Livial
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

LIVIAL


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ciascuna compressa contiene:

Principio attivo: tibolone 2,5 mg

Eccipienti: lattosio 100 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse

Compresse bianche, rotonde e piatte, con estremità arrotondate, del diametro di 6 mm, codificate “MK” su 2 da un lato e “Organon*” sull’altro lato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in postmenopausa, dopo più di un anno dalla menopausa.

Prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.

Per tutte le donne, la decisione di prescrivere il tibolone deve essere basata su una valutazione dei rischi individuali complessivi della paziente, in particolare nelle donne di età superiore ai 60 anni si deve tenere in considerazione il rischio di ictus (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

La posologia è di una compressa al giorno. Nelle pazienti anziane non è necessario alcun aggiustamento della posologia. Le compresse di Livial devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua o altra bevanda, preferibilmente alla stessa ora del giorno.

Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi della postmenopausa, deve essere usata la dose minima efficace, per il minor tempo possibile (vedere anche il paragrafo 4.4).

Al trattamento con Livial non deve essere aggiunto un progestinico.

Iniziare la terapia con LIVIAL

Le donne con menopausa spontanea devono iniziare il trattamento con Livial almeno 12 mesi dopo l’ultimo ciclo mestruale spontaneo. Nel caso di menopausa indotta (chirurgicamente), il trattamento con Livial può iniziare immediatamente.

Prima di iniziare Livial deve essere effettuata una valutazione di qualsiasi sanguinamento vaginale irregolare o inatteso, sia nell’ambito della TOS che al di fuori di essa, per il quale non vi sia una causa accertata (vedere paragrafo 4.3).

Passaggio da una terapia ormonale sostitutiva (TOS) sequenziale o continua.

Se la donna proviene da una TOS con un preparato sequenziale, il trattamento con Livial deve iniziare il giorno dopo il completamento della terapia precedente.

Se la donna proviene da una TOS con un preparato combinato-continuo, il trattamento può iniziare in qualunque momento.

Compressa dimenticata

Una compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si ricordi di farlo, a meno che non siano trascorse più di 12 ore dall’ora in cui di solito si prende Livial. In quest’ultima circostanza, la dose dimenticata non deve essere presa e la compressa successiva deve essere assunta come di consueto.

La dimenticanza di una compressa può aumentare la possibilità di emorragia da rottura e spotting.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Gravidanza ed allattamento

Cancro della mammella pregresso, sospetto o accertato. In uno studio controllato con placebo, tibolone ha aumentato il rischio di recidiva del cancro alla mammella.

Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (es. carcinoma endometriale)

Sanguinamento genitale non diagnosticato

Iperplasia endometriale non trattata

Tromboembolia venosa idiopatica in atto o pregressa (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

Storia di malattia tromboembolica arteriosa (ad es. angina, infarto del miocardio, ictus o attacco ischemico transitorio)

Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualunque degli eccipienti

Porfiria


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, il tibolone deve essere iniziato solo nel caso in cui i sintomi influenzino sfavorevolmente la qualità della vita. In ogni caso, un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici deve essere effettuata almeno annualmente e il tibolone deve essere continuato solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio.

Il rischio di ictus, di cancro della mammella e, nelle donne non isterectomizzate, di cancro dell’endometrio (vedere di seguito e paragrafo 4.8) deve essere attentamente valutato per ogni singola donna, alla luce dei fattori di rischio individuali e tenendo in considerazione la frequenza e le caratteristiche di entrambe le forme di cancro e dell’ictus, in termini di responsività al trattamento, morbilità e mortalità.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS deve essere eseguita da parte del medico un’anamnesi familiare e personale completa. Deve inoltre essere eseguita una visita generale (incluso l’esame di pelvi e seno), guidata dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adattate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere di seguito “Cancro della mammella”). Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati ed adattati alle necessità cliniche del singolo caso.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita attentamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Livial:

Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi

Anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)

Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. ereditarietà di primo grado per cancro della mammella)

Ipertensione

Epatopatie (es. adenoma epatico)

Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

Colelitiasi

Emicrania o cefalea (grave)

Lupus eritematoso sistemico

Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito)

Epilessia

Asma bronchiale

Otosclerosi

Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento:

