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LOSARTAN ACTAVIS
Ciascuna compressa rivestita da film contiene: 12,5 mg losartan potassico.
Ciascuna compressa rivestita da film contiene: 25 mg losartan potassico.
Ciascuna compressa rivestita da film contiene: 50 mg losartan potassico.
Ciascuna compressa rivestita da film contiene: 100 mg losartan potassico.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
12,5 mg
Compresse bianche, rotonde biconvesse, rivestite con film, senza linea di frattura, marcate “1L” (diametro: 6 mm)
25 mg
Compresse bianche, rotonde biconvesse, rivestite con film, senza linea di frattura, marcate “2L” (diametro: 8 mm)
50 mg
Compresse bianche, rotonde biconvesse, rivestite con film, con linea di frattura, marcate “3L” (diametro: 10 mm)
100 mg
Compresse bianche, rotonde biconvesse, rivestite con film, con linea di frattura, marcate “4L” (diametro: 9,2 x 18,3 mm)
Le compresse da 50 mg e 100 mg possono essere divise in parti uguali.
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
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Losartan Actavis deve essere ingoiato con un bicchiere di acqua.
Losartan Actavis può essere somministrato con o senza cibo..
Losartan Actavis 50 mg e Losartan Actavis 100 mg
Per quelle indicazioni terapeutiche per le quali è indicata una dose giornaliera minore di 25 mg di Losartan Potassico Actavis, devono essere utilizzate compresse rivestite da film contenenti 12,5 mg di sostanza attiva.
Ipertensione
La dose abituale iniziale e di mantenimento è di 50 mg una volta al giorno. L’effetto antiipertensivo massimo è ottenuto 3-6 settimane dopo l’inizio della terapia. Alcuni pazienti possono trarre un beneficio aggiuntivo dall’aumento della dose a 2 x 50 mg di losartan (la mattina e la sera) o 100 mg di losartan una volta al giorno (la mattina). Il losartan può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi, specialmente con i diuretici (es. idroclorotiazide)
Uso in pazienti con deplezione volemica intravascolare
Per una piccola porzione di pazienti che hanno una deplezione volemica intravascolare (es. quelli trattati con un’alta dose di diuretici), è raccomandata una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Uso in pazienti con compromissione renale e in pazienti in emodialisi
Non è necessario un aggiustamento iniziale del dosaggio in pazienti con compromissione renale e in pazienti in emodialisi.
Uso in pazienti con compromissione epatica
Deve essere considerata una dose più bassa per pazienti con anamnesi di compromissione epatica. Non c’è esperienza terapeutica in pazienti con compromissione epatica grave.Quindi il losartan non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.).
Uso negli anziani
Anche se deve essere preso in considerazione di iniziare la terapia con 25 mg in pazienti sopra i 75 anni di età, non è solitamente necessario un aggiustamento del dosaggio per gli anziani.
Uso nei bambini e negli adolescenti(<18 anni)
Non c’è esperienza in bambini e adolescenti. Quindi, il losartan non deve essere somministrato a bambini e adolescenti.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4 e 6.1).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Compromissione epatica grave.
Angioedema
Pazienti con un’anamnesi di angioedema (rigonfiamento di viso, labbra, gola e/o lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8).
Deplezione volemica intravascolare
Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose e dopo aumento della dose in pazienti che sono in deplezione volemica e/o sodica a causa di una forte terapia diuretica, limitazione di sale nella dieta, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima della somministrazione delle compresse di losartan, o deve essere usata una dose iniziale più bassa (vedere paragrafo 4.2).
Squilibrio-elettrolitico
Squilibri elettrolitici sono comuni in pazienti con compromissione renale, con o senza diabete, e questo deve essere preso in considerazione. In uno studio clinico condotto su pazienti con diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia era più alta nel gruppo trattato con il losartan rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 4.8 Ipertensione e diabete di tipo 2 con patologie renali - esami diagnostici e “esperienza postmarketing- esami diagnostici”). Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di potassio e creatinina devono essere strettamente monitorate, specialmente in pazienti con insufficienza cardiaca e concentrazioni plasmatiche di creatinina tra 1,2 mg/dl e 2,5 mg/dl.
Compromissione della funzionalità epatica
In base ai dati farmacocinetici che dimostrano un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche del losartan nei pazienti cirrotici, deve essere presa in considerazione una dose inferiore per i pazienti con anamnesi di compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 , 4.3 e 5.2).
