagnostici per evidenziare un possibile
iperparatiroidismo. Sono possibili aritmie cardiache e ipotensione ortostatica,
eventualmente potenziata da alcool, barbiturici, ipnotici e sedativi.
Lisinopril
Infarto miocardico o evento cerebrovascolare forse secondari ad un'eccessiva
ipotensione in pazienti a rischio elevato, tachicardia, dolore addominale e
indigestione, alterazioni dell'umore, confusione mentale e vertigini; come con
altri ACE-inibitori sono state riscontrate alterazioni del gusto e disturbi del
sonno; broncospasmo, rinite, sinusite, alopecia, orticaria, diaforesi, prurito,
psoriasi e gravi alterazioni cutanee incluso pemfigo, necrolisi epidermica
tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme; iponatremia, uremia,
oliguria/anuria, disfunzione renale, insufficienza renale acuta, pancreatite,
epatite (epatocellulare o colestatica) e ittero. Molto raramente, è stato
riportato che in alcuni pazienti lo sviluppo di epatite come effetto
indesiderabile è progredito sino al manifestarsi di insufficienza epatica. I
pazienti che ricevono LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG e che sviluppano ittero o
un marcato innalzamento degli enzimi epatici devono interrompere LISINOPRIL E
IDROCLOROTIAZIDE FG e ricevere un appropriato trattamento medico. Raramente è
stata riportata anemia emolitica.
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Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo il trattamento di un
sovradosaggio di LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG. Il trattamento è
sintomatico e di supporto. La terapia con LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG
deve essere interrotta ed il paziente tenuto sotto stretta osservazione. Le
misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità dei sintomi.
Dovrebbero essere adottate misure per prevenire l'assorbimento e per
accelerare l'eliminazione del farmaco.
Lisinopril
Gli effetti più rilevanti da sovradosaggio sono l'ipotensione, le alterazioni
del quadro elettrolitico e l'insufficienza renale. In caso di ipotensione grave
il paziente deve essere posto in posizione da shock e deve essere somministrata
rapidamente soluzione fisiologica per infusione endovenosa. Si può considerare
il trattamento con angiotensina II (se disponibile). Gli inibitori dell'enzima
di conversione dell'angiotensina possono essere rimossi dalla circolazione con
emodialisi. Evitare l'impiego di membrane da dialisi in poliacrilonitrile ad
alto flusso. Gli elettroliti sierici e la creatinina vanno monitorati
frequentemente.
Idroclorotiazide
I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione
degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla
disidratazione quale risultato di un'eccessiva diuresi. Se è stata somministrata
anche digitale, l'ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache.
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, associazioni -ACE-inibitori e
diuretici. Codice ATC: C09BA03.
LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG è l'associazione a dosi fisse di lisinopril
un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) ed
idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Entrambi i componenti hanno
meccanismi d'azione complementari ed esercitano un effetto antiipertensivo
additivo.
Quando associato ad altri agenti antitipertensivi, si può verificare
un'ulteriore diminuzione della pressione arteriosa. Lisinopril è un inibitore
della peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I in
angiotensina II peptide vasocostrittore. L'angiotensina II stimola anche la
secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica. L'inibizione
dell'ACE dà luogo a una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II con
conseguente diminuzione di attività vasopressoria e secrezione di aldosterone.
Quest'ultima riduzione può causare un innalzamento della concentrazione del
potassio sierico.
Benché il meccanismo attraverso cui il lisinopril riduce la pressione
arteriosa sembra essere soprattutto la soppressione del sistema
renina-angiotensina-aldosterone, lisinopril risulta essere efficace anche nei
pazienti con ipertensione a bassa renina. L'ACE è identico alla chininasi II,
un enzima che degrada la bradichinina. Rimane ancora da chiarire se un aumento
dei livelli di bradichinina, un potente vasodilatatore, abbia un ruolo
nell'effetto terapeutico di lisinopril. L'idroclorotiazide è un agente
diuretico ed antipertensivo.
Esercita la sua azione antipertensiva sul meccanismo di riassorbimento
elettrolitico del tubulo renale distale ed aumenta in misura equivalente
l'escrezione di cloruri e di sodio. La natriuresi può essere accompagnata da
perdita di potassio e di bicarbonati. Il meccanismo dell'effetto
antiipertensivo dei diuretici tiazidici non è noto. I tiazidici di solito non
influenzano la pressione arteriosa normale. La somministrazione concomitante
di altri farmaci antiipertensivi dà luogo ad una riduzione pressoria additiva.