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata una controindicazione e nei seguenti casi:

Ittero o deterioramento della funzione epatica

Aumento significativo della pressione arteriosa

Insorgenza di cefalea di tipo emicranico

Cancro dell’endometrio

I dati disponibili ottenuti da studi clinici controllati, randomizzati sono contraddittori; tuttavia, studi osservazionali hanno consistentemente mostrato che le donne alle quali è prescritto il tibolone nella pratica clinica normale presentano un rischio aumentato di aver diagnosticato un cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.8). In questi studi il rischio aumentava all’aumentare della durata d’uso. Il tibolone aumenta lo spessore della parete dell’endometrio, misurato con ecografia trans vaginale.

Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragia da rottura e spotting (vedere paragrafo 5.1). Le donne debbono essere avvisate di riferire qualunque emorragia da rottura o spotting che fosse ancora presente dopo 6 mesi di trattamento, che cominci dopo questo periodo o che continui una volta che il trattamento è stato interrotto. La donna deve essere inviata ad un controllo ginecologico che includa, possibilmente, la biopsia dell’endometrio, per escludere forme maligne dell’endometrio

Cancro della mammella

L’evidenza rispetto al rischio di cancro della mammella in associazione con il tibolone non è conclusiva. Il Million Women Study (MWS), ha identificato un significativo aumento del rischio di cancro alla mammella in associazione all’impiego di una dose di 2,5 mg. Il rischio è divenuto apparente entro pochi anni dall’uso ed è aumentato con la durata dell’assunzione, tornando invece ai valori di base nell’arco di qualche anno (al massimo 5), dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Non è stato possibile confermare questi risultati in uno studio riferito al General Practitioners Research Database.

Tromboembolia venosa

La TOS a base di estrogeni o estro-progestinici è associata ad un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa, cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato, nelle donne che utilizzavano una TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne che non la utilizzavano. In queste ultime si stima che il numero dei casi di tromboembolia venosa che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1.000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolia venosa su un periodo di 5 anni sia 2-6 casi (miglior stima=4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (miglior stima=9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi. Non è noto se Livial comporti lo stesso livello di rischio.

Fattori di rischio di tromboembolia venosa generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l’obesità grave (BMI>30 kg/m²) e il lupus eritematoso sistemico. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella tromboembolia venosa.

Pazienti con una storia di tromboembolia venosa o stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolia venosa. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolia o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombofilia. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso della TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto rischio -beneficio della TOS.

Il rischio di tromboembolia venosa può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi maggiori o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolia venosa postoperatoria. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale o di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS, se possibile, 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe essere ripresa fino a completa mobilizzazione della paziente.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto con il proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica

Studi clinici randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno evidenziato un possibile aumento di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio globalmente. Per altri prodotti per la TOS ci sono solo dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati riguardanti gli effetti su morbilità e mortalità cardiovascolare. E’ pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche alla TOS con altri prodotti.

Ictus

Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico dal primo anno di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di base di ictus è fortemente correlato all’età e quindi l’effetto del tibolone è maggiore con l’aumentare dell’età.

Carcinoma ovarico

In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati presenti un rischio diverso da quello rilevato con estrogeni da soli.

Altre condizioni

Pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Non è previsto l’uso di Livial a scopo contraccettivo.

Il trattamento con Livial mostra una marcata diminuizione dose-dipendente dei livelli di colesterolo-HDL (da -16,7% con la dose di 1,25 mg a -21,8% con la dose da 2,5 mg dopo due anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati ridotti. La diminuizione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non è risultato dose dipendente; i livelli di LDL-C sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS. Rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici sono stati riportati in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con solo estrogeni.

Il trattamento con Livial provoca una lieve diminuzione della tireoglobulina (TBG) e del T4 totale; i livelli di T3 risultano inalterati. Livial riduce inoltre i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l’ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante.

Non c’è evidenza conclusiva di miglioramento della funzione cognitiva. Dallo studio WHI vi è una qualche evidenza di aumentato rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato con estrogeni coniugati + MPA dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati siano applicabili a donne in postmenopausa più giovani o ad altri prodotti per la TOS.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Poiché Livial può aumentare l’attività fibrinolitica del sangue, esso può aumentare l’effetto degli anticoagulanti. Questo effetto è stato dimostrato con il warfarin. Pertanto, l’uso simultaneo di Livial e anticoagulanti deve essere effettuato con cautela; soprattutto quando si inizia o si interrompe un trattamento concomitante con Livial, la dose di warfarin deve essere opportunamente adeguata.

