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Losartan ratiopharm 12,5 mg compresse rivestite con film
Losartan ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita contiene 12,5 mg losartan potassico
Ogni compressa rivestita contiene 50 mg losartan potassico
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
12,5 mg:
Compresse rivestite bianche, biconvesse rotonde, senza linea di
incisione, con la scritta "1L" su un lato (diametro 6 mm).
50 mg:
Compresse rivestite bianche, biconvesse rotonde, con una linea di
incisione su entrambi i lati, con la scritta "3L" su un lato (diametro
10 mm). La compressa può essere divisa in due metà uguali
- Trattamento dell'ipertensione essenziale
- Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica (in pazienti ≥ 60anni),
quando il trattamento con gli ACE inibitori non è considerato adatto a causa di
incompatibilità, specialmente tosse, o controindicazione. I pazienti con
insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore non
devono passare al losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione del
ventricolo sinistro ≤40% e devono essere stabilizzati con il trattamento
dell'insufficienza cardiaca cronica.
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Losartan ratiopharm deve essere ingerito con un bicchiere di acqua
Losartan ratiopharm può essere assunto sia a stomaco pieno sia a stomaco vuoto.
Ipertensione
La dose abituale iniziale e di mantenimento è di 50 mg una volta al giorno. Il
massimo effetto antiipertensivo si raggiunge dopo 3-6 settimane dall'inizio
della terapia. Alcuni soggetti possono avere un ulteriore beneficio aumentando
la dose a 100 mg di losartan in monosomministrazione giornaliera (al mattino).
Losartan ratiopharm può essere somministrato insieme ad altri antiipertensivi,
soprattutto con diuretici (per es. idroclorotiazide).
Ipertensione pediatrica
Vi sono dati limitati sull'efficacia e sulla sicurezza del losartan per il
trattamento della ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa
tra 6 ed 16 anni (vedere 5.1: Proprietà farmacodinamiche). Sono disponibili dati
limitati di farmacocinetica in bambini ipertesi di età superiore a un mese
(vedere 5.2 : Proprietà farmacocinetiche).
Per i pazienti in grado di deglutire compresse, la dose raccomandata è 25 mg in
monosomministrazione giornaliera in pazienti di peso compreso tra >20 e <50 kg.
In casi eccezionali la dose può essere aumentata fino a un massimo di 50 mg in
monosomministrazione giornaliera.
La dose deve essere aggiustata in base alla risposta pressoria.
Nei pazienti di peso >50 kg, la dose abituale è 50 mg in monosomministrazione
giornaliera. In casi eccezionali la dose può essere aggiustato fino a un massimo
di 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Le dosi superiori a 1,4 mg/kg (o
superiori a 100 mg) al giorno non sono state studiate in pazienti pediatrici.
Il losartan non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 6 anni, in quanto
i dati disponibili in questo gruppo di pazienti sono limitati.
Il losartan non è raccomandato nei bambini con velocità di filtrazione
glomerulare <30 ml/min/1,73 m2, in quanto non vi sono dati disponibili (vedere
anche paragrafo 4.4).
Il losartan non è raccomandato anche nei bambini con compromissione della
funzione epatica (vedere anche paragrafo 4.4).
Insufficienza cardiaca
La dose iniziale di Losartan ratiopharm in pazienti con insufficienza cardiaca è
abitualmente 12,5 mg in monosomministrazione giornaliera. La dose deve essere in
genere aumentata a intervalli settimanali (cioè 12,5 mg al giorno, 25 mg al
giorno, 50 mg al giorno) fino a raggiungere la dose abituale di mantenimento di
50 mg in monosomministrazione giornaliera, in base alla tollerabilità del
paziente.
Uso nei pazienti con deplezione del volume intravascolare:
Per i rari casi di pazienti affetti da deplezione del volume intravascolare
(come per i soggetti trattati con diuretici ad alte dosi), si raccomanda una
dose iniziale di 25 mg al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Uso nei pazienti con compromissione renale e nei pazienti in emodialisi:
Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in pazienti con
compromissione della funzione renale e in emodialisi.