Compromissione della funzionalità renale
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati cambiamenti della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale (in particolare in pazienti la cui funzionalità renale è dipendente dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, proprio come quelli con insufficienza cardiaca grave o disfunzione renale preesistente).
Come altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone sono stati riportati aumenti dell’urea nel sangue e della creatinina sierica in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale; questi cambiamenti nella funzionalità renale possono essere reversibili dopo interruzione della terapia. Il losartan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unilaterale dell’arteria renale.
Trapianto renale
Non c’è esperienza in pazienti che hanno subito da poco un trapianto renale.
Iperaldosteronismo primario
Pazienti con iperaldosteronismo primario in genere non risponderanno al farmaco antiipertensivo che agisce attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi l’uso delle compresse di losartan non è raccomandato.
Patologia cardiaca coronaria e malattie cerebrovascolari
Come con gli altri agenti ipertensivi, una diminuzione eccessiva della pressione sanguigna in pazienti con patologie ischemico cardiovascolari e cerebrovascolari può portare ad infarto del miocardio o ictus.
Insufficienza cardiaca
In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale c’è - come per gli altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina - un rischio di ipotensione arteriosa grave e compromissione renale (spesso acuta).
Non c’è sufficiente esperienza terapeutica con il losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante compromissione renale grave, in pazienti con compromissione cardiaca grave (NYHA classe IV) proprio come in pazienti con insufficienza cardiaca e aritmie cardiache sintomatiche pericolose per la vita.
Quindi il losartan deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti.
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con gli altri vasodilatatori, è indicata speciale cautela in pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitrale,o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Altre attenzioni e precauzioni
Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono in apparenza meno attivi nell’abbassare la pressione cardiaca in persone di razza nera che in quelli di razza non nera, probabilmente a causa della più alta prevalenza di stati bassi di renina nella popolazione ipertesa nera.
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Altri agenti antiipertensivi possono incrementare l’effetto ipotensivo del losartan.
Il losartan è metabolizzato prevalentemente dal citocromo P450 (CYP2C9) nel metabolita attivo carbossi-acido. In un studio clinico è stato trovato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo approssimativamente del 50%. Si è constatato che il trattamento concomitante del losartan con la rifampicina (induttore del metabolismo enzimatico) ha determinato una riduzione del 40% nella concentrazione plasmatica del metabolita attivo. La rilevanza clinica di queste effetti non è nota. Non è stata notata differenza nell’esposizione con uso concomitante della fluvastatina (debole inibitore di CYP2C9). Poichè con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che trattengono potassio (es. diuretici risparmiatori di potassio: l’amiloride, il triamterene, lo spironolattone) o che possono incrementare i livelli di potassio (es. l’eparina), integratori di potassio o sostitutivi del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti nel potassio sierico. Non è consigliabile la cura concomitante.
Farmaci antinfiammatori non steroidei: quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai farmaci antinfiammatori non steroidei (es. gli inibitori selettivi della COX-2, l’acido acetilsalicilico - (>3 g/die) e FANS non selettivi), può verificarsi una diminuzione dell’effetto antiipertensivo.
In pazienti con una disfunzione renale preesistente, la co-somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (come l’indometacina), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, possono indurre un peggioramento della funzionalità renale. Questi cambiamenti nella funzionalità renale possono essere reversibili dopo interruzione della terapia.
Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio durante la concomitante somministrazione del litio con gli ACE inibitori Sono stati segnalati casi molto rari con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. La co-somministrazione del litio con il losartan deve essere eseguita con cautela. Se si dimostra essenziale la combinazione, durante l’uso concomitante è raccomandato il monitoraggio del livello sierico del litio.
Gravidanza
Ci sono dati molto limitati sull’uso di Losartan Actavis in donne in gravidanza. Questi dati sono insufficienti per permettere conclusioni circa i potenziali rischi per il feto quando utilizzati durante il primo trimestre.
Negli uomini, la perfusione renale fetale, che è dipendente dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel secondo trimestre; questo rischio per il feto aumenta se Losartan Actavis viene somministrato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.
