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Livensa 300 microgrammi/24 ore cerotto transdermico
Ciascun cerotto di 28 cm2 contiene 8,4 mg di testosterone e rilascia 300 microgrammi di testosterone in 24 ore.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Cerotto transdermico.
Cerotto transdermico a matrice sottile, trasparente, di forma ovale, composto da tre strati:
una pellicola di rivestimento trasparente, una matrice adesiva contenente il farmaco e una pellicola protettiva da rimuovere prima dell´applicazione.
Sulla superficie di ciascun cerotto è stampata la scritta PG T001.
Livensa è indicato per il trattamento del disturbo da desiderio sessuale ipoattivo (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD) nelle donne sottoposte a ovariectomia e isterectomia bilaterali (menopausa chirurgica) che ricevono una terapia estrogenica concomitante.
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La dose giornaliera raccomandata di testosterone è di 300 microgrammi.
La dose viene raggiunta con l´applicazione del cerotto due volte la settimana, su base continuativa.
Il cerotto deve essere sostituito ogni 3.4 giorni con un nuovo cerotto.
Il sito di applicazione deve variare; lo stesso sito può essere riutilizzato dopo un intervallo di almeno 7 giorni.
Applicare un solo cerotto alla volta.
La parte adesiva del cerotto deve essere applicata sulla cute pulita e asciutta della parte inferiore dell´addome, al di sotto del punto vita.
Il cerotto non deve essere applicato sul seno o su altre aree del corpo.
Si raccomanda di scegliere un´area cutanea con poche pieghe e non coperta da indumenti stretti.
Il sito di applicazione non deve essere oleoso, lesionato o irritato.
Per non compromettere l´adesività di Livensa, non devono essere applicate creme, lozioni o prodotti in polvere sull´area prevista per l´applicazione del cerotto.
Il cerotto deve essere applicato immediatamente dopo l´apertura della bustina, rimuovendo entrambe le parti della pellicola protettiva.
Premere con decisione sul cerotto per circa 10 secondi e assicurarsi che sia bene a contatto con la cute, soprattutto in corrispondenza degli angoli.
Se una parte del cerotto si dovesse sollevare, premere sulla parte interessata.
Se il cerotto si dovesse distaccare prima della sostituzione prevista, può essere nuovamente applicato.
Se non fosse possibile riapplicare lo stesso cerotto, applicarne uno nuovo su un´altra area cutanea.
In ogni caso, deve essere mantenuto lo stesso regime di trattamento.
Il cerotto è progettato in modo tale da rimanere al suo posto durante la doccia, il bagno, il nuoto o l´attività fisica.
Terapia estrogenica concomitante L´uso appropriato della terapia estrogenica e delle restrizioni ad essa associate devono essere tenute in considerazione sia prima di iniziare il trattamento con Livensa, sia nel corso dei controlli di routine per una nuova valutazione del trattamento.
L´uso regolare di Livensa è raccomandato soltanto nel periodo in cui viene considerato appropriato l´uso concomitante di estrogeni (ovvero la minima dose efficace per il periodo più breve possibile).
Il trattamento con Livensa è sconsigliato nelle pazienti trattate con estrogeni coniugati equini (Conjugated Equine Estrogen, CEE), perché la sua efficacia non è stata dimostrata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Durata del trattamento La risposta al trattamento con Livensa deve essere valutata entro 3.6 mesi dall´inizio, per stabilire se sia indicato proseguire con la terapia.
La situazione delle pazienti che non abbiano tratto benefici significativi dal trattamento deve essere rivalutata e si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia.
Dal momento che l´efficacia e la sicurezza di Livensa non sono state esaminate in studi di durata superiore ad 1 anno, si consiglia di rivalutare il trattamento ogni 6 mesi.
Bambini e adolescenti:
Non ci sono indicazioni relative all´uso di Livensa nei bambini e negli adolescenti.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Carcinoma mammario accertato, sospetto o nell´anamnesi, o neoplasia estrogeno-dipendente accertata o sospetta, o qualunque altra condizione che renda controindicato l´uso degli estrogeni.
Durante il trattamento, i medici devono controllare, a intervalli regolari, l´eventuale comparsa di effetti indesiderati di tipo androgenico (ad es.
acne, alterazioni della crescita dei capelli o perdita dei capelli).
Incoraggiare l´autovalutazione degli eventuali effetti indesiderati di tipo androgenico da parte delle pazienti.
Alcuni segni di virilizzazione, quali l´abbassamento della voce, l´irsutismo o la clitoromegalia possono essere irreversibili e l'eventualità di un'interruzione del trattamento deve essere considerata.
