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LOSARTAN AHCL 25 mg COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 25 mg di Losartan potassico, equivalente a 22,9 mg di Losartan.
Eccipiente: ogni compressa rivestita con film contiene 26 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film da bianco a quasi bianco, rotonde, biconvesse, con linea di incisione su un lato e un “25” a sbalzo sull’altro lato.
La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
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Le compresse di losartan devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua. La compressa di Losartan AHCL può essere assunta con o senza cibo.
Ipertensione
La dose abituale iniziale e di mantenimento è di 50 mg una volta al giorno per la maggior parte dei pazienti. L’effetto antiipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia. Alcuni pazienti possono ricevere un ulteriore beneficio aumentando la dose a 100 mg una volta al giorno (al mattino).
Losartan compresse può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi, specialmente con diuretici (ad es. idroclorotiazide).
Ipertensione pediatrica
I dati sull’efficacia e sulla sicurezza di losartan per il trattamento dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti di 6-16 anni sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica nei bambini ipertesi sopra un mese di età (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti che possono deglutire le compresse, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno in pazienti >20 a <50 kg. In casi eccezionali il dosaggio può essere incrementato ad un massimo di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in funzione della risposta della pressione sanguigna.
In pazienti con peso corporeo >50 kg la dose abituale è di 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali la dose può essere aggiustata fino ad un massimo di 100 mg una volta al giorno. Non sono stati studiati dosaggi maggiori di 1,4 mg/ kg (od in eccesso di 100 mg) al giorno in pazienti pediatrici.
Losartan non è raccomandato in bambini sotto i 6 anni d’età poiché i dati disponibili in questo gruppo di pazienti sono limitati.
Non è raccomandato in bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m², poichè non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).
Losartan inoltre non è raccomandato in bambini con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare
Per i pazienti con deplezione del volume intravascolare (ad es. quelli trattati con un’alta dose di diuretici), è raccomandata una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4)
Uso in pazienti con danno renale ed emodialisi
Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale in pazienti con danno renale ed in pazienti in emodialisi.
Uso in pazienti con compromissione epatica
Dovrebbe essere considerato un dosaggio più basso nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica. Non c’è esperienza sull’uso terapeutico nei pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, Losartan non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Uso in pazienti anziani
Sebbene si debba prendere in considerazione di iniziare la terapia con 25 mg in pazienti oltre i 75 anni, generalmente non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti anziani.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4 e 4.6)
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Compromissione epatica grave
Ipersensibilità
Angioedema
Pazienti con anamnesi di angioedema (rigonfiamento del viso, labbra, gola e/o lingua) dovrebbero essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8).
Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico
Si può verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose e dopo l’incremento della dose, in pazienti con deplezione di volume e/o sodio a causa di una forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di LosartanAHCL, oppure deve essere utilizzata una dose più bassa (vedere paragrafo 4.2). Questo è valido anche per i bambini.
Squilibri elettrolitici
Gli squilibri elettrolitici sono comuni in pazienti con danno renale, con o senza diabete, e devono essere presi in considerazione. In uno studio clinico condotto in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia è risultata più alta nel gruppo trattato con Losartancompresse rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 4.8). Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di potassio così come i valori di clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca ed una clearance di creatinina tra 30-50 ml/min.
Non è raccomandato l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con il losartan (vedere paragrafo 4.5)
Riduzione della funzionalità epatica
Sulla base dei dati farmacocinetici che dimostrano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, deve essere presa in considerazione una dose più bassa per i pazienti con un’anamnesi di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Non esistono esperienze terapeutiche con losartan nei pazienti con compromissione epatica grave. Per cui il losartan non deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Losartan inoltre non è raccomandato in bambini con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Funzionalità renale ridotta
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina, sono state riportate alterazioni nella funzione renale incluso insufficienza renale (in particolare, nei pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone come ad esempio quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente).
Come con altri prodotti medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati inoltre riportati aumenti di urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un rene solitario; tali alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un rene solitario.
Uso in pazienti pediatrici con funzionalità renale ridotta
A causa della mancanza di dati, il losartan non è raccomandato in bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² (vedere paragrafo 4.2).
La funzione renale deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con il losartan poiché potrebbe peggiorare. Questo soprattutto quando il losartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzione renale.
L’utilizzo concomitante di losartan con ACE-inibitori è risultato nella compromissione della funzione renale. Di conseguenza, l’uso concomitante non è raccomandato.