Quando utilizzati in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danno al feto e al neonato (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia del cranio, ritardo della crescita intrauterina) e morte. Sono stati anche descritti casi di ipoplasia del polmone, anormalità facciali e contratture degli arti. Studi su animali con il losartan hanno dimostrato lesioni renali tardo fetali e neonatali. Si ritiene che il meccanismo sia farmacologicamente mediato attraverso effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Sulla base delle precedenti informazioni Losartan Actavis è controindicato in gravidanza. Se la gravidanza viene accertata durante il trattamento con Losartan Actavis, il medicinale deve essere sospeso (vedi paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se il losartan sia escreto nel latte umano. Tuttavia, è stato evidenziato che livelli significativi del losartan e del suo metabolita attivo sono presenti nel latte dei ratti. A causa della potenzialità di effetti collaterali nel neonato lattante, è necessario decidere se interrompere l’allattamento al seno oppure interrompere il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari.
Tuttavia, quando si guida veicoli o si utilizzano macchinari deve essere tenuto in considerazione che possono verificarsi occasionalmente capogiri o sonnolenza quando si è in terapia con gli antiipertensivi, in particolare all’inizio del trattamento o quando si aumenta la dose.
La frequenza di effetti collaterali elencati qui sotto è definita utilizzando la seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1000), Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Negli studi clinici controllati per l’ipertensione essenziale, l’insufficienza cardiaca cronica, proprio come per l’ipertensione e il diabete mellito di tipo 2 con patologia renale, i capogiri erano l’effetto collaterale più comune.
Ipertensione
Negli studi clinici controllati per l’ipertensione essenziale con il losartan sono stati riportati i seguenti effetti collaterali:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri, vertigini.
Non comuni: Sonnolenza, mal di testa, disturbi del sonno.
Patologie cardiache
Non comuni: palpitazioni, angina pectoris.
Patologie vascolari
Non comuni: ipotensione sintomatica (specialmente in pazienti con deplezione volemica intravascolare, es. pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con alte dosi di diuretici), effetti ortostatici correlati alla dose, eruzione cutanea.
Patologie gastrointestinali
Non comuni: dolore addominale, costipazione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: astenia, fatica, edema.
Ipertensione e diabete di tipo 2 con patologia renale
In uno studio clinico controllato in pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria (studio RENAAL, vedi paragrafo 5.1) i più comuni effetti collaterali farmaco-relati che sono stati riportati per il losartan sono i seguenti:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri.
Patologie vascolari
Comuni: ipotensione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: astenia, fatica.
Esami diagnostici
Comuni: ipoglicemia, iperkaliemia.
I seguenti effetti collaterali si verificano più spesso in pazienti che assumono il losartan rispetto al placebo:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non noti: anemia.
Patologie cardiache
Non noti:sincope, palpitazioni.
Patologie vascolari
Comuni: ipotensione ortostatica.
Patologie gastrointestinali
Non noti: diarrea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non noto: dolore alla schiena.
Patologie renali e urinarie
Non noto: infezioni del tratto urinario.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non noto: sintomi simil influenzali.
Esperienza dopo la comemrcializzazione
I seguenti effetti collaterali sono stati segnalati durante l’esperienza dopo la commercializzazione:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non noto: anemia, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Rari:ipersensibilità, reazioni anafilattiche, angioedema che comprende gonfiore della laringe e della glottide causando ostruzione delle vie respiratorie e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni pazienti è stato riportato nel passato angioedema, in relazione alla somministrazione di altri medicinali, inclusi gli ACE inibitori; vasculiti, inclusa la porpora di Schönlein-Henoch.
Patologie del sistema nervoso
Non noto: emicrania.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non noto: tosse.
Patologie gastrointestinali
Non noti: diarrea.
Patologie epatobiliari
Rari: epatite.
Non noti: anormalità nella funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non noti:orticaria, prurito, eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non noti: mialgia, artralgia.
Patologie renali
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati cambiamenti nella funzionalità renale incluso insufficienza renale in pazienti a rischio; questi cambiamenti nella funzionalità renale possono essere reversibili dopo interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Esami diagnostici
In studi clinici controllati, alterazioni clinicamente significative dei parametri standard di laboratorio sono stati associate raramente alla somministrazione delle compresse del losartan. Aumenti di ALT si sono verificati raramente e di solito si sono risolti dopo l’interruzione della terapia. L’iperkaliemia (potassio sierico >5,5 mmol/l) si è verificata nell’1,5% dei pazienti negli studi clinici sull’ipertensione. In uno studio clinico condotto in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, il 9,9% dei pazienti trattati con le compresse di losartan e il 3,4% dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato iperkaliemia >5,5 mEq/l (vedere paragrafo 4.4 Squilibrioelettrolitico).
