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LOSARTAN ALMUS COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa di Losartan Almus 12,5 mg contiene 12,5 mg di losartan (come sale di potassio).
Ogni compressa di Losartan Almus 25 mg contiene 25 mg di losartan (come sale di potassio).
Ogni compressa di Losartan Almus 50 mg contiene 50 mg di losartan (come sale di potassio).
Ogni compressa di Losartan Almus 100 mg contiene 100 mg di losartan (come sale di potassio).
Eccipienti:
16,75 mg di lattosio monoidrato per compressa.
33,5 mg di lattosio monoidrato per compressa.
23,5 mg di lattosio monoidrato per compressa.
47,0 mg di lattosio monoidrato per compressa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Losartan Almus da 12,5 mg: Compresse bianche, rotonde, rivestite con film.
Losartan Almus compresse da 25 mg: Compresse blu, rotonde, rivestite con film, con una linea di incisione su un lato.
Le compresse possono essere divise in due metà uguali.
Losartan Almus compresse da 50 mg: Compresse bianche, rotonde, rivestite con film, con una linea di incisione su un lato.
Le compresse possono essere divise in due metà uguali.
Losartan Almus 100 mg compresse: Compresse bianche, ovali, rivestite con film, con una linea di incisione su un lato.
La compresse possono essere divise in due metà uguali.
• Trattamento dell’ipertensione essenziale in adulti e in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.
• Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica (in pazienti ≥ 60 anni), quando il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) non è considerato adatto a causa di incompatibilità, specialmente tosse, o controindicazione. I pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE-inibitore non devono passare al trattamento con losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%, devono essere stabili da un punto di vista clinico e sottoposti a un regime terapeutico adatto per l’insufficienza cardiaca cronica.
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Le compresse di losartan devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua.
Il Losartan può essere somministrato con o senza cibo.
Ipertensione
Per la maggior parte dei pazienti, la dose abituale iniziale e di mantenimento è 50 mg una volta al giorno. L’effetto antiipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia. Alcuni pazienti possono trarre un ulteriore beneficio aumentando la dose a 100 mg una volta al giorno (al mattino).
Il Losartan può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi, specialmente con i diuretici (ad es. idroclorotiazide).
Insufficienza cardiaca
La dose iniziale di losartan in pazienti con insufficienza cardiaca è abitualmente 12,5 mg una volta al giorno. La dose deve essere in genere titolata a intervalli settimanali (cioè 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno) fino a raggiungere la dose abituale di mantenimento di 50 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità del paziente.
Popolazioni speciali
Uso nei pazienti con deplezione del volume intravascolare
Nei pazienti con deplezione del volume intravascolare (ad es. quelli trattati con diuretici ad alte dosi), occorre prendere in considerazione una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Uso nei pazienti con compromissione renale e in emodialisi
Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione della renale e in emodialisi.
Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica
Occorre prendere in considerazione una dose più bassa per i pazienti con anamnesi di compromissione della funzione epatica. Non vi è alcuna esperienza terapeutica nei pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, il losartan è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Uso in pazienti pediatrici
Vi sono dati limitati sull’efficacia e la sicurezza del losartan per il trattamento dell’ipertensione in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni (vedere paragrafo 5.1). Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in bambini ipertesi di età superiore a un mese (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti in grado di deglutire compresse, la dose raccomandata è 25 mg in monosomministrazione giornaliera in pazienti di peso compreso tra > 20 e < 50 Kg. (In casi eccezionali la dose può essere aumentata fino a un massimo di 50 mg in monosomministrazione giornaliera).
La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione sanguigna.
In pazienti con peso > 50 Kg, la dose abituale è 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In casi eccezionali la dose può essere aggiustata fino a un massimo di 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Nei pazienti pediatrici non sono state studiate dosi superiori a 1,4 mg/Kg (o superiori a 100 mg) al giorno.
Il Losartan, inoltre, non è raccomandato in bambini con funzione epatica compromessa (vedere anche paragrafo 4.4).
Uso negli anziani
Sebbene si debba valutare l’inizio di una terapia con 25 mg nei pazienti di età superiore ai 75 anni, negli anziani usualmente non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
grave compromissione epatica.
Ipersensibilità
Angioedema. I pazienti con anamnesi di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.8).
Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico
Nei pazienti ipovolemici e/o con deplezione di sodio a seguito di forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito, è probabile che si verifichi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose e dopo aver aumentato la dose. Queste condizioni vanno corrette prima di somministrare il losartan oppure utilizzando una dose iniziale inferiore di quest’ultimo (vedere paragrafo 4.2). Questo vale anche per i bambini di età compresa tra 6 e 18 anni.
Squilibrio elettrolitico
Gli squilibri elettrolitici sono comuni in pazienti con compromissione renale, con o senza diabete, e devono essere presi in considerazione. In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia è risultata più alta nel gruppo trattato con losartan rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 4.8, "Ipertensione e diabete di tipo 2 con patologia renale Esami diagnostici" e "Esperienza post-marketing - Esami diagnostici"). Pertanto, devono essere strettamente monitorati le concentrazioni plasmatiche di potassio ed i valori di clearance della creatinina, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min. Con il losartan non è raccomandato l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione epatica
In base a dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche del losartan nei pazienti cirrotici, deve essere presa in considerazione una dose più bassa per i pazienti con anamnesi di compromissione epatica. Non c’è esperienza terapeutica con il losartan nei pazienti con compromissione epatica grave. Pertanto, il losartan non deve essere somministrato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Il losartan, inoltre, non è raccomandato nei bambini con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina, sono state segnalate alterazioni della funzione renale inclusa l’insufficienza renale (in particolare, nei pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come per altri medicinali che hanno effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati segnalati anche aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in rene solitario; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in rene solitario.
Uso in pazienti pediatrici con compromissione renale
Il losartan non è raccomandato nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m², in quanto non vi sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.2).
Durante la terapia con losartan deve essere monitorata con regolarità la funzione renale, in quanto essa può andare incontro a deterioramento.
Questo vale in modo particolare quando il losartan è somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione), che possono compromettere la funzione renale.
È stata segnalata compromissione della funzione renale con l’uso concomitante del losartan ed ACE-inibitori. Pertanto, non è raccomandato il loro uso concomitante (vedere paragrafo 4.5).
Trapianto di rene
Non c’è esperienza nei pazienti con trapianto renale recente.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai medicinali antiipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l’uso di losartan.
Cardiopatia coronarica e malattia cerebrovascolare
Come per altri farmaci antiipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione sanguigna nei pazienti con ischemia cardiovascolare e malattia cerebrovascolare può causare infarto del miocardio o ictus.
Insufficienza cardiaca
Come per altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, in pazienti con insufficienza cardiaca con o senza compromissione della funzione renale c’è un rischio di ipotensione arteriosa grave, e compromissione della funzione renale (spesso acuta).
Nei pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante grave compromissione della funzione renale, nei pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA IV) come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca ed aritmie cardiache sintomatiche pericolose per la vita vi è una limitata esperienza terapeutica con losartan. Pertanto, il losartan deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti. Deve essere usata con cautela l’associazione di losartan con un beta-bloccante (vedere paragrafo 5.1).
Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come accade per altri farmaci vasodilatatori, occorre prestare particolare cautela in pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitrale, o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
La terapia con farmaci antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con AIIRA non sia ritenuta essenziale, le pazienti che intendono avere una gravidanza devono passare a una terapia antipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Altre avvertenze e precauzioni
Come si è osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione sanguigna nella popolazione di razza nera rispetto a quella di razza non nera, forse a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione di razza nera ipertesa.
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Altri agenti antiipertensivi possono aumentare l’azione ipotensiva del losartan. L’uso concomitante con altre sostanze che possono indurre ipotensione come reazione avversa (quali antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, e amifostina) può aumentare il rischio di ipotensione.
Il losartan viene metabolizzato in prevalenza dal citocromo P450 (CYP2C9) a metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico è stato visto che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. È stato trovato che il trattamento concomitante del losartan con la rifampicina (induttore degli enzimi del metabolismo) ha dato luogo a una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questo effetto è sconosciuta. Non è stata vista alcuna differenza nell’esposizione per trattamento concomitante con fluvastatina (debole inibitore del CYP2C9).
Come per gli altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che provocano ritenzione di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti del potassio sierico. Non è consigliabile la somministrazione concomitante.
Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità. Sono stati segnalati anche casi molto rari con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. La somministrazione concomitante di litio e losartan deve essere intrapresa con cautela. Se questa associazione viene ritenuta essenziale, è raccomandato il monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante.