Trapianto renale
Non c’è esperienza in pazienti con recente trapianto di reni.
Iperaldosteronismo primario
Generalmente i pazienti con aldosteronismo primario non rispondono ai farmaci antiipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di losartan compresse non è raccomandato.
Cardiopatia coronarica e malattia cerebrovascolare
Come con qualsiasi agente antiipertensivo, la diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con malattia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare un infarto miocardico o ictus.
Insufficienza cardiaca
In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza danno renale, esiste il rischio - come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina - di ipotensione arteriosa grave e danno renale (spesso acuto).
Non c’è sufficiente esperienza terapeutica con il losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante insufficienza renale grave, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (NYHA classe IV) così come in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitanti aritmie cardiache sintomatiche a rischio di vita. Per cui, losartan deve essere utilizzato con cautela in questi gruppi di pazienti. La combinazione di losartan con un beta-antagonista deve essere usata con cautela (vedere paragrafo 5.1).
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con altri vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitrale, oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
La terapia con il losartan non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che non sia considerato essenziale continuare la terapia con il losartan, per le pazienti che stanno programmando una gravidanza si deve ricorrere al trattamento con un antiipertensivo alternativo che abbia un comprovato profilo di sicurezza per l’utilizzo in gravidanza. Quando viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con losartan deve essere interrotto immediatamente e se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Altre avvertenze e precauzioni
Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell’abbassare la pressione arteriosa nella popolazione di colore rispetto a quella non di colore, probabilmente a causa di una più alta prevalenza di stati a basso livello di renina nella popolazione ipertesa di colore.
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Altri agenti antiipertensivi possono aumentare l’azione ipotensiva del Losartan. Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostine: L’uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione arteriosa, come effetto principale o secondario, può aumentare il rischio di ipotensione.
Il losartan è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP) 2C9 nel metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico è stato osservato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo approssimativamente del 50%. È stato trovato che il trattamento concomitante di losartan con rifampicina (induttore degli enzimi metabolizzatori) ha dato luogo ad una riduzione del 40% nella concentrazione plasmatica del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questo effetto è sconosciuta. Non è stata trovata alcuna differenza nell’esposizione con trattamento concomitante con fluvastatina (inibitore debole del CYP2C9).
Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che trattengono il potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti di potassio sierico. La co-somministrazione non è consigliabile.
Sono stati riportati aumenti reversibili nelle concentrazioni del litio sierico e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori. Sono inoltre stati riportati rarissimi casi con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. La co-somministrazione di litio e losartan deve essere intrapresa con cautela. Se questa combinazione risultasse essenziale, è raccomandato il monitoraggio del livello di litio sierico durante l’utilizzo concomitante.
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante degli antagonisti dell’angiotensina II o di diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, incluso un possibile danno renale acuto, ed un aumento nel potassio sierico, specialmente in pazienti con debole funzione renale preesistente. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, ed in seguito periodicamente.
Gravidanza
L’uso del losartan non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso del Losartan è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica concernente il rischio di teratogenesi a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono ricorrere al trattamento con un antiipertensivo alternativo che abbia un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con il losartan deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con il losartan durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione a Losartan dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto il losartan devono essere attentamente osservati per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Non è noto se il losartan venga secreto nel latte materno. Tuttavia, il losartan viene escreto nel latte dei ratti che allattano. A causa di potenziali effetti avversi sul lattante, il losartan è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tuttavia, durante la guida o l’uso di macchinari il paziente deve considerare la possibilità che si verifichino episodi di vertigine o sonnolenza come effetto della terapia antiipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose.
La frequenza degli eventi avversi elencati viene definita utilizzando la seguente convenzione:
• molto comune (≥ 1/10);
• comune (≥ 1/100, < 1/10);
• non comune (≥ 1/1,000, < 1/100);
• raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000);
• molto raro (< 1/10,000);
• non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Negli studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale, in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca cronica nonchè ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con nefropatia, l’evento avverso più comune sono state le vertigini.
Ipertensione
Negli studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale con losartan sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema nervoso
Comune: vertigini, capogiri.
Non comune: sonnolenza, cefalea, disturbi del sonno.
Patologie cardiache
Non comune: palpitazioni, angina pectoris.