Uno studio in vivo ha mostrato che il trattamento concomitante con tibolone influenza moderatamente la farmacocinetica del substrato midazolam 3A4 del citocromo P450. Sulla base di questo dato, ci si può aspettare un’interazione con altri substrati CYP3A4; tuttavia la rilevanza clinica di ciò dipende dalle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche del substrato interessato.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Livial è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Livial, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Non vi sono dati clinici sull’impiego di Livial nelle donne in gravidanza.

Studi negli animali hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nella specie umana è sconosciuto.

Livial è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Livial non ha effetti negativi sulla capacità di guidare autoveicoli ed usare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Vengono descritti gli effetti indesiderati registrati durante 21 studi controllati verso placebo (incluso lo studio LIFT), effettuati su 4079 donne alle quali sono state somministrate dosi terapeutiche di tibolone (1,25 o 2,5 mg) e 3476 donne alle quali è stato somministrato placebo. La durata di questi trattamenti variava dai 2 mesi ai 4.5 anni. La tabella 1 mostra gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente in modo statisticamente significativo, durante il trattamento con tibolone rispetto al placebo.

Tabella 1 - Effetti indesiderati di LIVIAL

Classificazione per Sistemi e organi Comuni >1%, <10% Non comuni >0,1%, <1%
Disturbi gastro-intestinali Dolore addominale basso  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Crescita anormale dei capelli Acne
Patologie dell’apparato riproduttivo Secrezione vaginale Fastidio mammario
Ispessimento della parete dell’endometrio Infezione micotica
Emorragia postmenopausale Micosi della vagina
Dolorabilità mammaria Dolore al capezzolo
Prurito genitale  
Candidiasi della vagina
Emorragia vaginale
Dolore pelvico
Displasi della cervice
Secrezione genitale
Vulvovaginite
Esami diagnostici Aumento del peso corporeo  
  Striscio cervicale anormale*  
*Nella maggior parte dei casi si è trattato di modificazioni benigne. Non è stato riscontrato aumento delle patologie della cervice (carcinoma della cervice) nelle donne trattate con tibolone rispetto al placebo.

Nel comune uso terapeutico altri effetti indesiderati osservati includono:

vertigini, rash cutaneo, prurito, dermatosi seborroica, cefalea, emicrania, disturbi del visus (compresa la visione offuscata), disturbi gastrointestinali, depressione, edema, effetti sulla muscolatura scheletrica quali artralgia o mialgia e variazioni dei parametri di funzionalità epatica.

Cancro della mammella

Lo studio MWS ha mostrato che, in confronto alle donne che non hanno mai usato la TOS, l’uso di vari tipi di TOS combinata estrogeno + progestinico era associato ad un più elevato rischio di cancro della mammella (RR = 2.00, 95%CI: 1.88-2.12) rispetto all’uso di estrogeni da soli (RR = 1.30, 95%CI: 1.21-1.40) o all’uso di 2,5 mg di tibolone (RR = 1.45, 95%CI: 1.25-1.68).

Il MWS ha stimato, dall’incidenza media nota di cancro della mammella nei paesi sviluppati, che:

Per le donne che non usano la TOS o il tibolone, ci si attende che circa 32 donne ogni 1000 abbiano diagnosticato un tumore al seno tra i 50 e i 64 anni.

Per 1000 donne che usano o hanno usato di recente la TOS, il numero di casi addizionali durante il corrispondente periodo sarà

- Per le utilizzatrici di terapia sostitutiva a base di soli estrogeni

tra 0 e 3 (miglior stima = 1.5) per 5 anni di uso

tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di uso.

- Per le utilizzatrici di TOS combinata estrogeno + progestinico

tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di uso

tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di uso.

Per le donne che usano il tibolone, il numero dei casi addizionali di cancro mammario era confrontabile con quello per le donne che usano l’estrogeno da solo.