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati simultaneamente con farmaci antiinfiammatori non steroidei (come gli inibitori selettivi della COX-2, l’acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e i FANS non selettivi), può verificarsi una diminuzione dell’effetto antiipertensivo. La somministrazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o diuretici e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e a un incremento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con disfunzione renale preesistente. La somministrazione contemporanea deve essere effettuata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e occorre prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e tale monitoraggio deve poi essere effettuato periodicamente.
Gravidanza
L’uso di AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità conseguente all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con inibitori dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con un AIIRA non sia considerato essenziale. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, occorre iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3 "Dati preclinici di sicurezza").
In caso di esposizione a AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere strettamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Poiché non è disponibile alcuna informazione sull’uso di losartan durante l’allattamento, non è raccomandato l’uso di losartan e sono da preferire trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito per l’uso durante l’allattamento, specialmente durante l’allattamento di un neonato o di un neonato prematuro.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari occorre tener presente che potrebbero verificarsi occasionalmente capogiri o sonnolenza in corso di terapia antiipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o con l’aumento della dose.
Il losartan è stato valutato negli studi clinici nel modo seguente:
• in studi clinici controllati su ipertensione essenziale in circa 3.300 pazienti adulti di età uguale o superiore a 18 anni
• in uno studio clinico controllato su 9.193 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 e 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra
• in uno studio clinico controllato su circa 3.900 pazienti di età uguale o superiore a 20 anni con insufficienza cardiaca cronica
• in uno studio clinico controllato su 1.513 pazienti diabetici di tipo 2 di età uguale o superiore a 31 anni con proteinuria
• in uno studio clinico controllato su 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni
In questi studi clinici, la reazione avversa più comune è stata il capogiro.
La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito viene definita usando la seguente convenzione: molto comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata in base hai dati disponibili).
Ipertensione
In studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale effettuati con losartan in circa 3.300 pazienti adulti di età uguale o superiore a 18 anni, sono state riportate le seguenti reazioni avverse.
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri, vertigini.
Non comuni: sonnolenza, emicrania, disturbi del sonno.
Patologie cardiache
Non comuni: palpitazioni, angina pectoris.
Patologie vascolari
Non comuni: ipotensione sintomatica (specialmente in pazienti con deplezione del volume intravascolare, ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca o trattati con diuretici ad alte dosi), effetti ortostatici correlati con la dose, eruzione cutanea.
Patologie gastrointestinali
Non comuni: dolore addominale, stitichezza.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: astenia, affaticamento, edema.
Esami diagnostici
Raramente, in studi clinici controllati, alterazioni importanti dei parametri standard di laboratorio sono state associate con la somministrazione di losartan compresse. Si sono verificati raramente aumenti della ALT solitamente risolti con l’interruzione della terapia. Si è verificata iperkaliemia nell’1,5% dei pazienti in studi clinici sull’ipertenzione (potassio sierico > 5,5 mmol/l).
Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra
In uno studio clinico controllato su 9.193 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 e 80 anni, con ipertrofia ventricolare sinistra, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comuni: vertigini
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: astenia/affaticamento
Insufficienza cardiaca cronica
In uno studio clinico controllato su circa 3.900 pazienti di età uguale o superiore a 20 anni, con insufficienza cardiaca, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.
Patologie del sistema nervoso
Non comuni: capogiri, emicrania
Rare: parestesia
Patologie cardiache
Rare: sincope, fibrillazione atriale, accidente cerebrovascolare.
Patologie vascolari.
Non comuni: ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: dispnea
Patologie gastrointestinali
Non comuni: diarrea, nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: orticaria, prurito, eruzione cutanea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: astenia/affaticamento
Esami diagnostici
Non comuni: sono stati segnalati aumenti della urea ematica, della creatinina sierica e del potassio sierico.
Ipertensione e diabete di tipo 2 con patologia renale
In uno studio clinico controllato su 1.513 pazienti diabetici di tipo 2 di età uguale o superiore a 31 anni, con proteinuria (studio RENAAL, vedere paragrafo 5.1) le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco riportate per losartan sono state le seguenti.
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri.