Uso nei pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica deve essere preso in
considerazione l'utilizzo di una dose inferiore. Non esiste una esperienza
terapeutica nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica. Pertanto, la
somministrazione del losartan non è consigliata nei soggetti con grave
compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Uso negli anziani
Sebbene si debba usare cautela nell'iniziare la terapia con dosi di 25 mg in
pazienti con più di 75 anni, non si ritiene necessario alcun aggiustamento della
dose.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti di
Losartan ratiopharm (vedere paragrafi 4.4 e 6.1)
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Grave compromissione della funzione epatica
Angioedema:
Pazienti con anamnesi di angioedema (rigonfiamento del viso, delle labbra, della
gola e/o della lingua) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo
4.8).
Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico
In pazienti depleti di volume e/o sodio a seguito di forte terapia diuretica,
dieta iposodica, diarrea o vomito, specialmente dopo la prima dose e dopo aver
aumentato la dose, è probabile che si verifichi ipotensione sintomatica. Queste
condizioni vanno corrette prima della somministrazione di Losartan ratiopharm
oppure quest'ultimo va utilizzato a una dose iniziale inferiore (vedere
paragrafo 4.2). Questo vale anche per i bambini.
Squilibrio elettrolitico:
Gli squilibri elettrolitici sono comuni in pazienti con compromissione della
funzione renale, con o senza diabete, e devono essere presi in considerazione.
In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 2 con
nefropatia, l'incidenza di iperkaliemia è risultata più alta nel gruppo trattato
con Losartan ratiopharm rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 4.8,
'Ipertensione e diabete di tipo 2 con patologia renale - Esami diagnostici' e
'Esperienza post-marketing - Esami diagnostici').
Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori di clearance
della creatinina devono essere strettamente monitorati, specialmente nei
pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30
e 50 ml/min. L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio,
integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con il losartan
non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione della funzione epatica
In base ai dati farmacocinetici che evidenziano, nei pazienti cirrotici, un
aumento significativo della concentrazione del losartan nel plasma, occorre
somministrare una dose inferiore del farmaco nei pazienti con anamnesi di
compromissione della funzione epatica. Non c'è esperienza terapeutica sull'uso
del losartan a pazienti con compromissioni epatica grave. Pertanto questo
farmaco non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica
grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Il losartan non è raccomandato anche nei bambini con compromissione della
funzione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione della funzione renale
Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati
segnalati cambiamenti della funzione renale inclusa l'insufficienza renale (in
particolare, in pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema
renina-angiotensina-aldosterone quali quelli con insufficienza cardiaca grave o
con disfunzione renale preesistente). Come per altri farmaci che hanno effetti
sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati segnalati anche aumenti
dell'urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale
dell'arteria renale o stenosi dell'arteria tributaria di un rene solitario;
queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con
l'interruzione della terapia.
Il losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale
dell'arteria renale o stenosi dell'arteria tributaria di un rene solitario.
Uso in pazienti pediatrici con compromissione della funzione renale
Il losartan non è raccomandato nei bambini con velocità di filtrazione
glomerulare <30 ml/min/1,73 m2, in quanto non vi sono dati disponibili (vedere
anche paragrafo 4.2).
La funzione renale deve essere monitorata con regolarità nel corso della terapia
con losartan in quanto può andare incontro a deterioramento.
Questo vale in modo particolare quando il losartan è somministrato in presenza
di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la
funzione renale.
Si è riscontrata compromissione della funzione renale con l'uso concomitante di
losartan e ACEinibitori.
Pertanto, non è raccomandato il loro uso concomitante.
Trapianto renale
Non c'è esperienza sull'uso del losartan nei pazienti SPosti a recente
trapianto del rene.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente ai
farmaci anti-ipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema
renina-angiotensina. Pertanto l'uso del losartan compresse non è raccomandato.
Cardiopatia coronarica e malattia cerebrovascolare:
Come accade per altri farmaci antiipertensivi, una riduzione eccessiva della
pressione sanguigna in pazienti con ischemia cardiovascolare e malattia
cerebrovascolare può causare infarto del miocardio o ictus.
Insufficienza cardiaca
Come accade per altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, in
pazienti con insufficienza cardiaca con o senza compromissione della funzione
renale c'è un rischio di ipotensione arteriosa grave, e compromissione della
funzione renale (spesso acuta).
Non c'è sufficiente esperienza terapeutica con il losartan nei pazienti con
insufficienza cardiaca e concomitante grave compromissione della funzione
renale, nei pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA IV) come pure
nei pazienti con insufficienza cardiaca e aritmie cardiache sintomatiche
pericolose per la vita. Pertanto il losartan deve essere usato con cautela in
questi gruppi di pazienti.