In uno studio clinico controllato su pazienti con insufficienza cardiaca, sono stati riportati aumento dell’urea nel sangue, della creatinina sierica e del potassio sierico.
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Sintomi di intossicazione
Fino ad ora non è disponibile nell’uomo nessuna esperienza di sovradosaggio. I sintomi più probabili, in modo dipendente dal grado di sovradosaggio, sono ipotensione, tachicardia, probabilmente bradicardia.
Trattamento dell’intossicazione
Le precauzioni dipendono dal tempo di assunzione del farmaco e dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. Dopo assunzione orale è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. In seguito, deve essere condotto uno stretto monitoraggio dei parametri vitali. I parametri vitali devono essere corretti, se necessario.
Né il losartan, né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.
Gruppo farmacoterapeutico: antagonisti dell’angiotensina II non associati
Codice ATC: C09CA01
Il losartan è un antagonista sintetico del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1), orale. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore è il principale ormone attivo del sistema renina-angiotensina ed è un importante determinante della patofisiologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diverse azioni biologiche importanti, comprese vasocostrizione e rilascio dell’aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Il losartan blocca in modo selettivo il recettore AT1. In vitro e in vivo, il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo acido carbossilico E-3174 bloccano tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi.
Il losartan non ha un effetto agonista, nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non c’è potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.
Durante la somministrazione del losartan, la soppressione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina porta a un aumento dell’attività della renina plasmatica (PRA). Gli aumenti nel PRA inducono incrementi dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, vengono mantenute l’attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione dell’aldosterone plasmatico, il che indica un blocco del recettore dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione del losartan, i valori di PRA e angiotensina si abbassano entro tre giorni ai valori basali.
Sia il losartan che il suo principale metabolita attivo, hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più efficace del losartan a parità di peso.
Studi sull’ipertensione
Negli studi clinici controllati la somministrazione una volta al giorno del losartan a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione sanguigna 24 ore dopo la dose relativamente a 5-6 ore dopo la dose, hanno dimostrato una riduzione della pressione sanguigna nelle 24 ore; il ritmo naturale diurno è mantenuto. La riduzione della pressione sangiugna al termine dell’intervallo della dose è stata approssimativamente il 70-80% dell’effetto rispetto all’effetto visto 5-6 ore dopo la dose. La sospensione del losartan in pazienti ipertesi non causa un brusco aumento della pressione sanguigna (rebound). Nonostante la significativa riduzione della pressione sanguigna, il losartan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.
Il losartan è ugualmente attivo in maschi e femmine, e in pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni di età), e più anziani.
Studio LIFE
Il Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) è stato un studio randomizzato, in triplo cieco con controllo attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 e gli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata dall’ECG. I pazienti erano randomizzati per l’assunzione di losartan 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se non veniva raggiunto l’obiettivo di pressionearteriosa (<140/90 mmHg), veniva aggiunta prima l’idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, veniva aumentata la dose del losartan o dell’atenololo a 100 mg una volta al giorno. Sono stati aggiunti, se necessario altri antiipertensivi, eccetto gli ACE inibitori, i bloccanti dell’angiotensina II o i beta bloccanti per raggiungere l’obiettivodi pressione sanguigna. Il periodo medio di follow-up è stato di 4,8 anni.
L’endpoint primario è stato la combinazione della morbilità cardiovascolare e della mortalità come misurato da una riduzione nell’incidenza combinata di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico. La pressione sanguigna si era abbassata in modo significativo a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con il losartan ha indotto una riduzione del rischio del 13% (p=0,021, 95% intervallo di confidenza 0,77-0,98) rispetto all’atenololo per i pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario composito. Questo era principalmente attribuibile ad una riduzione dell’incidenza dell’ictus. Il trattamento con il losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto all’atenololo (p=0,001, 95% intervallo di confidenza 0,63-0,89). I tassi di morte cardiovascolare e infarto del miocardio non erano differenti in modo significativo tra i gruppi di trattamento.