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La somministrazione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ha
effetti scarsi o nulli sulla biodisponibilità di entrambi i farmaci.
L'associazione precostituita è bioequivalente ai due farmaci somministrati
contemporaneamente.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di lisinopril il picco delle concentrazioni
plasmatiche si osserva entro 7 ore, con un lieve ritardo nei pazienti con
infarto acuto del miocardio. Sulla base del recupero urinario, il grado di
assorbimento di lisinopril è di circa il 25%, con una variabilità interpaziente
di 6-60% a tutte le dosi testate (5-80 mg). La biodisponibilità assoluta è
ridotta di circa il 16% nei pazienti con scompenso cardiaco. L'assorbimento di
lisinopril non è influenzato dal cibo.
Distribuzione
Lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine plasmatiche se non all'ACE
circolante. Studi sui ratti indicano che lisinopril attraversa in scarsa
quantità la barriera ematoencefalica.
Eliminazione
Lisinopril non viene metabolizzato e viene escreto completamente immodificato
per via renale. Dopo dosi multiple, lisinopril mostra una emivita di accumulo di
12,6 ore. La clearance di lisinopril nei soggetti sani è di circa 50 ml/min. La
riduzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che
non contribuisce all'accumulo del farmaco. Questa fase terminale probabilmente
rappresenta il legame saturabile a livello dell'ACE e non è proporzionale alla
dose.
Insufficienza epatica
Un'insufficienza della funzionalità epatica nei pazienti cirrotici comporta una
diminuzione dell'assorbimento di lisinopril (circa il 30% sulla base del
recupero urinario), ma un aumento dell'esposizione (circa il 50%) rispetto ai
soggetti sani, dovuta ad una diminuzione della clearance.
Insufficienza renale
Una funzione renale alterata riduce l'eliminazione di lisinopril, che viene
escreto per via renale, ma questa riduzione diventa clinicamente importante solo
quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. Parametri
farmacocinetici di lisinopril in relazione alla funzione renale nei differenti
gruppi di pazienti dopo somministrazione di un multiplo della dose da 5 mg.
| Funzione renale Misurata con clearance della creatinina |
N |
C max (ng/ml) |
Tmax (ore) |
AUC (0-24 ore) (ng/ora/ml) |
t 1/2 (ore) |
| > 80 ml/min |
6 |
40,3 |
6 |
492+/-172 |
6,0+/-1,1 |
| 30-80 ml/min |
6 |
36,6 |
8 |
555+/-364 |
11,8+/-1,9 |
| 5-30 ml/min |
6 |
106,7 |
8 |
2228+/-938 |
19,5+/-5,2 |
Con una clearance della creatinina di 30-80 ml/min, l'AUC media aumentava
solo del 13%, mentre si osservava un aumento di 4-5 volte con clearance della
creatinina 5-30 ml/min. Lisinopril può essere rimosso tramite dialisi. Durante
un'emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di lisinopril diminuiscono
in media del 60% con una clearance della dialisi tra 40 e 55 ml/min.
Scompenso cardiaco
Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con scompenso cardiaco hanno una
esposizione maggiore a lisinopril (un aumento dell'AUC in media del 125%), ma
sulla base del recupero urinario di lisinopril, si nota una riduzione
dell'assorbimento di circa il 16%.
Anziani
Rispetto ai soggetti giovani, i pazienti anziani hanno aumenti delle
concentrazioni ematiche e dell'AUC (incremento approssimativo del 60%).
Idroclorotiazide
Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che
l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6-14,8 ore. Almeno il 61% della
dose orale viene eliminata immodificata entro 24 ore. Dopo somministrazione
orale di idroclorotiazide l'effetto diuretico inizia entro 2 ore, raggiunge il
picco in circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore. L'idroclorotiazide attraversa la
barriera placentare ma non quella ematoencefalica.