Negli studi clinici tali reazioni sono state reversibili nella maggior parte delle pazienti (vedere paragrafo 4.8).
L´ipersensibilità al cerotto nel sito di applicazione può provocare eritema cutaneo grave, edema locale e formazione di vescicole.
In tal caso l´uso del cerotto deve essere interrotto.
La sicurezza di Livensa non è stata valutata in studi in doppio cieco, controllati con placebo, di durata superiore ad 1 anno.
Esistono pochi dati relativi alla sicurezza a lungo termine, compresi gli effetti sul tessuto mammario, sul sistema cardiovascolare e sull´aumento della resistenza all´insulina.
I dati della letteratura relativi all´effetto del testosterone sul rischio di carcinoma mammario nella donna sono limitati, contraddittori e non hanno portato a risultati conclusivi.
Gli effetti a lungo termine del trattamento con testosterone sulla mammella attualmente non sono noti; pertanto, è opportuno sottoporre le pazienti ad attento monitoraggio per quanto riguarda il carcinoma mammario, in accordo con i metodi di screening consolidati e con le esigenze delle singole pazienti.
Non sono stati condotti studi su pazienti con malattie cardiovascolari note.
Le pazienti con fattori di rischio cardiovascolare, in particolare ipertensione, e quelle con malattie cardiovascolari note devono essere sottoposte ad attento monitoraggio, soprattutto per quanto riguarda le variazioni della pressione arteriosa e il peso.
Nelle pazienti diabetiche gli effetti metabolici del testosterone possono ridurre la quantità di glucosio nel sangue e quindi la necessità di insulina.
Non sono stati condotti studi su pazienti con diabete mellito.
Esistono pochi dati relativi agli effetti del testosterone sull´endometrio.
I dati disponibili per valutare gli effetti del testosterone sull´endometrio non sono sufficienti per trarre conclusioni né rassicurare riguardo all´incidenza del carcinoma endometriale.
L´edema (con o senza insufficienza cardiaca congestizia) può rappresentare una grave complicanza di alte dosi di testosterone o di altri steroidi anabolici nelle pazienti con preesistenti malattie cardiache, renali o epatiche.
Tuttavia, non ci si attende la comparsa di edema con la bassa dose di testosterone rilasciata dal cerotto Livensa.
Livensa è indicato per le donne in menopausa chirurgica fino a 60 anni di età.
Coerentemente con la prevalenza dell´HSDD esistono pochi dati sulle donne di età superiore a 60 anni.
Non sono state determinate l´efficacia e la sicurezza di Livensa 300 microgrammi nelle donne in menopausa naturale con HSDD e terapia estrogenica concomitante, con o senza progesterone.
L´uso di Livensa 300 microgrammi non è consigliato nelle donne in menopausa naturale.
Benché Livensa sia indicato nei casi di concomitante terapia estrogenica, nel sottogruppo di pazienti trattate per via orale con estrogeni coniugati equini (Conjugated Equine Estrogen, CEE) non sono stati riscontrati miglioramenti significativi delle funzioni sessuali.
Pertanto, Livensa non dovrebbe essere utilizzato nelle donne trattate con CEE (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Gli androgeni possono ridurre i livelli della globulina legante la tiroxina, con conseguente riduzione dei livelli totali di T4 nel siero e aumento dell´uptake di T3 e T4 su resina.
Tuttavia, i livelli di ormone libero rimangono invariati, e non esistono evidenze cliniche di disfunzione tiroidea.
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Non sono stati effettuati studi di interazione.
In caso di somministrazione contemporanea del testosterone con anticoagulanti, l´effetto anticoagulante può essere potenziato.
Le pazienti trattate con anticoagulanti per via orale devono essere sottoposte ad attento monitoraggio, soprattutto al momento di iniziare o interrompere la terapia con il testosterone.
Livensa non deve essere usato dalle gestanti, dalle donne che potrebbero andare incontro ad una gravidanza e da chi allatta.
Il testosterone può indurre effetti virilizzanti nei feti di sesso femminile se viene somministrato durante la gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
In caso di esposizione accidentale durante la gravidanza, l´uso di Livensa deve essere interrotto.
Livensa non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
La reazione avversa riferita
con maggiore frequenza (30,4%) è stata di reazioni nel sito diapplicazione.
La maggior
parte di tali reazioni avverse era rappresentata da eritema lieve e prurito,
e non è stata motivo di interruzione del trattamento.Molto comunemente è stato
riportato anche irsutismo.
La maggior parte dei casi segnalati (≥ 90%)hanno riguardato il mento e
il labbro superiore e sono stati di entità lieve; meno dell´1% delle
pazientisi è ritirato dagli studi a
causa dell´irsutismo.