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione sintomatica (soprattutto in pazienti con deplezione del volume intravascolare, ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici a dosi elevate), effetti ortostatici correlati con la dose, eruzione cutanea.
Patologie gastrointestinali
Non comune: dolore addominale, costipazione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: astenia, fatica, edema.
Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra
In uno studio clinico controllato condotto in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema nervoso
Comune: vertigini.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: vertigini.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: astenia/affaticamento.
Insufficienza cardiaca cronica
In uno studio clinico controllato in pazienti con insufficienza cardiaca sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema nervoso
Non comune: vertigini, cefalea.
Raro: parestesia.
Patologie cardiache
Raro: sincope, fibrillazione atriale, accidente cerebrovascolare.
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione, incluso ipotensione ortostatica.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea.
Patologie gastrointestinali
Non comune: diarrea, nausea, vomito.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: orticaria, prurito, eruzione cutanea.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: astenia/affaticamento.
Ipertensione e diabete di tipo 2 con nefropatia
In uno studio clinico controllato in pazienti con diabete tipo 2 con proteinuria (studio RENAAL, vedere paragrafo 5.1) gli eventi avversi più comuni correlati al medicinale riportati per il losartan sono stati i seguenti:
Patologie del sistema nervoso
Comune: vertigini.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: astenia/affaticamento.
Esami diagnostici
Comune: ipoglicemia, iperkaliemia.
I seguenti eventi avversi si sono verificati più spesso nei pazienti che hanno assunto il losartan rispetto a quelli che hanno assunto il placebo:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: anemia.
Patologie cardiache
Non nota: sincope, palpitazioni.
Patologie vascolari
Non nota: ipotensione ortostatica.
Patologie gastrointestinali
Non nota: diarrea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: dolore dorsale.
Patologie renali e urinarie
Non nota: infezioni alle vie urinarie.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota: sintomi caratteristici dell’influenza.
Esperienza post-marketing
Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: anemia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
raro: ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema inclusi rigonfiamento della laringe e della glottide che provocano ostruzione delle vie aeree e/o rigonfiamento della faccia, delle labbra, della faringe, e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l’angioedema si era già verificato in passato con la somministrazione di altri medicinali, inclusi gli ACE-inibitori ; vasculite, inclusa la porpora di Henoch-Schonlein.
Patologie del sistema nervoso
Non nota: emicrania.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: tosse.
Patologie gastrointestinali
Non nota: diarrea.
Patologie epatobiliari
Raro: epatite.
Non nota: anomalie della funzione epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota: orticaria, prurito, eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: mialgia, artralgia.
Patologie renali e urinarie
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzionalità renale, compresa insufficienza renale; queste alterazioni nella funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4)
Esami diagnostici
Negli studi clinici controllati, alterazioni clinicamente importanti dei parametri standard di laboratorio sono state raramente associate con la somministrazione del Losartan compresse. Aumenti dell’ALT si sono verificati raramente e si sono normalmente risolti con l’interruzione della terapia. Negli studi clinici sull’ipertensione è stata riscontrata iperkalemia (potassio sierico >5,5 mmol/l) nel 1,5% dei pazienti . In uno studio clinico condotto in pazienti con diabete tipo 2 con nefropatia, il 9,9% dei pazienti trattati con il losartan compresse rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato iperkalemia >5,5 mEq/l(vedere paragrafo 4.4).
In uno studio clinico controllato su pazienti con insufficienza cardiaca, sono stati riportati aumenti dell’urea ematica, della creatinina sierica e del potassio sierico.
Il profilo dell’esperienza avversa nei pazienti pediatrici sembra essere simile a quello riscontrato nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati.
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Sintomi di intossicazione
Fino ad oggi, non è disponibile alcuna esperienza di sovradosaggio nell’uomo. I sintomi più probabili, a seconda dell’entità del sovradosaggio, sono ipotensione, tachicardia, e possibile bradicardia.
Trattamento dell’intossicazione
Le misure da intraprendere dipendono dal momento dell’assunzione del farmaco e dal tipo e dalla severità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. Dopo l’assunzione orale è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. In seguito, dovrebbe essere effettuato uno stretto monitoraggio dei parametri vitali. Se necessario, i parametri vitali dovrebbero essere corretti. Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.