Deve essere usata con cautela l'associazione di losartan con un beta-bloccante
(vedere paragrafo 5.1)
Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ostruttiva
ipertrofica:
Come per altri vasodilatatori, è richiesta particolare attenzione nei
pazienti affetti da stenosi della valvola mitralica o aortica o nei casi
di cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica.
Gravidanza
La terapia con losartan non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno
che la prosecuzione della terapia con losartan sia ritenuta essenziale, le
pazienti che intendono avere una gravidanza devono passare a una terapia
antiipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per
l'uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con
losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve
iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Altre avvertenze e precauzioni
Come si è osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione
dell'angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono
apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione sanguigna nella
popolazione di razza nera rispetto a quella di razza non nera, forse a causa di
una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera
ipertesa.
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Altri agenti antiipertensivi possono aumentare l'azione ipotensiva del
losartan. Altre sostanze che inducono ipotensione quali antidepressivi
triciclici, antipsicotici, baclofen, amifostina.
L'uso concomitante di questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna,
come effetto principale o come effetto collaterale, può aumentare il rischio
di ipotensione.
Il losartan viene metabolizzato in prevalenza dal citocromo P450 (CYP2C9) al
metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico è stato visto che il
fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce la concentrazione del metabolita
attivo di circa il 50%. È stato osservato che il trattamento concomitante con
losartan e rifampicina (induttore degli enzimi del metabolismo) ha dato luogo
a una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo.
La rilevanza clinica di questo effetto è sconosciuta. Non è stata vista alcuna
differenza di concentrazione nel trattamento concomitante con fluvastatina
(debole inibitore del CYP2C9).
Come per altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso
concomitante di altri farmaci che provocano ritenzione di potassio (ad es.
diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o
che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), gli integratori
di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio, possono causare
aumenti del potassio sierico. La somministrazione simultanea non è
consigliabile.
Durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori sono stati
segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e
tossicità. Sono stati segnalati anche casi molto rari con antagonisti del
recettore dell'angiotensina II. La somministrazione concomitante di litio con
losartan deve essere intrapresa con cautela. Se questa associazione viene
ritenuta essenziale, è raccomandato il monitoraggio dei livelli sierici di
litio durante l'uso concomitante.
Quando gli antagonisti dell'angiotensina II vengono somministrati
simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (come inibitori
selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie e FANS
non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antiipertensivo.
La somministrazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II o
diuretici e FANS può causare un aumento del rischio di peggioramento della
funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta,e un
incremento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con
disfunzione renale preesistente. La somministrazione contemporanea deve essere
effettuata con cautela, specialmente nel paziente anziano. I pazienti devono
essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il
monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante, e
poi periodicamente.
Gravidanza
L'uso di losartan non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza
(vedere paragrafo 4.4).
L'uso di losartan è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di
gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità conseguente all'esposizione
ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno fornito
risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del
rischio.
Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con
inibitori dei recettori dell'angiotensina II (AIIRAs), un simile rischio può
esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno
pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antiipertensivo
alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno
che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con losartan deve
essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia
alternativa.
È noto che nella specie umana l'esposizione alla terapia con losartan durante il
secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta
funzione renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione del cranio) e
tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere
anche il paragrafo 5.3 'Dati preclinici di sicurezza').
In caso di esposizione a losartan dal secondo trimestre di gravidanza, si
raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto losartan devono essere strettamente
monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Poiché non sono disponibili informazioni riguardo l'uso del losartan durante
l'allattamento, l'uso del losartan non è raccomandato e durante l'allattamento
sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio
stabiliti, specialmente nel caso di neonati o nati pre-termine.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso
di macchinari.
Occorre tenere a mente, quando si guidano veicoli o si opera su macchinari, che
la terapia antiipertensiva può occasionalmente causare capogiri e stati di
sonnolenza, in modo particolare all'inizio del trattamento o quando si ha un
aumento della dose.
La frequenza degli effetti indesiderati, elencati di seguito, viene definita
seguendo la seguente convenzione:
molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a /10); non comune (≥1/1000 a 1/100); raro
(≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può
essere definita sulla base dei dati disponibili).
In studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, sullo scompenso
cardiaco nonché sull'ipertensione e il diabete mellito di tipo II con disturbi
renali, l'effetto avverso più comune sono stati i capogiri.
Ipertensione
In studi clinici controllati sul trattamento dell'ipertensione essenziale con il
losartan, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiri, vertigini
Non comune: sonnolenza, mal di testa, disturbi del sonno
Patologie cardiache:
Non comune: palpitazioni, angina pectoris
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione sintomatica (soprattutto nei pazienti affetti da
deplezione del volume intravascolare, per es. nei pazienti con grave scompenso
cardiaco o SPosti a trattamento con diuretici a dosi elevate), effetti
ortostatici legati alla dose, eruzione cutanea.
Patologie gastrointestinali:
Non comune: dolore addominale, stitichezza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: astenia, affaticamento, edema
Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra
In uno studio clinico controllato su pazienti ipertesi con ipertrofia
ventricolare sinistra sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:
Patologie del sistema nervoso
Non comune: capogiri
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comuni: vertigini
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: astenia/affaticamento
Insufficienza cardiaca cronica
In uno studio clinico controllato in pazienti ipertesi con ipertrofia
ventricolare sinistra sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:
Patologie del sistema nervoso
Non comune: capogiri, cefalea
Rare: parestesia
Patologie cardiache
Raro: sincope, fibrillazione atriale, accidente cerebrovascolare
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea
Patologie gastrointestinali
Non comune: diarrea, nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: orticaria, prurito, eruzione cutanea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: astenia/affaticamento
Ipertensione e diabete tipo II con disturbi renali
In uno studio clinico controllato in pazienti con diabete di tipo II con
proteinuria (studio RENAAL, vedere paragrafo 5.1) gli effetti indesiderati più
comuni riportati per il losartan e collegati alla sostanza sono i seguenti:
Patologie del sistema nervoso
Frequente: capogiri
Patologie vascolari
Frequente: ipotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: astenia/affaticamento
Esami diagnostici
Comune: ipoglicemia, iperkaliemia
I seguenti effetti indesiderati si sono verificati maggiormente nei
pazienti trattati con losartan rispetto a quelli trattati con il placebo:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: anemia
Patologie cardiache
Non nota: sincope, palpitazioni
Patologie vascolari
Non nota: ipotensione ortostatica
Patologie gastrointestinali
Non nota: diarrea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: dolori alla schiena
Patologie renali e urinarie
Non nota: tracce di infezione urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota: sintomi simil-influenzali
Esperienza post-marketing
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nell'esperienza
post-marketing:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: anemia, trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario
Raro: ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema che comprende
edema della laringe e della glottide con conseguente ostruzione delle vie
respiratorie e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della
lingua; in alcuni di questi pazienti è stato registrato in passato un
angioedema associato alla somministrazione di altri farmaci, inclusi gli
ACE inibitori; vasculiti, inclusa la porpora di Henoch-Schonlein.
Patologie del sistema nervoso
Non nota: emicrania
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: tosse
Patologie gastrointestinali
Non nota: diarrea
Patologie epatobiliari
Raro: epatite
Non nota: anormalità della funzione epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota: orticaria, prurito, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: mialgia, artralgia
Patologie renali e urinarie:
Come conseguenza dell'inibizione del sistema
renina-angiotensina-aldosterone, sono stati osservati, in pazienti a
rischio, cambiamenti della funzione renale, inclusa insufficienza renale;
questi cambiamenti della funzione renale possono essere reversibili con
l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Esami diagnostici
Negli studi clinici controllati, cambiamenti clinicamente importanti dei
parametri standard di laboratorio sono stati raramente associati alla
somministrazione delle compresse di losartan. Raramente è stato osservato
un aumento dell'ALT e solitamente è stato risolto con l'interruzione della
terapia. Negli studi clinici su pazienti affetti da ipertensione,
nell'1,5% dei casi si è osservata l'insorgenza di iperpotassiemia
(potassio sierico >5,5 mmol/l). In uno studio clinico condotto su pazienti
diabetici di II tipo con nefropatia, il 9,9% dei pazienti trattati con le
compresse di losartan e il 3,4% dei pazienti trattati con placebo hanno
sviluppato iperkaliemia >5,5 mEq/l (vedere paragrafo 4.4, 'Squilibri
elettrolitici').