Patologie vascolari
Comuni: ipotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: astenia/affaticamento
Esami diagnostici
Comuni: ipoglicemia, iperkaliemia
Le seguenti reazioni avverse si sono verificate più frequentemente in pazienti che ricevono losartan rispetto a quelli che ricevono placebo.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequenza non nota: anemia
Patologie cardiache
Frequenza non nota: sincope, palpitazioni
Patologie vascolari
Frequenza non nota: ipotensione ortostatica
Patologie gastrointestinali
Frequenza non nota: diarrea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequenza non nota: dolore dorsale
Patologie renali e urinarie
Frequenza non nota: infezioni del tratto urinario
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Frequenza non nota: sintomi simil-influenzali
Esami diagnostici.
In uno studio clinico in pazienti diabetici di tipo 2 con nefropatia, il 9,9% dei pazienti trattati con Losartan compresse e 3,4% dei pazienti trattati con placebo hanno sviluppato iperkaliemia > 5,5 mEq/l.
Esperienza post-marketing
Nell’esperienza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequenza non nota: anemia, trombocitopenia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Frequenza non nota: tinnito.
Disturbi del sistema immunitario
Rari: ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema che comprende gonfiore della laringe e della glottide e causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua. In alcuni di questi pazienti era già stato segnalato in passato angioedema con altri medicinali, compresi gli ACE-inibitori. È stata segnalata vasculite, inclusa la porpora di Henoch-Schonlein.
Patologie del sistema nervoso
Frequenza non nota: emicrania
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Frequenza non nota: tosse
Patologie gastrointestinali
Frequenza non nota: diarrea, pancreatite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Frequenza non nota: malessere
Patologie epatobiliari
Rare: epatite.
Frequenza non nota: anormalità della funzione epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Frequenza non nota: orticaria, prurito, eruzione cutanea, fotosensibilità.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequenza non nota: mialgia, artralgia, rabdomiolisi.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella.
Frequenza non nota: disfunzione erettile/impotenza.
Patologie renali e urinarie
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzione renale inclusa insufficienza renale; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi psichiatrici
Frequenza non nota: depressione.
Esami diagnostici
Frequenza non nota: iponatriemia.
Popolazione pediatrica
Il profilo delle reazioni avverse per i pazienti pediatrici sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti. I dati della popolazione pediatrica sono limitati.
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Sintomi di intossicazione
Sono disponibili dati limitati riguardo al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi più probabili di sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia. La bradicardia può derivare dalla stimolazione (vagale) del parasimpatico.
Trattamento dell’intossicazione
In caso di sintomi di ipotensione, occorre istituire un trattamento di supporto.
Le misure da prendere variano a seconda della tempistica dell’assunzione del medicinale e della tipologia e gravità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema cardiovascolare. A seguito di assunzione orale è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. In seguito deve occorre effettuare uno stretto monitoraggio dei parametri vitali. Devono essere corretti i parametri vitali, se necessario.
Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, comuni, codice ATC: C09CA01
Il losartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) di sintesi, per uso orale. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante della fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra i quali la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi.
Il losartan non ha effetto agonista nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si ha il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.
Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta a un aumento dell’attività reninica del plasma (ARP). Un aumento dell’ARP dà luogo ad un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione dell’aldosterone plasmatico vengono mantenuti, indicando un blocco efficace dei recettori dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione del losartan, i valori dell’ARP e dell’angiotensina II tornano al basale entro tre giorni.
Sia losartan sia il suo metabolita attivo principale hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan.
Studi sull’ipertensione
Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera di losartan a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 56 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell’intervallo di somministrazione è risultata pari al 70-80% dell’effetto osservato 56 ore dopo la dose.
L’interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione arteriosa (rimbalzo). Nonostante il marcato decremento della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca.
Il losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, nei pazienti ipertesi più giovani (al di sotto di 65 anni) e più anziani.
Studio LIFE
Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9.193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o con l’ atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (< 140/90 mmHg), è stata aggiunta prima idroclorotiazide (12,5 mg) e, successivamente, al bisogno, la dose del losartan o dell’ atenololo è stata portata a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Per raggiungere il livello pressorio desiderato, sono stati aggiunti, quando necessario, altri farmaci antiipertensivi, ad eccezione di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti.
La durata media del follow up è stata di 4,8 anni.