Gruppo farmacoterapeutico: antagonisti dell’angiotensina II, non associati
Codice ATC: C09 CA 01
Il losartan è un antagonista orale sintetico del recettore dell’angiotensina-II (del tipo AT1). L’Angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’Angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. L’Angiotensina II stimola inoltre la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. Sia il losartan che il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174) bloccano in vitro ed in vivo, tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine o dal processo di sintesi.
Il losartan non ha un effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non vi è un potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.
Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina determina un’aumento dell’attività reninica plasmatica (PRA). Aumenti nel PRA portano ad aumenti nell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone vengono mantenute, indicando un blocco efficace del recettore dell’angiotensina II.
Dopo l’interruzione di losartan, i valori del PRA e dell’angiotensina II tornano ai valori basali entro tre giorni.
Sia il losartan che il suo metabolita attivo principale hanno una maggiore affinità per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10- a 40- volte più attivo del Losartan.
Studi sull’Ipertensione
Negli studi clinici controllati, la somministrazione di Losartan una volta al giorno in pazienti con ipertensione essenziale di grado lieve o moderato ha statisticamente ridotto in maniera significativa la pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose, relativa a 5-6 ore dopo la dose ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore; il ritmo naturale diurno è stato conservato. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell’intervallo di dosaggio è stata del 70-80% dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la dose.
L’interruzione di losartan in pazienti ipertesi non è risultata in un brusco aumento della pressione arteriosa (effetto rebound). Nonostante la marcata riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.
Losartan ha uguale efficacia su maschi e femmine ed in pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani.
Studio LIFE
Lo studio sull’intervento di Losartan per la riduzione dell’Endpoint nell’ipertensione (LIFE) è stato un studio randomizzato, in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9.193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG. I pazienti sono stati randomizzati verso losartan compresse 50 mg o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa desiderata, (<140/90 mmHg) non è stata raggiunta, è stato dapprima aggiunto dell’idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di Losartan o di atenololo è stata poi aumentata a 100 mg una volta al giorno. Altri anti-ipertensivi, ad eccezione degli ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti sono stati aggiunti se necessario per raggiungere la pressione arteriosa desiderata. La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni.
L’endpoint primario era composito di morbidità e mortalità cardiovascolare misurate da una riduzione dell’incidenza combinata della morte cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa era significativamente diminuita a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con Losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % di 0,77-0,98) in confronto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato era principalmente attribuibile alla riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con Losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% di 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto miocardico non sono risultati significativamente differenti tra i gruppi di trattamento.
Razza
Nello studio LIFE i pazienti di colore trattati con Losartan hanno avuto un rischio maggiore di incorrere nell’endpoint primario combinato, cioè un evento cardiovascolare (ad es. infarto cardiaco, morte cardiovascolare) e soprattutto ictus, rispetto ai pazienti di colore trattati con atenololo. Pertanto, i risultati osservati con losartan in confronto ad atenololo nello studio LIFE relativamente alla morbidità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di colore con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra.
Studio RENAAL
Lo studio sulla Riduzione degli Endpoints nel diabete di tipo II con l’Antagonista del Recettore dell’Angiotensina II Losartan (RENAAL) è stato uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 1.513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con il losartan. L’obiettivo dello studio era di dimostrare un effetto nefroprotettivo del losartan nei confronti ed in aggiunta al beneficio di un abbassamento della pressione
I pazienti con proteinuria e creatinina sierica di 1,3 - 3,0 mg/dl sono stati randomizzati per il trattamento con il Losartan 50 mg una volta al giorno, con titolazione se necessario, per raggiungere la risposta pressoria , o per il trattamento con placebo, in un contesto di terapia antiipertensiva convenzionale che escludesse gli ACE-inibitori e gli antagonisti dell’angiotensina II.
Gli investigatori hanno ricevuto istruzioni per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno come appropriato; il 72% dei pazienti ha assunto la dose giornaliera di 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antiipertensivi (diuretici, calcio- antagonisti, antagonisti dell’alfa-recettore e beta-recettore ed anche agenti antiipertensivi ad azione centrale) sono stati permessi come trattamento supplementare a seconda della necessità in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media).
L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito con raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o di trapianto) o morte.