Razza
Nello studio LIFE i pazienti neri trattati con il losartan avevano un alto rischio di soffrire di endpoint primario composito, es. un evento cardiovascolare (es. infarto del miocardio, morte cardiovascolare) e specialmente ictus, rispetto ai pazienti neri trattati con l’atenololo.Quindi i risultati osservati con il losartan in confronto all’atenololo nello studio LIFE, per quanto riguarda la morbilità/mortalità cardiovascolare non si applicano per pazienti neri con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra
Studio RENAAL
Lo studio Reduction of Endpoints in NIDDM with the angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) è stato uno studio clinico controllato condotto a livello mondiale in 1513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione, 751 pazienti sono stati trattati con il losartan. L’obiettivo dello studio era dimostrare l’effetto nefroprotettivo del losartan potassico indipendentemente dal suo effetto benefico sulla pressione arteriosa. I pazienti con proteinuria e creatinina sierica di 1,3-3,0 mg/dl sono stati randomizzati con placebo oppure con il losartan 50 mg una volta al giorno, titolato quando necessario, per ottenere la risposta della pressione sanguigna, su un background di terapia antiipertensiva convenzionale, ad esclusione degli ACE inibitori e degli antagonisti dell’angiotensina II. I ricercatori erano incaricati di titolare il farmaco dello studio a 100 mg una volta al giorno come adatto; il 72% dei pazienti prendeva la dose giornaliera di 100 mg per la maggior parte del tempo. Erano permessi altri antiipertensivi (agenti diuretici, calcio antagonisti, bloccanti dei recettori alfa e beta e anche altri antiipertensivi ad azione centrale) come trattamento supplementare, in modo dipendente dalla richiesta in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media).
L’endpoint primario dello studio era un endpoint combinato di raddoppio della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio finale (necessità di dialisi o di trapianto) o decesso. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con il losartan (327 eventi) in confronto al placebo (359 eventi) ha determinato una riduzione del rischio del 16,1% (p=0,022) nel numero di pazienti che raggiungono l’endpoint composito primario. Per le seguenti componenti individuali e combinate dell’endpoint primario, i risultati hanno anche dimostrato una riduzione significativa del rischio nel gruppo trattato con il losartan: una riduzione del rischio del 25,3% di raddoppio della creatinina sierica (p=0,006); una riduzione del rischio del 28,6% di insufficienza renale allo stadio finale (p=0,002); una riduzione del rischio del 19,9% di insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0,009); una riduzione del rischio del 21,0% di raddoppio della creatinina sierica e di insufficienza renale allo stadio finale (p=0,010).
Tutte le cause del tasso di mortalità prese singolarmente non sono state significativamente differenti tra i gruppi di trattamento.
In questo studio il losartan è stato generalmente ben tollerato, come documentato da un tasso di interruzioni dovuto a eventi avversi che era comparabile a quello del gruppo placebo.
Studi ELITE I e II
Nello studio ELITE portato avanti per 48 settimane, in 722 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA classe II-IV) non è stata osservata alcuna differenza dell’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine nella funzionalità renale tra pazienti trattati con il losartan e quelli trattati con il captopril. L’osservazione dello studio ELITE, cioè che il losartan ha ridotto il rischio di mortalità paragonato al captopril, non è stata confermata dal successivo studio ELITE II, che è descritto di seguito.
Nello studio ELITE II, losartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale di 12,5 mg aumentata a 25 mg, poi 50 mg una volta al giorno) è stato paragonato a captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale di 12,5 mg aumentata a 25 mg, poi 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio prospettico è stato la mortalità dovuta a qualsiasi causa. In questo studio 3152 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV) sono stati seguiti per almeno due anni (follow-up medio 1,5 anni) per determinare se il losartan fosse superiore al captopril nel ridurre la mortalità dovuta a qualsiasi causa. L’endpoint primario non ha dimostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra il losartan e il captopril riguardo alla riduzione della mortalità dovuta a qualsiasi causa.
In entrambi questi studi clinici controllati verso un comparatore (non controllati verso placebo) su pazienti con insufficienza cardiaca, la tollerabilità del losartan era superiore a quella del captopril, misurata sulla base di un tasso significativamente più basso di interruzione della terapia in relazione agli eventi avversi e a una significativa diminuzione della frequenza della tosse.
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Assorbimento
In seguito a somministrazione orale il losartan viene ben assorbito e sottoposto a un metabolismo di primo passaggio, formando un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. Il picco delle concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo viene raggiunto rispettivamente in 1 ora e in 3-4 ore. La biodisponibilità sistemica di Losartan potassico è circa 33%.