Nella maggior parte delle pazienti l´irsutismo è stato
reversibile.Altri effetti androgenici
riportati comunemente sono stati acne, abbassamento della voce e alopecia.
Più del 90% di tali segnalazioni è stato considerato di entità lieve.
Le
reazioni descritte sono state reversibili nella maggior parte delle
pazienti.
Meno dell´1% delle pazienti si è ritirato dagli studi acausa di una qualsiasi di
tali reazioni.
Tutti gli altri eventi avversi comuni si sono risolti nella
maggior parte delle pazienti.Durante un´esposizione in
doppio cieco, della durata di 6 mesi, le seguenti reazioni avverse sono
state osservate con incidenza maggiore nel gruppo trattato con il farmaco
(n="5"49) rispetto al gruppo trattato con placebo (n="5"45) e, a giudizio degli
sperimentatori, sono state considerate possibilmente o probabilmente
correlate al trattamento con Livensa.
Se una reazione avversa si è
manifestata con frequenza maggiore negli studi integrati di fase III
(pazienti con Livensa n=1-498, pazienti conplacebo n=1-297), tale
frequenza è riportata nella tabella.
| MedDRAClassificazione
sistemica organica |
Molto comuni≥ 1/10 |
Comuni≥ 1/100,< 1/10 |
Non comuni≥ 1/1-000, < 1/100 |
| Infezioni e
infestazioni |
|
|
Sinusite |
| Alterazioni del
sangue e sistemalinfatico |
|
|
Anomalie della
coagulazione |
| Alterazioni del
sistemaimmunitario |
|
|
Ipersensibilità |
| Alterazioni del
metabolismo edella nutrizione |
|
|
Aumento
dell´appetito |
| Disturbi
psichiatrici |
|
Insonnia |
Agitazione, ansietà |
| Alterazioni del
sistema nervoso |
|
Emicrania |
Disturbi
dell´attenzione,disgeusia, disturbi
dell´equilibrio, iperestesia, parestesia orale, attacco ischemico
transitorio |
| Disturbi oculari |
|
|
Diplopia, occhi
arrossati |
| Alterazioni
cardiache |
|
|
Palpitazioni |
| Alterazioni
dell´apparatorespiratorio, del
torace e del mediastino |
|
Abbassamentodella voce |
Congestione nasale,
sensazionedi costrizione alla
gola |
| Alterazioni
dell´apparatogastrointestinale |
|
Doloreaddominale |
Diarrea, secchezza
del cavoorale, nausea |
| Alterazioni della
cute e deltessuto sottocutaneo |
Irsutismo |
Acne, alopecia |
Eczema, aumento
dellasudorazione, rosacea |
| Alterazioni
dell´apparatomuscoloscheletrico e
tessuto connettivo |
|
|
Artrite |
| Disordini del
sistemariproduttivo e della
mammella |
|
Doloremammario |
Cisti mammaria,
congestioneclitoridea,
ipertrofia clitoridea, prurito genitale, sensazione di bruciore
vaginale |
| Disordini generali e
alterazionidel sito di
somministrazione |
Reazioni nelsito di applicazione
(eritema, prurito) |
|
Anasarca, astenia,
costrizionetoracica, sensazione
di fastidio al torace |
|
MedDRAClassificazione
sistemica organica |
Molto comuni≥ 1/10 |
Comuni≥ 1/100,< 1/10 |
Non comuni≥ 1/1-000, < 1/100 |
|
Indagini diagnostiche |
|
Aumento delpeso corporeo |
Alterazioni del
fibrinogeno nelsangue, aumento della
frequenza cardiaca, aumento dell´alanina aminotransferasi, aumento
dell´aspartatoaminotransferasi,
aumento della bilirubina nel sangue, anomalie dei test di funzionalità
epatica, aumento dei trigliceridi nel sangue |
Con il sistema di segnalazione
spontanea post-marketing non sono state individuate nuove o altrereazioni avverse.
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La via di somministrazione di Livensa rende improbabile un sovradosaggio.
La rimozione del cerotto provoca una rapida riduzione dei livelli di testosterone nel siero (vedere paragrafo 5.2).
Categoria farmacoterapeutica:
androgeni, testosterone, codice ATC:
G03BA03 Il testosterone, il principale androgeno circolante nella donna, è uno steroide naturale, secreto dalle ovaie e dalle ghiandole surrenali.
Nelle donne prima della menopausa il tasso di produzione del testosterone varia da 100 a 400 microgrammi/24 ore, prodotto per metà dall´ovaio, come testosterone o come suo precursore.