I risultati hanno dimostrato che il trattamento con Losartan compresse (327 casi) in confronto al placebo (359 casi) ha portato ad una riduzione del rischio pari al 16,1% (p=0.022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Per i seguenti componenti dell’endpoint composito primario, sia individuali che combinati., i risultati hanno inoltre mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con Losartan: riduzione del rischio del 25,3% per il raddoppiamento della creatinina sierica (p=0.006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale allo stadio finale (p=0.002); riduzione del rischio del 19,9% per insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0.01); riduzione del rischio del 21,0% per il raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio finale (p=0,01).
La mortalità per tutte le cause non è risultata di per sè significativamente differente tra i due gruppi di trattamento.
In questo studio losartan è stato generalmente ben tollerato, come mostrato dal tasso di interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi che è risultato confrontabile al gruppo placebo.
Studio ELITE I ed ELITE II
Nello Studio ELITE condotto per 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV), non è stata osservata alcuna differenza tra i pazienti trattati con Losartan e quelli trattati con captopril rispetto all’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine nella funzione renale. L’osservazione dello Studio ELITE I che, confrontato al captopril, Losartan riduca il rischio di mortalità, non è stato confermato nello Studio seguente ELITE II, che viene descritto di seguito.
Nello Studio ELITE II Losartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale di 12,5 mg, aumentato a 25 mg, poi a 50 mg una volta al giorno) è stato confrontato con captopril 50 mg tre volte al giorno (dosaggio iniziale 12,5 mg, aumentato a 25 mg, poi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio era la mortalità per tutte le cause.
In questo studio sono stati seguiti per circa due anni (media: 1,5 anni) 3.152 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV) per determinare se Losartan fosse superiore a captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. L’endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra Losartan e captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause.
In entrambi gli studi clinici a confronto (non controllati con placebo) sui pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità di Losartan è stata superiore a quella di captopril, misurata sulla base di una diminuzione significativa dell’interruzione della terapia per eventi avversi e una significativamente minore frequenza di tosse.
È stata osservato un aumento della mortalità in ELITE II nel piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti HF) che prendevano beta-bloccanti al basale.
Ipertensione Pediatrica
L’effetto antiipertensivo di losartan compresse è stato stabilito in uno studio clinico condotto su 177 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni con peso corporeo > 20 kg e tasso di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m². I pazienti che pesavano da >20kg a < 50 kg hanno ricevuto 2,5, 25 o 50 mg di losartan al giorno ed i pazienti che pesavano > 50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Alla fine delle tre settimane, la somministrazione di losartan una volta al giorno ha abbassato la pressione arteriosa minima in maniera dose-dipendente.
Complessivamente, c’è stata una dose-risposta. La relazione dose-risposta è stata molto evidente nel gruppo a dosaggio basso in confronto al gruppo a dosaggio medio (periodo I: -6,2 mmHg contro -11,65 mmHg), ma è stata attenuata nel confronto tra il gruppo a medio dosaggio con il gruppo ad alto dosaggio (periodo I: -11,65 mmHg contro -12,21 mmHg). I dosaggi più bassi studiati, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti ad un dosaggio giornaliero medio di 0,07 mg/ kg, non sembravano offrire una consistente efficacia antiipertensiva.
Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel quale i pazienti sono stati randomizzati per continuare con il losartan o con placebo, dopo tre settimane di trattamento. La differenza nell’aumento della pressione arteriosa in confronto al placebo è stata più grande nel gruppo a medio dosaggio (6,70 mm Hg medio dosaggio contro 5,38 mmHg alto dosaggio). L’aumento nella pressione arteriosa diastolica minima è stato lo stesso nei pazienti che ricevevano placebo ed in quelli che hanno continuato losartan con il dosaggio più basso di ogni gruppo, suggerendo di nuovo che la dose più bassa in ogni gruppo non ha avuto alcun effetto antiipertensivo significativo.
Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di losartan sulla crescita, la pubertà e lo sviluppo generale. Non è stata stabilita neanche l’efficacia a lungo termine della terapia antiipertensiva con losartan nei bambini per ridurre la morbidità e mortalità cardiovascolare.
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Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, losartan è ben assorbito e subisce un metabolismo di primo passaggio, formando un metabolita acido carbossilico attivo ed altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica di losartan compresse è del 33% circa. Le concentrazioni medie di picco di losartan e del suo metabolita attivo si raggiungono rispettivamente dopo 1 ora e dopo 3-4 ore.
Distribuzione
Sia il losartan che il suo metabolita attivo sono legati per ≥ 99% alle proteine plasmatiche, principalmente con l’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o per via orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan marcato con 14C- losartan la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita a losartan ed al suo metabolita attivo. La conversione minima di losartan al suo metabolita attivo è stata vista in circa l’1% degli individui studiati.