L’endpoint primario era un endpoint composito di mortalità e morbilità cardiovascolari misurate attraverso una riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato luogo a una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95% 0,77-0,98) rispetto al trattamento con atenololo nei pazienti che avevano raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente a una riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto al trattamento con atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento.
Razza
Nello studio LIFE i pazienti di razza nera trattati con losartan hanno avuto un rischio maggiore di incorrere nell’endpoint composito primario, cioè di subire un evento cardiovascolare (ad es. infarto del miocardio, morte cardiovascolare) e specialmente ictus rispetto ai pazienti di razza nera trattati con atenololo. Pertanto, nello studio LIFE i risultati osservati con il losartan rispetto a quelli osservati con l’atenololo riguardo a morbilità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di razza nera con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra.
Studio RENAAL
Lo studio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan, studio RENAAL, è stato uno studio clinico controllato effettuato a livello mondiale su 1.513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione. Sono stati trattati con losartan 751 pazienti. L’obiettivo dello studio era di dimostrare un effetto nefroprotettivo del losartan potassico nei confronti e in aggiunta ai benefici legati al solo controllo pressorio.
Pazienti con proteinuria e una creatinina sierica pari a 1,33,0 mg/dl sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera, titolato se necessario, per raggiungere una risposta pressoria, o con placebo, in un contesto di terapia antiipertensiva convenzionale che escludeva gli ACE-inibitori e gli antagonisti dell’angiotensina II.
I ricercatori hanno ricevuto istruzioni per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno come appropriato; 72% dei pazienti hanno preso la dose giornaliera da 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antiipertensivi (diuretici, calcioantagonisti, alfa e beta-bloccanti e anche antiipertensivi ad azione centrale) sono stati permessi come trattamento supplementare in entrambi i gruppi a seconda dei requisiti. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media).
L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio finale (con necessità di dialisi o di trapianto) o decesso.
I risultati hanno mostrato che il trattamento con losartan (327 eventi) paragonato a placebo (359 eventi) ha dato luogo a una riduzione del rischio del 16,1% (p=0,022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Per i seguenti componenti individuali e combinati dell’endpoint primario, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con losartan: riduzione del rischio del 25,3% per raddoppiamento della cretinina sierica (p=0,006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale allo stadio finale (p = 0,002); riduzione del rischio del 19,9% per insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0,009); riduzione del rischio del 21,0% per il raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio finale (p=0,01).
Il tasso di mortalità per tutte le cause non è risultato significativamente differente nei due gruppi di trattamento. In questo studio il losartan è stato generalmente ben tollerato, come mostrato dal tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse che è risultato paragonabile al gruppo placebo.
Studi ELITE I e ELITE II
Nello studio ELITE condotto per 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA classe II-IV) non è stata osservata alcuna differenza fra i pazienti trattati con losartan e quelli trattati con captopril rispetto all’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine della funzione renale. L’osservazione dello studio ELITE I, secondo cui il losartan riduceva il rischio di mortalità rispetto al captopril, non è stata confermata dal successivo studio ELITE II, descritto sotto.
Nello studio ELITE II, il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg, poi a 50 mg in monosomministrazione giornaliera) è stato confrontato con captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg e poi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio prospettico era la mortalità per tutte le cause.
In questo studio 3.152 pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV) sono stati seguiti per quasi due anni (mediana: 1,5 anni) per determinare se losartan fosse superiore al captopril nel ridurre la mortalità da tutte le cause. L’endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa fra losartan e captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause.
In entrambi gli studi clinici controllati dal farmaco di confronto (non controllati dal placebo) su pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità del losartan è stata superiore a quella di captopril misurata in base a un tasso significativamente più basso di interruzioni della terapia dovute a effetti indesiderati e una frequenza di tosse significativamente più bassa.
Nello studio ELITE II, è stato osservato un aumento della mortalità in un piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti con insufficienza cardiaca) di pazienti che al basale prendevano beta-bloccanti.
Popolazione pediatrica
Ipertensione pediatrica
Gli effetti antiipertensivi del losartan sono stati dimostrati in uno studio clinico su 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni con peso corporeo > 20 kg e una velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73m². Ai pazienti con peso corporeo > 20 kg fino a < 50 kg sono stati somministrati 2,5, 25 o 50 mg/die di losartan ai pazienti con peso corporeo > 50 kg sono stati somministrati 5, 50 o 100 mg/die di losartan. Alla fine di tre settimane, la somministrazione di losartan in monosomministrazione giornaliera ha diminuito la pressione arteriosa di valle con modalità dose-dipendente.