In uno studio clinico controllato su pazienti con insufficienza cardiaca è
stato osservato un incremento dell'urea nel sangue, della creatinina
sierica e del potassio sierico.
Il profilo di effetti indesiderati per i pazienti pediatrici sembra essere
simile a quello osservato nei pazienti adulti.
I dati nella popolazione pediatrica sono limitati.
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Sintomi di intossicazione
Fino ad ora non sono disponibili esperienze di sovradosaggio nell'uomo. I
sintomi più comuni, a secondo del grado di sovradosaggio, sono ipertensione,
tachicardia e talvolta bradicardia.
Trattamento dell'intossicazione
Le misure dipendono dai tempi di assunzione della sostanza e dal tipo e dalla
gravità dei sintomi. Si deve dare priorità alla stabilizzazione del sistema
circolatorio. In caso di assunzione orale, è indicata la somministrazione di una
dose sufficiente di carbone attivo. Successivamente, deve essere effettuato un
monitoraggio attento dei parametri vitali. Se necessario, i parametri vitali
devono essere corretti.
Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi tramite
emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell'angiotensina II, Codice ATC:
C09CA01
Il losartan è un antagonista sintetico dei recettori dell'angiotensina II (tipo
AT1) per via orale. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è il
principale ormone attivo sul sistema renina-angiotensina nonché un fattore
determinante della fisiopatologia dell'ipertensione. L'angiotensina II si lega
al ricettore AT1 che si trova in molti tessuti (per es. muscolatura liscia
vascolare, ghiandola surrenale, reni e il cuore) e provoca diverse importanti
azioni biologiche, incluse vasocostrizione e aumentata secrezione di
aldosterone. L'angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule
muscolari lisce.
Il Losartan blocca in modo selettivo il recettore AT1. Sia il losartan sia il
suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174) bloccano, in
vitro e in vivo, tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina
II, a prescindere dalla sua fonte o via di sintesi.
Il Losartan non ha un effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o
canali ionici, importanti per il controllo cardiovascolare. Inoltre, il losartan
non inibisce l'enzima ACE (chinasi II), responsabile della degradazione della
bradichinina. Di conseguenza non c'è nessun potenziamento degli effetti
indesiderati mediati dalla bradichinina.
Durante la somministrazione del losartan, la rimozione dell'effetto di feedback
negativo dell'angiotensina II sulla secrezione renale, apporta un incremento
dell'attività della renina nel plasma (ARP). L'aumento dell'attività della
renina nel plasma apporta un incremento dell'angiotensina II nel plasma.
Nonostante questi aumenti, l'attività antiipertensiva e la soppressione della
concentrazione di aldosterone nel plasma sono contenuti, indicando l'effettivo
blocco del recettore angiotensina II. Dopo l'interruzione della terapia con il
losartan, i valori dell'ARP e dell'angiotensina II sono diminuiti nei tre giorni
successivi, raggiungendo i valori basali.
Sia il losartan sia il suo metabolita attivo principale, hanno maggiore affinità
per il recettore AT1 che per il recettore AT2. Il metabolita attivo, a parità di
peso, è da 10 a 40 volte più efficace del losartan.
Studi sull'ipertensione
In studi clinici controllati, la somministrazione di losartan una volta al
giorno in pazienti affetti da ipertensione essenziale da lieve a moderata ha
prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione sanguigna sia
sistolica sia diastolica. La misurazione della pressione sanguigna dopo 24 ore e
dopo 5-6 ore dall'assunzione ha evidenziato una riduzione nella pressione del
sangue nelle 24 ore; si è mantenuto il ritmo diurno naturale. La riduzione della
pressione del sangue, al termine dell'intervallo di somministrazione è stata
circa il 70-80% dell'effetto riscontrato invece dopo 5-6 ore dall'assunzione del
farmaco.
L'interruzione del losartan nei pazienti ipertesi non ha condotto a un brusco
aumento della pressione del sangue (rimbalzo). Nonostante l'evidente diminuzione
della pressione sanguigna, il losartan non ha avuto effetti clinici
significativi sul battito cardiaco.
Il losartan è ugualmente efficace su pazienti di sesso maschile e femminile,
nonché su pazienti giovani (età inferiore ai 65 anni) ed anziani pazienti
ipertesi.
Studio LIFE
Lo studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) è
stato uno studio randomizzato, in triplo cieco, con controllo attivo su 9193
soggetti ipertesi di età compresa fra 55 e 80 anni, con ipertrofia ventricolare
sinistra documentata da un ECG.