In aggiunta al metabolita attivo, vengono formati metaboliti inattivi.
Eliminazione
La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 ml/min. La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 74 ml/min e 26 ml/min. Quando losartan viene somministrato oralmente, circa il 4% della dose viene escreto nelle urine inalterato e circa il 6% della dose viene escreto nelle urine come metabolita attivo. Le proprietà farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo sono lineari con i dosaggi di losartan orale fino a 200 mg.
Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo declinano in modo poli-esponenziale con un emivita terminale di circa 2 ore e 6 -9 ore, rispettivamente. Durante il dosaggio una volta al giorno con 100 mg, nè losartan né il suo metabolita attivo si accumulano significativamente nel plasma.
Sia l’escrezione biliare che urinaria contribuiscono all’eliminazione del losartan e dei suoi metaboliti. Dopo una dose orale di losartan marcato con 14C nell’uomo, circa 35%/43% della radioattività viene recuperata nelle urine e il 58%/50% nelle feci.
Caratteristiche nei pazienti
Nei pazienti ipertesi anziani le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo non sono essenzialmente differenti da quelle trovate in pazienti ipertesi giovani.
Nelle pazienti donne ipertese i livelli plasmatici di losartan erano fino al doppio più alti che nei pazienti ipertesi maschi, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non erano differenti tra uomini e donne.
Nei pazienti con cirrosi da alcool da media a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale erano rispettivamente 5 e 1,7 volte più alte che nei volontari maschi giovani.
Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate nei pazienti con clearance della creatinina sopra 10 ml/min. In confronto ai pazienti con normale funzione renale, l’AUC di losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti in emodialisi.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate nei pazienti con danno renale o nei pazienti in emodialisi.
Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi dall’emodialisi.
Farmacocinetica nei pazienti pediatrici
Le proprietà farmacocinetiche di losartan sono state studiate in 50 pazienti pediatrici ipertesi > 1 mese a < 16 anni che seguivano la somministrazione orale una volta al giorno di approssimativamente 0,54 a 0,77 mg/ kg di losartan (dosaggi medi).
I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo si forma da losartan nei gruppi di tutte età. I risultati hanno mostrato sommariamente parametri farmacocinetici simili di losartan dopo somministrazione orale in infanti e bambini piccoli, bambini in età pre-scolare, bambini in età scolare ed adolescenti. I parametri farmacocinetici per il metabolita differenziavano in più larga misura tra i gruppi di età. Quando si confrontano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze diventano statisticamente significative. L’esposizione negli infanti/bambini più piccoli era comparativamente alta.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno. In studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione di losartan ha indotto una diminuzione nei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento nell’urea-N nel siero ed aumenti occasionali nella sierocreatinina, una diminuzione del peso del cuore (senza un istologico correlato) e alterazioni gastrointestinali (lesioni della membrana della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come altre sostanze che influenzano direttamente il sistema renina-angiotensina, è stato dimostrato che losartan induce effetti avversi sullo sviluppo del feto in stadio avanzato, risultando nella morte del feto ed in malformazioni.
Nucleo della compressa:
Lattosio
Amido di mais pregelatinizzato
Povidone K-90 (E1201)
Diossido di silicio (E551)
Talco (E553b)
Magnesio Stearato (E572)
Film di rivestimento:
Idrossi-propil-cellulosa (E463)
Idrossi-propil-metilcellulosa (E464)
Polietilenglicol 400
Biossido di titanio (E171)
Talco (E553b)
Non applicabile.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.
Rivestimento di pellicola in policloruro di vinile (PVC) chiaro 250µ con polivinilidencloruro (PVdC) 90-gsm e semplice blister in alluminio 25µ.
Dimensioni della confezione
Le compresse sono confezionate in blisters da 21, 28, 30 e 98 compresse.
Nessuna istruzione particolare.
Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Regno Unito
AIC n. 039374044/M - "25 mg Compresse Rivestite con Film" 21 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al
AIC n. 039374018/M - "25 mg Compresse Rivestite con Film" 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al
AIC n. 039374057/M - "25 mg Compresse Rivestite con Film" 30 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al
AIC n. 039374069/M - "25 mg Compresse Rivestite con Film" 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al
Maggio 2010