In generale, c’è stata una relazione tra dose e risposta. La relazione dose-risposta è stata molto evidente confrontando il gruppo di trattamento a dosi basse e quello a dosi medie (periodo I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ma è risultata attenuata confrontando il gruppo a dosi medie e quello a dosi alte (periodo I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti a una dose media giornaliera di 0,07 mg/kg, non sono sembrati in grado di fornire un’efficacia antiipertensiva consistente.
Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel quale i pazienti sono stati randomizzati a continuare losartan o placebo, dopo tre settimane di terapia. La differenza nell’aumento della pressione arteriosa rispetto al gruppo placebo è stata più grande nel gruppo di trattamento a dosi medie (6,70 mmHg nel gruppo di trattamento a dosaggio medio vs. 5,38 nel gruppo di trattamento a dosi alte).
L’aumento della pressione arteriosa diastolica minima è stato tuttavia lo stesso nei pazienti trattati con placebo e in quelli che avevano continuato ad assumere losartan alla dose più bassa, suggerendo ancora una volta che la dose più bassa in ciascun gruppo non avesse un effetto antiipertensivo significativo.
Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine del losartan su crescita, pubertà e sviluppo generale. Anche l’efficacia a lungo termine della terapia antiipertensiva con losartan durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolari non è stata accertata.
In bambini ipertesi (N=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, L’effetto del losartan sulla proteinuria è stato valutato in uno studio clinico di 12 settimane controllato con placebo e controllato in attivo (amlodipina). La proteinuria era definita come rapporto proteine/creatinina nelle urine ≥ 0,3. I pazienti ipertesi (età compresa tra 6 e 18 anni) sono stati randomizzati per l’assunzione di losartan (n=30) o di amlodipina (n=30).
I pazienti normotesi (età compresa tra 1 e 18 anni) sono stati randomizzati con losartan (n=122) o placebo (n=124). Il losartan è stato somministrato a dosi comprese tra 0,7 mg/kg e 1,4 mg/kg (fino a un dose massima di 100 mg al giorno). L’amlodipina è stata somministrata a dosi comprese tra 0,05 mg/kg e 0,2 mg/kg (fino a una dose massima di 5 mg al giorno).
In generale, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti in terapia con il losartan hanno avuto rispetto al basale una riduzione statisticamente significativa della proteinuria del 36% nei confronti di un aumento dell’1% avuto nel gruppo placebo/amlodipina (p ≤ 0,001). I pazienti ipertesi in terapia con losartan hanno avuto rispetto al basale una riduzione della proteinuria del -41,5% (95% IC -29,9; -51,1) nei confronti del +2,4% (95% IC -22,2; 14,1) avuto nel gruppo amlodipina. La riduzione della pressione sanguigna sia sistolica che diagnostica è stata maggiore nel gruppo losartan (-5,5/-3,8 mmHg) rispetto al gruppo amlodipina (-0,1/+0,8 mmHg). Nei bambini normotesi è stata osservata una piccola riduzione della pressione sanguigna (-3,7/-3,4 mmHg) nel gruppo losartan rispetto al placebo. Non è stata notata alcuna significativa correlazione tra la riduzione della proteinuria e della pressione sanguigna, tuttavia è possibile che la riduzione della pressione sanguigna sia responsabile, in parte, della riduzione della proteinuria nel gruppo trattato con losartan. Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine della riduzione della proteinuria nei bambini.
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Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente.
Distribuzione
Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche in misura ≥ 99%, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. È stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo in circa l’un percento degli individui in studio.
Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi.
Eliminazione
Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreto invariato nelle urine e circa il 6% della dose viene escreto in forma di metabolita attivo nelle urine. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento lineare con dosi orali di losartan potassico fino a 200 mg.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un’emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con una dose di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell’uomo, in seguito a somministrazione orale/endovenosa di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35%/43% circa nelle urine e per il 58%/50% nelle feci.
Caratteristiche dei pazienti
Le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo osservate nei pazienti anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelle osservate nei pazienti ipertesi giovani.
Nelle pazienti ipertese i livelli plasmatici del losartan sono risultati due volte più alti rispetto agli uomini ipertesi, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non sono differenti fra uomini e donne.
Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo a seguito di somministrazione orale sono stati rispettivamente 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate in pazienti con una clearance della creatinina al di sopra di 10 ml/minuto. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l’AUC del losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti in emodialisi.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in pazienti con compromissione della funzione renale o in emodialisi.
Nè il losartan nè il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.
Farmacocinetica nei pazienti pediatrici
La farmacocinetica del losartan è stata studiata in 50 pazienti pediatrici ipertesi di età > 1 mese fino a < 16 anni dopo la monosomministrazione giornaliera orale di circa 0,54 fino a 0,77 mg/kg del losartan (dosi medie).
I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo si forma dal losartan in tutte le classi di età. I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica di losartan dopo somministrazione orale è stata generalmente simile nei neonati e nei bambini piccoli, nei bambini in età prescolare, nei bambini in età scolare e negli adolescenti. La farmacocinetica del metabolita differiva maggiormente tra le classi di età. Quando si confrontavano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze diventano statisticamente significative. L’esposizione in neonati/bambini piccoli era relativamente alta.
I dati preclinici non evidenziano pericoli speciali per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e carcinogenogenicità potenziale. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione del losartan ha provocato una riduzione nei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dei livelli sierici della urea-N ed aumenti occasionali della creatinina sierica, una riduzione del peso del cuore (senza correlati istologici) e modificazioni gastrointestinali (lesioni della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come per altre sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, si è visto che il losartan ha indotto effetti avversi nella fase avanzata dello sviluppo fetale, che hanno causato morte fetale e malformazioni.
- cellulosa microcristallina (E460);
- lattosio monoidrato;
- amido di mais pregelatinizzato;
- magnesio stearato (E572);
- ipromellosa (E464)
- titanio diossido (E171)
- macrogol
- carminio d’indaco lacca di alluminio (E132) (solo in Losartan Almus 25 mg compresse rivestite con film)
Losartan Almus 12,5 mg contiene potassio nelle seguenti quantità: 1,1 mg (0,028 mEq)
Losartan Almus 25 mg contiene potassio nelle seguenti quantità: 2,1 mg (0,053 mEq)
Losartan Almus 50 mg contiene potassio nelle seguenti quantità: 4,24 mg (0,108 mEq)
Losartan Almus 100 mg contiene potassio nelle seguenti quantità: 8,48 mg (0,216 mEq)
Non pertinente.
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
Losartan Almus 12,5 mg:
Blister PVC/PE/PVDC/Al: 7, 10, 14, 21, 28, 30, 50, 56, 98 compresse rivestite con film.
Losartan Almus 25 mg:
Blister PVC/PE/PVDC/Al: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 compresse rivestite con film.
Losartan Almus 50 mg:
Blister PVC/PE/PVDC/Al: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 compresse rivestite con film.
Losartan Almus 100 mg:
Blister PVC/PE/PVDC/Al: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Almus S.r.l.
Via Cesarea 11/10
16121 Genova
Italia
Losartan Almus 12,5 mg compresse rivestite con film:
7 compresse: 039380011/M
10 compresse:039380023/M
14 compresse: 039380035/M
21 compresse: 039380047/M
28 compresse: 039380050/M
30 compresse: 039380062/M
50 compresse: 039380074/M
56 compresse: 039380086/M
98 compresse: 039380098/M
Losartan Almus 25 mg compresse rivestite con film:
7 compresse: 039380100/M
10 compresse: 039380112/M
14 compresse: 039380124/M
28 compresse: 039380136/M
30 compresse: 039380148/M
50 compresse: 039380151/M
56 compresse: 039380163/M
98 compresse: 039380175 /M
Losartan Almus 50 mg compresse rivestite con film:
7 compresse: 039380187/M
10 compresse: 039380199/M
14 compresse: 039380201/M
28 compresse: 039380213/M
30 compresse: 039380225/M
50 compresse: 039380237/M
56 compresse: 039380249/M
98 compresse: 039380252/M
Losartan Almus 100 mg compresse rivestite con film:
7 compresse: 039380264/M
10 compresse: 039380276/M
14 compresse: 039380288/M
28 compresse: 039380290/M
30 compresse: 039380302/M
50 compresse: 039380314/M
56 compresse: 039380326/M
98 compresse: 039380338/M
29/12/2009
Luglio 2011