I pazienti sono stati suddivisi in sottogruppi e hanno ricevuto una unica dose
giornaliera di 50 mg di losartan oppure di atenololo 50 mg.
Se non veniva raggiunto l'obiettivo dello studio, ossia una pressione sanguigna
<140/90 mmHg, veniva associata inizialmente l'idroclorotiazide (12,5 mg) e, se
necessario, la dose di losartan o di atenololo veniva aumentata a 100 mg al
giorno. Se necessario, per raggiungere una pressione sanguigna soddisfacente
venivano aggiunti altri antiipertensivi, ad eccezione degli ACE inibitori, degli
antagonisti dell'angiotensina II o dei beta bloccanti.
La durata media dello studio è stata di 4,8 anni.
L'endpoint composito primario era rappresentato dalla riduzione della morbilità
cardiovascolare e della mortalità, misurata come riduzione dell'incidenza
combinata di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico. Nei due gruppi,
la pressione sanguigna si è significativamente ridotta portandosi a livelli
simili. Il trattamento con losartan ha portato a una riduzione del rischio del
13% (p=0,021, intervallo di confidenza 95% 0,77-0,98) in confronto al
trattamento con atenololo nei pazienti che avevano raggiunto l'endpoint
composito primario. Questo è stato principalmente attribuito alla riduzione
dell'incidenza di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto del 25% il
rischio di ictus rispetto all'atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza 95%
0,63-0,89). Non sono state evidenziate, tra i due gruppi di trattamento,
differenze significative nei casi di morte per motivi cardiovascolari e di
infarto miocardico.
Razza:
Nello studio LIFE la popolazione di razza nera trattata con il losartan
presentava un rischio maggiore per endpoint primario combinato, ossia evento
cardiovascolare (infarto miocardico, morte cardiovascolare) e soprattutto ictus,
rispetto alla popolazione di razza nera trattata con atenololo. Pertanto i
risultati osservati nello studio LIFE, confrontando il losartan con l'atenololo,
relativamente alla morbilità/mortalità cardiovascolare, non sono applicabili
alla popolazione di razza nera affetta da ipertensione e ipertrofia ventricolare
sinistra.
Studio RENAAL
Lo studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II
Receptor Antagonist Losartan) è stato uno studio clinico controllato, condotto a
livello mondiale, su 1513 pazienti diabetici di II tipo con proteinuria, con o
senza ipertensione. Di questi, 751 pazienti sono stati trattati con il losartan.
Lo scopo dello studio era di mostrare l'effetto nefroprottettivo del losartan
potassico, dovuto soprattutto a un abbassamento della pressione sanguigna.
Pazienti con proteinuria e creatinina sierica di 1,3-3,0 mg/dl sono stati
randomizzati a ricevere 50 mg al giorno di losartan, aumentati se necessario,
per ottenere una risposta pressoria, oppure a ricevere placebo, con storia di
terapia antiipertensiva convenzionale, escludendo gli ACE inibitori e gli
antagonisti dell'angiotensina II. Gli investigatori sono stati istruiti ad
aumentare la dose portandola a 100 mg al giorno se appropriato; il 72% dei
pazienti ha assunto una dose giornaliera di 100 mg per la maggior parte del
tempo. In entrambi i gruppi di trattamento, in base alla necessità, era permessa
come trattamento aggiuntivo la somministrazione di altri antiipertensivi
(diuretici, calcio antagonisti , alfa e beta bloccanti e antiipertensivi ad
azione centrale). I pazienti sono stati seguiti per 4,6 anni (una media di 3,4
anni).
L'endpoint primario dello studio era rappresentato da un endpoint composito e
includeva il raddoppio della creatinina sierica, lo scompenso renale allo stadio
terminale (necessità di dialisi o trapianto) o la morte. Nei 327 pazienti
trattati con il losartan, rispetto ai 359 trattati con placebo, è emersa una
riduzione del 16,1% (p = 0,022) del rischio di raggiungere l'endpoint primario
composito. Per i seguenti componenti dell'endpoint primario, sia individuali che
combinati, i risultati hanno anche evidenziato una riduzione significativa del
rischio nei pazienti trattati con il losartan; una riduzione del 25,3% del
rischio di raddoppio della concentrazione sierica di creatinina (p=0,006); una
riduzione del 28,6% del rischio di scompenso renale allo stadio terminale
(p=0,002); una riduzione del 19,9% del rischio di insufficienza renale in fase
terminale o morte (p=0,009); una riduzione del 21,0% del rischio di raddoppio
della concentrazione sierica di creatinina o di insufficienza renale in fase
terminale (p=0,01).