Lisinopril
La sicurezza del lisinopril è stata studiata esaurientemente negli animali da
laboratorio. La DL 50 orale di lisinopril era superiore ai 20 g/kg in topi e
ratti. Sembra che la tossicità del lisinopril in ratti e cani sia correlata
principalmente ad una esasperazione degli effetti farmacologici. C'era un
ampio divario fra la dose terapeutica per l'uomo e le dosi tossiche per gli
animali. Il rapporto della dose non tossica per i cani (5 mg/kg/die) rispetto
a quella raccomandata per l'uomo di 40 mg/die era in questa specie sensibile 6
volte maggiore. Nell'uomo, con una dose di 40 mg/die, si raggiungeva una
concentrazione plasmatica massima di 468 ng/ml, notevolmente inferiore agli
11.370 ng/ml del livello plasmatico determinato da una dose nefrotossica nei
cani. I principali segni di tossicità nei cani erano correlati alle
alterazioni della funzione renale (concentrazioni elevate di azotemia e
creatininemia), talvolta associate a degenerazione dei tubuli renali.
Quest'ultima non è stata osservata nei ratti, anche se sono stati rilevati
aumenti dell'azotemia. Queste modificazioni della funzione renale
rappresentano probabilmente variazioni pre-renali dell'azotemia
farmaco-indotta correlata all'attività farmacologica del lisinopril. Un
apporto salino supplementare migliora o previene la tossicità del lisinopril
nei ratti così come nei cani, ad ulteriore sostegno dell'ipotesi di una
tossicità basata sul meccanismo di azione.
Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilità
Non sono stati evidenziati effetti oncogenici quando lisinopril è stato
somministrato per 105 settimane a ratti maschi e femmine a dosaggi fino a 90
mg/kg/die (circa 110 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo).
Lisinopril è stato anche somministrato per 92 settimane a topi (maschi e
femmine) a dosi fino a 135 mg/kg/die (circa 170 volte la dose massima
giornaliera raccomandata per l'uomo) e non ha mostrato alcun segno di
carcinogenicità. Lisinopril non ha mostrato proprietà mutagene nel test mutageno
microbico di Ames con o senza attivazione metabolica. È risultato negativo in
un'analisi di mutazione precoce che utilizza cellule di polmone di criceto
cinese. Lisinopril non ha prodotto rotture del filamento singolo del DNA in
un'analisi in vitro di eluzione alcalina in epatociti di ratto. Il lisinopril
non ha prodotto, inoltre, aumento delle aberrazioni cromosomiche in un test in
vitro su cellule ovariche di criceto cinese e in uno studio in vivo sul midollo
osseo di topo. Non si sono verificati effetti avversi sulla capacità
riproduttiva in maschi e femmine di ratti trattati con dosi di lisinopril fino a
300 mg/kg/die.
Teratogenesi
Lisinopril non si è dimostrato teratogeno nel topo trattato con dosi fino a 1000
mg/kg/die (1250 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) dal
6° al 15° giorno di gestazione.
Non si è verificato un aumento di riassorbimenti fetali con dosi inferiori a 100
mg/kg; a dosi di 1000 mg/kg ciò è stato prevenuto da un apporto supplementare di
sale. Non si è verificata fetotossicità o teratogenicità in ratti trattati con
dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die (375 volte la dose massima raccomandata)
dal 6° al 17° giorno di gestazione. In ratti che avevano ricevuto lisinopril dal
15° giorno di gestazione fino ad oltre il 21° giorno postpartum, si è verificato
un aumento dell'incidenza delle morti dei nati fra il 2° e il 7° giorno
postpartum. Inoltre il 21° giorno post-partum il peso medio corporeo dei nati
risultò inferiore. Con un apporto supplementare di sale alla madre non si è
verificato né l'aumento delle morti né una diminuzione ponderale nei nati. Nei
conigli, lisinopril non ha mostrato teratogenicità quando somministrato durante
l'intero periodo organogenetico a dosaggi fino a 1 mg/kg/die in presenza di un
apporto supplementare di sale. Quest'ultimo è stato usato per eliminare gli
effetti tossici nella madre e consentire una valutazione del potenziale
teratogeno al più alto livello di dosaggio possibile. Si è osservato che il
coniglio è estremamente sensibile agli inibitori dell'enzima di conversione
(captopril ed enalapril) mostrando effetti materno e feto-tossici a livelli di
dosaggio uguali o inferiori a quelli terapeutici raccomandati per l'uomo. Nei
conigli la fetotossicità si è verificata con un aumento di incidenza di
riassorbimento fetale a dosi di 1 mg/kg/die di lisinopril e con un aumento di
incidenza di ossificazione incompleta alla più bassa dose testata (0,1
mg/kg/die). Una singola dose di 15 mg/kg/die di lisinopril somministrata per via
endovenosa a femmine gravide di coniglio durante il 16°, 21° e 26° giorno di
gestazione provocò dall'88 al 100% di morti fetali.