I livelli di androgeni nel siero si riducono con l´età.
Nelle donne sottoposte a ovariectomia bilaterale, i livelli sierici di testosterone si riducono di circa il 50% entro pochi giorni dall´intervento.
Livensa è una terapia transdermica indicata per l´HSDD che migliora il desiderio sessuale riportando le concentrazioni di testosterone ai livelli del periodo premenopausale.
L´efficacia e la sicurezza di Livensa sono state valutate in due studi multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di sei mesi, condotti su 562 (INTIMATE SM1) e 533 (INTIMATE SM2) donne sottoposte a ovariectomia e isterectomia (menopausa chirurgica), di età compresa tra 20 e 70 anni, con HSDD e terapia estrogenica concomitante.
L´attività sessuale soddisfacente totale (obiettivo primario), il desiderio sessuale e il disagio associato al ridotto desiderio sessuale (obiettivi secondari) sono stati valutati con strumenti validati.
Nell´ambito dell´analisi combinata degli studi dopo 24 settimane, la differenza nella frequenza media degli episodi soddisfacenti totali tra Livensa e placebo è stata di 1,07 in 4 settimane.
Una percentuale significativamente maggiore di donne trattate con Livensa ha riferito un beneficio, considerato clinicamente significativo, riguardo ai tre obiettivi, rispetto alle donne trattate con placebo.
Secondo i dati combinati di fase III, con l´esclusione delle pazienti che assumevano CEE orali, nelle quali non è stato riscontrato alcun miglioramento significativo della funzione sessuale, il 50,7% delle donne (n="2"74) trattate con Livensa e il 29,4% delle donne trattate con placebo (n="2"69) erano �€˜responder´ per quanto riguarda l´attività sessuale soddisfacente totale (obiettivo primario):
per �€˜responder´ erano state predefinite le donne con un aumento > 1 della frequenza delle attività soddisfacenti durante 4 settimane.
Gli effetti di Livensa sono stati osservati 4 settimane dopo l´inizio della terapia (primo controllo) e in seguito, in occasione di tutti i controlli mensili stabiliti.
L´efficacia rispetto al placebo è risultata significativa in diversi sottogruppi di pazienti, che sono stati differenziati per le seguenti caratteristiche di base:
età (fino a 65 anni in tutti i sottogruppi), peso corporeo (fino a 80 kg) e ovariectomia (effettuata in un periodo fino a 15 anni).
L´analisi dei sottogruppi indica che la via e il tipo di somministrazione concomitante di estrogeni (estradiolo transdermico, estrogeni coniugati equini (CEE) orali, estrogeni orali non-CEE) possono influire sulla risposta delle pazienti al trattamento.
L´analisi delle pazienti �€˜responder´ negli studi pilota di fase II e III ha dimostrato miglioramenti significativi in tutti e tre i principali obiettivi clinici rispetto al placebo nelle pazienti trattate contemporaneamente con estrogeni non CEE per via transdermica o orale.
Al contrario, nel sottogruppo delle pazienti trattate con CEE orale non è stato riscontrato alcun miglioramento significativo dell´attività sessuale rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
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Assorbimento:Il testosterone rilasciato da
Livensa viene trasportato attraverso la cute intatta tramite un processo di
diffusione passiva, controllato principalmente dalla permeazione attraverso lo
strato corneo.
Livensa è concepito per il rilascio sistemico di 300
microgrammi/die.
In seguito all´applicazione del cerotto sulla cute dell´addome,
le concentrazioni massime di testosterone nel siero vengono raggiunte entro24-36 ore, con un´ampia
variabilità individuale.
Le concentrazioni di testosterone nel sieroraggiungono lo stadio
stazionario con l´applicazione del secondo cerotto, seguendo un regime di �€œdue
cerotti a settimana�€�.
Livensa non ha influenzato le concentrazioni sieriche
della globulina legante gli ormoni sessuali (Sex Hormone Binding Globulin,
SHBG), degli estrogeni o degli ormoni surrenalici.