La mortalità per tutte le cause non è stata significativamente diversa nei due
gruppi trattati.
In questo studio il losartan è stato generalmente ben tollerato, come
evidenziato dalla ad frequenza di interruzione della terapia a causa di eventi
avversi, che era paragonabile al gruppo trattato con placebo.
Studio ELITE-I ed ELITE-II
Nello studio ELITE condotto per 48 settimane su 722 pazienti con scompenso
cardiaco (NYHA tipo II-IV) non è stata osservata nessuna differenza
nell'endpoint primario (disfunzione renale persistente), tra i pazienti trattati
con il losartan e quelli trattati con il captopril.
Le osservazioni dello studio ELITE sul losartan hanno evidenziato una riduzione
del rischio di mortalità rispetto al captopril. Questa però non è stata
confermata nello studio successivo di ELITE II, come viene descritto qui di
seguito.
Lo studio ELITE-II ha messo a confronto il losartan 50 mg somministrato una
volta al dì (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg, poi a 50 mg al giorno)
con il captopril 50 mg somministrato tre volte al dì (dose iniziale 12,5 mg,
aumentato a 25 mg, poi a 50 mg tre volte al giorno). L'endpoint primario di
questo studio era la mortalità per qualsiasi causa.
In questo studio, 3152 pazienti con scompenso cardiaco (NYHA tipo II-IV) sono
stati tenuti sotto osservazione per circa due anni (media: 1,5 anni) per
valutare se il losartan era superiore al captopril nel ridurre la mortalità per
tutte le cause. L'endpoint primario non ha mostrato una differenza significativa
tra il losartan e il captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause.
In entrambi gli studi clinici controllati con un comparatore (non con placebo),
nei pazienti con scompenso cardiaco, la tollerabilità del losartan è stata
superiore al captopril, aspetto misurato anche in base a una minore percentuale
di casi di interruzione della terapia per eventi avversi e una minore frequenza
di tosse.
Un aumento della mortalità è stato osservato nello studio ELITE II in un piccolo
sottogruppo (22% di tutti i pazienti con insufficienza cardiaca) di pazienti che
al basale prendevano beta-bloccanti.
Ipertensione pediatrica
Gli effetti antiipertensivi del losartan sono stati dimostrati in uno studio
clinico su 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni con
peso corporeo >20 kg e una velocità di filtrazione glomerulare > 30
ml/min/1,73m2. Ai pazienti con peso corporeo >20 kg fino a <50 kg sono stati
somministrati 2,5, 25 o 50 mg/die di losartan e ai pazienti con peso corporeo
>50 kg sono stati somministrati 5, 50 o 100 mg/die di losartan. Alla fine di tre
settimane, la somministrazione di losartan in monosomministrazione giornaliera
ha diminuito la pressione arteriosa di valle con modalità dose-dipendente.
In generale, c'è stata una dose-risposta. La relazione dose-risposta è stata
molto evidente nel raffronto tra il gruppo di trattamento a dose bassa e quello
a dose media (periodo I: -6,2 mmHg vs. - 11,65 mmHg), ma è stata attenuata nel
raffronto tra il gruppo a dose intermedia e quello a dose alta (periodo I:
-11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg,
corrispondenti a una dose media giornaliera di 0,07 mg/kg, non sono sembrate in
grado di fornire un'efficacia antiipertensiva coerente.
Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel
quale i pazienti sono stati randomizzati a proseguire con losartan o placebo,
dopo tre settimane di terapia. La differenza di aumento della pressione
arteriosa rispetto al gruppo placebo è stata più grande nel gruppo di
trattamento a dose intermedia (6,70 mmHg nel gruppo di trattamento a dose
intermedia vs. 5,38 nel gruppo di trattamento a dose alta). L'aumento della
pressione arteriosa diastolica minima è stato tuttavia lo stesso nei pazienti
trattati con placebo e in quelli che proseguivano con losartan alla dose più
bassa in ciascun gruppo, suggerendo ancora una volta che la dose più bassa in
ciascun gruppo non ha avuto un effetto antiipertensivo significativo.