Cancro dell’endometrio

Lo studio clinico randomizzato controllato verso placebo che includeva donne mai sottoposte a screening di base per anomalie dell’endometrio, e che, quindi, rifletteva la pratica clinica, ha individuato il rischio più alto di cancro dell’endometrio (studio LIFT, età media 68 anni). In questo studio non sono stati diagnosticati casi di cancro nel gruppo placebo (n=1773) dopo 2,9 anni, rispetto a 4 casi di cancro dell’endometrio diagnosticati nel gruppo trattato con tibolone (n=1746). Questo corrisponde ad una diagnosi di 0.8 casi addizionali di cancro dell’endometrio ogni 1000 donne che in questo studio hanno usato il tibolone per un anno (vedere paragrafo 4.4).

Ictus

Uno studio randomizzato controllato di 2,9 anni ha stimato un incremento di 2.2 volte del rischio di ictus nelle donne (età media 68 anni) che usavano 1,25 mg di tibolone (28/2249), rispetto al placebo (13/2257). La maggior parte degli ictus (80%) era di tipo ischemico.

Il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall’età. Pertanto, l’incidenza di base in un periodo di 5 anni è stimata pari a 3 per 1000 donne di 50-59 anni e 11 per 1000 donne di 60-69 anni di età. Per le donne che usano il tibolone per 5 anni, il numero di casi addizionali attesi dovrebbe essere di circa 4 per 1000 donne di 50-59 anni e 13 per 1000 donne di 60-69 anni di età.

Sono state riportate altre reazioni avverse in associazione al trattamento con estrogeni e progestinici:

Neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, ad es. cancro dell’endometrio

Tromboembolia venosa, ad es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica ed embolia polmonare, è più frequente tra le donne che assumono una TOS rispetto a quelle che non la assumono. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.

Infarto del miocardio.

Colecistopatie.

Disturbi della cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

Probabile demenza (vedere paragrafo 4.4).


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

La tossicità acuta del tibolone negli animali è molto bassa perciò non ci si aspetta che si manifestino sintomi tossici qualora più compresse vengano assunte simultaneamente; nei casi di sovradosaggio acuto è possibile che compaiano nausea, vomito e, nelle femmine, sanguinamento vaginale. Non è noto alcun antidoto specifico. Può essere attuato un trattamento sintomatico, se necessario.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmaco terapeutica: altri estrogeni ATC:G03 CX01

Dopo somministrazione orale, il tibolone viene rapidamente metabolizzato in tre composti che contribuiscono al profilo farmacodinamico di Livial. Due di questi metaboliti (3a-OH-tibolone e 3b-OH-tibolone) possiedono un’attività estrogenica, mentre il terzo metabolita (isomero-D4 del tibolone) possiede un’attività progestinica ed androgenica.

Livial sostituisce la mancata produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa ed allevia i sintomi menopausali. Livial previene la perdita di tessuto osseo conseguente a menopausa ed ovariectomia.

Studi in vitro:

Studi in vitro suggeriscono che il tibolone esercita effetti tessuto-selettivi, dovuti al metabolismo locale e ad effetti locali su sistemi enzimatici. L’isomero Δ4 si forma principalmente nel tessuto endometriale e nella mammella; il tibolone inibisce l’enzima solfatasi riducendo così i livelli di metaboliti 3-idrossi-tibolone di questo tessuto. La rilevanza clinica di questi studi non è nota (vedere paragrafo 4.8).

Informazioni sugli studi clinici con Livial:

Sollievo dai sintomi da deficit estrogenico:

Sollievo dai sintomi menopausali si verifica generalmente durante le prime settimane di trattamento.

Effetti sull’endometrio e sul profilo di sanguinamento:

Ci sono state segnalazioni di iperplasia endometriale e cancro dell’endometrio in pazienti trattate con tibolone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)

amenorrea è stata riportata nell’88% delle donne che usano 2,5 mg di tibolone dopo 12 mesi di trattamento. Emorragia da rottura e/o spotting è stata riportata nel 32,6% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento e nell’11,6% delle donne dopo 11-12 mesi di uso.