|
Concentrazioni sieriche
di testosterone e SHBG in pazienti trattate con Livensa in studi clinicisull´efficacia e la
sicurezza |
|
Ormone |
Basale |
Settimana 24 |
Settimana 52 |
|
|
N |
Media (SEM) |
N |
Media (SEM) |
N |
Media (SEM) |
|
Testosterone libero(pg/ml) |
544 |
0,92 (0,03) |
412 |
4,36 (0,16) |
287 |
4,44 (0,31) |
|
Testosterone totale(ng/dl) |
547 |
17,6 (0,4) |
413 |
79,7 (2,7) |
288 |
74,8 (3,6) |
|
DHT (ng/dl) |
271 |
7,65 (0,34) |
143 |
20,98 (0,98) |
169 |
21,04 (0,97) |
|
SHBG (nmol/l) |
547 |
91,7 (2,5) |
415 |
93,9 (2,8) |
290 |
90,0 (3,6) |
|
DHT =
diidrotestosterone, SHBG = globulina legante gli ormoni sessualiSEM = Errore standard
della media |
Distribuzione:Nelle donne, il testosterone
circolante è per la maggior parte legato nel siero all´SHBG (65-80%) e
all´albumina (20-30%), e soltanto lo 0,5-2% circa costituisce la frazione
libera.
L´affinità di legamecon l´SHBG sierica è
relativamente alta, e si ritiene che la frazione legata all´SHBG non
contribuisca all´attività biologica.
Il legame con l´albumina ha un'affinità
relativamente bassa ed è reversibile.
La frazione legata all´albumina e la
frazione non legata costituiscono il cosiddetto testosterone �€œbiodisponibile�€�.
La quantità di SHBG e albumina nel siero e la concentrazione di testosterone
totale determinano la distribuzione del testosterone libero e biodisponibile.
La
concentrazione sierica diSHBG è influenzata dalla via di
somministrazione della concomitante terapia estrogenica.Metabolismo:Il testosterone viene
metabolizzato principalmente nel fegato.
Il testosterone viene trasformato in
diversi 17-chetosteroidi e i successivi processi metabolici portano alla
formazione di glucuronidi inattivi e altri coniugati.
I metaboliti attivi del
testosterone sono l´estradiolo e il diidrotestosterone(DHT).
Il DHT ha un´affinità
maggiore per l´SHBG rispetto al testosterone.
Durante il trattamento con Livensa
le concentrazioni del DHT aumentano parallelamente alle concentrazioni di
testosterone.
Non sono state riscontrate differenze significative, rispetto ai
valori di base, nei livelli sierici di estradioloed estrone nelle pazienti
trattate con Livensa per un periodo fino a 52 settimane.Dopo la rimozione del cerotto
Livensa, a seguito della breve emivita terminale esponenziale(approssimativamente 2 ore), le
concentrazioni di testosterone nel siero ritornano in prossimità deivalori basali entro 12 ore.
Non
sono stati riscontrati indizi di accumulo del testosterone a seguito di un
trattamento di 52 settimane.Eliminazione:Il testosterone viene escreto
soprattutto nelle urine in forma di acidi glucuronici e solforici coniugati del
testosterone e dei suoi metaboliti.
Negli studi tossicologici sul testosterone sono stati riscontrati solo effetti riconducibili alle caratteristiche dell´ormone.
Il testosterone si è dimostrato non genotossico.
Studi non clinici sulla correlazione tra il trattamento con testosterone e cancro indicano che dosi elevate possono favorire la crescita tumorale negli organi sessuali, nelle ghiandole mammarie e nel fegato in animali da laboratorio.
Non è noto il significato di questi dati per l´uso di Livensa nelle pazienti.
Nei ratti, il testosterone ha un effetto virilizzante sui feti di sesso femminile, se viene somministrato alle femmine gravide per via sottocutanea a dosi di 0,5 o 1 mg/die (in forma di estere propionico) nella fase dell´organogenesi.
Strato di rivestimento:
Pellicola di rivestimento trasparente in polietilene, riportante una scritta in inchiostro brevettato contenente FCF giallo tramonto (E110), litolrubina BK (E180) e ftalocianina di rame come pigmento blu.
Matrice autoadesiva contenente il farmaco:
Sorbitano oleato, Copolimero acrilico adesivo contenente copolimero 2.etilesilacrilato-1.vinil-2.pirrolidone.
Pellicola protettiva da rimuovere:
Pellicola in poliestere rivestito di silicone.
Non pertinente.
2 anni
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Non refrigerare o congelare.
Ciascun cerotto è confezionato in bustina sigillata laminata.
Il materiale della bustina è del tipo per alimenti ed è costituito da carta/polietilene/pellicola in alluminio/copolimero etilene-acido metacrilico (dall´esterno verso l´interno).
Il copolimero etilene acido metacrilico (Surlyn®) consente il sigillamento a calore dei due strati di laminato che formano la bustina.
Confezioni da 2, 8 e 24 cerotti.
�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Procter & Gamble Pharmaceuticals - Germany GmbH Dr.-Otto-Röhm-Strasse 2.4 D-64331 Weiterstadt Germania
EU/1/06/351/001.003
28/07/2006