Distribuzione
Il losartan e il suo metabolita attivo si legano per ≥99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è 34 litri.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. In seguito a somministrazione orale e endovenosa di losartan marcato con 14C, la radioattività plasmatica circolante viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l’1% dei soggetti è stata trovata una conversione minore di losartan al suo metabolita attivo.
Eliminazione
La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente circa 600 ml/min e 50 ml/min .Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan potassico e del suo metabolita attivo diminuiscono poliesponenzialmente con un’emivita finale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente.
La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente circa 74 ml/min e 26 ml/min. Quando il losartan viene somministrato oralmente, circa il 4% della dose viene escreto invariato nell’urina, e circa il 6% della dose viene escreta in forma di metabolita attivo nell’urina. Sia l’escrezione biliare che urinaria contribuiscono all’eliminazione del losartan potassico e del suo metabolita. In seguito ad una dose orale di losartan potassico marcato con 14C nell’uomo, è stata ritrovata circa il 35% di radioattività nell’urina e circa il 58% nelle feci. In seguito ad una somministrazione endovena di losartan potassico marcato con 14C, è stata ritrovata circa il 43% della radioattività nelle urine e circa il 50% nelle feci.
Linearità
La farmacocinetica del losartan e del suo metabolita attivo sono lineari con la dose del losartan orale sopra i 200 mg.
Durante la somministrazione una volta al giorno , né il losartan né il suo metabolita attivo si accumulano nel plasma in modo significativo.
Caratteristiche nei pazienti
In pazienti anziani ipertesi le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo non differiscono essenzialmente da quelle trovate in pazienti ipertesi giovani.
In pazienti donne ipertese i livelli plasmatici del losartan erano saliti di due volte rispetto ai pazienti maschi ipertesi, mentre i livelli di metabolita attivo nel plasma non differiscono tra uomo e donna.
In pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata, indotta da alcool, i livelli plasmatici del losartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale erano rispettivamente 5 volte e 1,7 volte maggiori rispetto a quelli in giovani volontari maschi (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Le concentrazioni plasmatiche del losartan non sono alterate in pazienti con clearance della creatinina sopra i 10 ml/min. In confronto a pazienti con funzionalità renale normale, la AUC del losartan è circa due volte più grande nei pazienti in emodialisi.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in pazienti con compromissione renale o in pazienti in emodialisi.
Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi tramite emodialisi.
I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogenico. Negli studi di tossicità a dose ripetuta, la somministrazione del losartan ha indotto una diminuzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento in N-urea nel siero e un aumento occasionale di creatinina sierica, una diminuzione del peso del cuore (senza correlazione istologica) e variazioni gastrointestinali (lesioni della membrana mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come altre sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, è stato dimostrato che il losartan induce effetti indesiderati sul tardo sviluppo fetale, il che porta alla morte del feto e a malformazioni.
Nucleo della compressa:
• Mannitolo
• Cellulosa microcristallina
• Sodio croscarmelloso
• Povidone K29/32
• Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
• Ipromellosa 6
• Titanio diossido (E171)
• Talco
• Glicolpropilene
Non pertinente.
Compresse da 12,5 mg: 3 anni.
Compresse da 25 mg: 3 anni.
Compresse da 50 mg: 3 anni.
Compresse da 100 mg: 2 anni.
12,5
Nessuna particolare attenzione per la conservazione. Conservare nel contenitore originale.
25 mg
Nessuna particolare attenzione per la conservazione. Conservare nel contenitore originale.
50 mg
Nessuna particolare attenzione per la conservazione. Conservare nel contenitore originale.
100 mg
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nel contenitore originale
Blister (Al/PVC-PVDC)
Confezioni da: 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 210 compresse rivestite da film
Confezione ospedaliera: 280 (280x1) compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
ACTAVIS Group PTC ehf - Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður (Islanda)
AIC n. 037757059/M - 12, 5 mg compresse rivestite con film - 21 compresse
AIC n. 037757527/M - 50 mg compresse rivestite con film - 28 compresse
AIC n. 037757554/M - 100 mg compresse rivestite con film - 28 compresse
Determinazione n. 1357/2009 del 21/09/2009 - Supplemento Ordinario G.U. n. 181 del 6/10/2009
Ottobre 2009