Gli effetti a lungo termine del losartan su crescita, pubertà e sviluppo
generale non sono stati studiati.
Anche l'efficacia a lungo termine della terapia antiipertensiva con il losartan
durante l'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolari non è
stata accertata.
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Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e
SPosto a metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita
attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi.
La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è circa del 33%. Il
losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione
in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente.
Distribuzione
Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche
in misura >99%, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del
losartan è di 34 litri.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale
viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o
endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante
nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita
attivo. È stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita
attivo in circa l'uno percento degli individui in studio. Oltre al metabolita
attivo, si formano anche metaboliti inattivi.
Eliminazione
Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 600
ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo
metabolita attivo sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il
losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreto
invariato nelle urine e circa il 6% della dose viene escreto in forma di
metabolita attivo nelle urine. Con dosi orali di losartan potassico fino a 200
mg la farmacocinetica del losartan e del suo metabolita attivo ha un andamento
lineare.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del
suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita
terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente.
Con una dose di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica
accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare sia per
via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale/endovenosa di
losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata circa per il 35%/43%
nelle urine e per il 58%/50% nelle feci.
Caratteristiche dei pazienti
Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo osservate
nei pazienti anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelle
osservate nei pazienti ipertesi giovani.
Nelle pazienti ipertese di sesso femminile i livelli plasmatici di losartan sono
risultati due volte più alti rispetto agli uomini ipertesi, mentre i livelli
plasmatici del metabolita attivo non sono differenti fra uomini e donne.
Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, i livelli
plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo a seguito di somministrazione
orale sono stati rispettivamente 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani
volontari maschi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate in pazienti con una
clearance della creatinina al di sopra di 10 ml/minuto. Rispetto ai pazienti con
funzione renale normale, l'AUC del losartan è circa 2 volte più alta nei
pazienti in emodialisi.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in
pazienti con compromissione della funzione renale o in emodialisi.
Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l'emodialisi.
Farmacocinetica nei pazienti pediatrici
La farmacocinetica del losartan è stata studiata in 50 pazienti pediatrici
ipertesi di età da >1 mese a <16 anni dopo la monosomministrazione giornaliera
orale di circa 0,54-0,77 mg/kg di losartan (dosi medie).
I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo si forma a partire dal
losartan in tutte le classi di età.
I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica del losartan dopo
somministrazione orale è stata generalmente simile nei neonati e nei bambini ai
primi passi, nei bambini in età prescolare, nei bambini in età scolare e negli
adolescenti. Le farmacocinetiche del metabolita differiscono maggiormente tra le
classi di età. Quando si raffrontano i bambini in età prescolare con gli
adolescenti queste differenze diventano statisticamente significative.
L'esposizione in neonati/bambini piccoli era relativamente alta.
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di
studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e carcinogenicità
potenziale. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione del
losartan ha diminuito i parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina,
ematocrito), ha aumentato l'azoto ureico nel siero e occasionalmente la
creatinina nel siero, ha diminuito il peso del cuore (senza correlati
istologici) e ha indotto cambiamenti gastrointestinali (lesioni delle mucose,
ulcere, erosioni, emorragie).
Come qualsiasi altra sostanza che influisce direttamente sul sistema
renina-angiotensina, il losartan ha mostrato di produrre effetti indesiderati
sullo sviluppo avanzato del feto con conseguente morte del feto e malformazioni.
Nucleo:
Mannitolo
Cellulosa microcristallina
Sodio croscarmellosa
Povidone K29/32
Magnesio stearato
Rivestimento
Metilcellulosa idrossipropilica 6
Titanio diossido (E171)
Talco
Glicole propilenico
Non pertinente
Compresse 12,5 mg: 3 anni.
Compresse 50 mg: 3 anni.
Blister
Non conservare al di sopra di 25 °C. Conservare nella confezione originale.
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7, 10, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 210 compresse rivestite con film
Confezioni cliniche: 280 compresse rivestite
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
Flaconi HDPE
100 compresse rivestite con film
250 compresse rivestite con film
Nessuna istruzione particolare
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12,5 mg compresse rivestite con film 7 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC
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12,5 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n.
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Determinazione AIC 1359 del 21 settembre 2009 - GU n 232 del 06/10/2009