Idroclorotiazide
In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che
l'idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa. In studi di
tossicologia animale acuta la DL 50 nei topi è stata maggiore di 10 g/kg in
sospensione per os. I cani tollerarono almeno 2 g/kg per os senza segni di
tossicità. L'idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno studio di
due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di
gravidanza positivo. Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni
dell'idroclorotiazide. La prole cresciuta fino allo svezzamento o alla maturità
non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento. Carcinogenesi,
mutagenesi e studi sulla fertilità. L'idroclorotiazide è attualmente in studio
nell'US Carcinogenesis Testing Program. L'idroclorotiazide non ha mostrato
proprietà mutagene in vitro, nel test mutageno microbico di Ames a
concentrazioni massime di 5 mg/piastra utilizzando ceppi TA98 e TA100. Campioni
di urine di pazienti trattati con idroclorotiazide non hanno mostrato attività
mutagena nel test di Ames.È stata misurata sull'Aspergillus nidulans la capacità
di alcuni farmaci di indurre la nondisgiunzione e il crossing-over. Un elevato
numero di farmaci, tra cui l'idroclorotiazide, hanno indotto la
non-disgiunzione.
Teratogenesi
Studi sulla riproduzione nel coniglio, nel topo e nel ratto con dosi fino a 100
mg/kg/die (50 volte la dose massima per l'uomo) non hanno mostrato alcuna
evidenza di anormalità esterne del feto dovute all'idroclorotiazide.
L'idroclorotiazide somministrato in uno studio di due generazioni in ratti a
dosi di 4-5-6 mg/kg/die (circa 1-2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo)
non ha alterato la fertilità o prodotto anormalità della prole alla nascita.
Lisinopril/idroclorotiazide
La somministrazione di lisinopril con idroclorotiazide determina risposte
tossiche a dosi più basse rispetto a quelle osservate con ciascun composto
somministrato da solo. Dato che la tossicità di ciascun componente è dovuta alla
sua attività terapeutica (ipotensione) e dato che si verifica un incremento
della attività farmacologica del lisinopril quando somministrato in associazione
a diuretici (idroclorotiazide), l'incremento della tossicità con i due farmaci
era stata prevista. Benché a dosi elevate sia stato osservato un potenziamento
della tossicità secondario al potenziamento dell'effetto farmacologico, non c'è
motivo di prevedere nell'uomo una risposta tossica a dosi terapeutiche di
entrambi i farmaci. La sicurezza del lisinopril e dell'idroclorotiazide
somministrati in associazione a dosaggi terapeutici è stata dimostrata negli
studi clinici. Lisinopril in associazione all'idroclorotiazide non ha mostrato
proprietà mutagene in un test mutageno microbico che utilizzava Salmonella
typhimurium (test di Ames) o Escherichia coli con o senza attivazione o in un
test di mutazione che utilizzava cellule polmonari di criceto cinese.
Lisinopril-idroclorotiazide non ha prodotto rotture della monoelica del DNA nel
liquido di eluzione alcalina nel test in vitro con epatociti di ratto. Inoltre,
non ha prodotto aumenti di aberrazione cromosomica nel test in vitro su cellule
ovariche di criceto cinese o nello studio in vivo del midollo osseo del topo.
Mannitolo (E421), calcio fosfato dibasico diidrato, amido di mais, amido
pregelatinizzato, magnesio stearato (E572).
Non note.
18 mesi
Conservare le compresse nell'astuccio per tenerle al riparo dalla luce.
Blister in PVC e alluminio Confezione da 14 compresse.
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
FG Srl
Via San Rocco, 6
85033 Episcopia (PZ)
LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG " 20 mg + 12,5 mg compresse" 14 compresse
AIC: 038519017
13/10/2009
13/10/2009