Prevenzione dell’osteoporosi:

Il deficit estrogenico in menopausa è associato ad un aumentato turnover del metabolismo osseo e ad una riduzione della massa ossea. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo interruzione della TOS la massa ossea si riduce con una velocità simile a quella osservata nelle donne non trattate.

Nello studio LIFT, il tibolone ha ridotto il numero delle donne (età media 68 anni) con nuove fratture vertebrali rispetto al placebo, durante i tre anni di trattamento (ITT: tibolone verso placebo odds ratio 0.57; 95% CI [0.42, 0.78]).

Dopo 2 anni di trattamento con Livial 2,5 mg, l’aumento della densità minerale ossea nella colonna lombare (BMD) è stata del 2,6±3.8%. La percentuale delle donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 76%. Un secondo studio ha confermato questi risultati.

Livial (2,5 mg) ha mostrato anche effetti sulla BMD dell’anca. In uno studio, l’incremento dopo 2 anni è stato dello 0.7±3.9% al collo del femore e 1.7±3.0% all’anca totale. La percentuale di donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella regione dell’anca durante il trattamento è stata del 72.5%. Un secondo studio ha mostrato che l’incremento dopo 2 anni era di 1.3±5.1% al collo del femore e 2.9±3.4% all’anca totale. La percentuale di donne che avevano mantenuto o aumentato la BMD nella regione dell’anca durante il trattamento è stata dell’84.7%.

Effetti sul seno:

Negli studi clinici la densità mammografica non è risultata aumentata nelle donne trattate con Livial rispetto a placebo.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo somministrazione orale, il tibolone è rapidamente e ampiamente assorbito. A causa del rapido metabolismo, i livelli plasmatici di tibolone sono molto bassi. Anche i livelli plasmatici del Δ4-isomero sono molto bassi. Pertanto, non è possibile determinare alcuni dei parametri di farmacocinetica. I livelli del picco plasmatico dei 3-alfa-OH e 3-beta-OH metaboliti sono più alti ma non vi è accumulo.

Tabella 2 - Parametri farmacocinetici di LIVIAL (2,5 mg)

  tibolone 3α-OH metabolita 3β-OH metabolita Δ-isomero
  SD MD SD MD SD MD SD MD
C max (ng/ml 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43
C average       1,88        
T max (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65
T ½ (h)     5,78 7,71 5,87      
C min (ng/ml)       0,23        
AUC 0-24 (ng/ml.h)     53,23 44,73 16,23 9,20    
SD = dose singola; MD = Dose multiple

L’escrezione del tibolone avviene principalmente sotto forma di metaboliti coniugati (per la maggior parte solfati). Parte del composto somministrato è escreto con le urine, ma la maggior parte viene eliminato attraverso le feci.

Il cibo non ha effetti significativi sull’entità dell’assorbimento.

I parametri farmacocinetici del tibolone e dei suoi metaboliti sono risultati indipendenti dalla funzionalità renale.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Negli studi sugli animali il tibolone ha mostrato attività anti-fertilità ed embriotossica, in virtù delle proprie caratteristiche ormonali. Il tibolone non è risultato teratogenico nel topo e nel ratto; esso ha mostrato un potenziale teratogenico nel coniglio, a dosi simil-abortive (vedere paragrafo 4.6). In vivo il tibolone non si è mostrato genotossico. Benché sia stato osservato un effetto carcinogenico in alcuni ceppi di ratto (tumori epatici) e topo (tumori della cistifellea), la rilevanza clinica di questi effetti è incerta.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Livial compresse 2.5 mg contiene amido di patate, magnesio stearato, ascorbilpalmitato, lattosio.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non applicabile.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare nella confezione originale alla temperatura di 2-25°C.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Livial compresse 2.5 mg confezionato in blister di PVC/alluminio colorato con un rivestimento termo saldato dalla parte a contatto con le compresse. Confezione disponibile: astuccio di cartone contenente 1 blister con 30 compresse bianche ciascuna contenente 2,5 mg di tibolone.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss (Olanda).

Rappresentante e concessionario in Italia:

Organon Italia S.p.A., Via Fratelli Cervi snc

Centro Direzionale Milano Due

Palazzo Borromini

20090 Segrate (MI).


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

A.I.C. N° 028035018.


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

30.09.1991/Maggio 2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Determinazione AIFA dei Dicembre 2009.