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Losartan Idroclorotiazide Doc
Losartan Idroclorotiazide Doc (50/12,5 mg)
Ogni compressa contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di
idroclorotiazide.
Eccipiente: lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 92,50 mg di lattosio
monoidrato.
Losartan Idroclorotiazide Doc (100/25 mg)
Ogni compressa contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di
idroclorotiazide.
Eccipiente: lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 185,0 mg di lattosio
monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Losartan Idroclorotiazide Doc (50/12,5 mg)
Compresse rivestite con film biconvesse, ovali, di colore da giallo chiaro a
giallo, con “APO” impresso su un lato e “50 12.5” sull’altro.
Losartan Idroclorotiazide Doc (100/25 mg)
Compresse rivestite con film biconvesse, ovali, di colore da giallo chiaro a
giallo, con “APO” impresso su un lato e “100 25” sull’altro.
Losartan Idroclorotiazide Doc è indicato per il trattamento
dell’ipertensione essenziale, nei pazienti la cui pressione arteriosa non è
adeguatamente controllata con l’assunzione di losartan o idroclorotiazide in
monoterapia.
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Losartan Idroclorotiazide Doc può essere somministrato con
altri agenti antipertensivi.
Losartan Idroclorotiazide Doc deve essere ingerito con un
bicchiere d’acqua.
Losartan Idroclorotiazide Doc può essere somministrato con o senza
cibo.
Ipertensione
Losartan associato a idroclorotiazide non è indicato come terapia iniziale,
ma nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata
con l’assunzione di losartan o idroclorotiazide in monoterapia.
Si raccomanda la titolazione della dose con i singoli principi attivi
(losartan e idroclorotiazide).
Se clinicamente opportuno, si può considerare il passaggio diretto dalla
monoterapia all’associazione fissa nei pazienti in cui la pressione arteriosa
non è adeguatamente controllata.
Il dosaggio abituale di Losartan Idroclorotiazide Doc è una
compressa di Losartan Idroclorotiazide Doc (50/12,5 mg) (losartan 50
mg/HCTZ 12,5 mg) una volta al giorno. Per i pazienti che non rispondono
adeguatamente a Losartan Idroclorotiazide Doc (50/12,5 mg), il
dosaggio può essere aumentato a una compressa di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC
Generici (100 mg/25 mg) (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) una volta al giorno. La
dose massima è una compressa di Losartan Idroclorotiazide Doc (100/25
mg), una volta al giorno. In genere, l’effetto antipertensivo si raggiunge entro
tre-quattro settimane dall’inizio della terapia. LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC
Generici (100/25 mg) (losartan 100 mg / HCTZ 25 mg) è disponibile per i pazienti
che assumono già losartan a un dosaggio di 100 mg e che richiedono un controllo
pressorio supplementare.
Uso nei pazienti con compromissione della funzione renale e nei pazienti
emodializzati
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con moderata
compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 30-50 ml/min).
Le compresse di losartan e idroclorotiazide non sono raccomandate nei pazienti
in emodialisi. Le compresse di Losartan/HCTZ non devono essere usate nei
pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della
creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Uso nei pazienti con deplezione del volume plasmatico
La deplezione di volume e/o sodio deve essere corretta prima della
somministrazione delle compresse di Losartan/HCTZ.
Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica
Losartan/HCTZ è controindicato nei pazienti con grave compromissione della
funzione epatica (vedere paragrafo 4.3).
Uso negli anziani
Solitamente non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani.
Uso nei bambini e adolescenti (<18 anni)
Non sono disponibili dati sperimentali sull’uso del medicinale nei bambini e
negli adolescenti. Pertanto, losartan/idroclorotiazide non deve essere
somministrato a bambini e adolescenti.
• Ipersensibilità al losartan, ai derivati sulfamidici (come
idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipokaliemia o ipercalcemia resistenti a terapia.
• Grave insufficienza epatica; colestasi e ostruzione biliare.
• Iponatriemia refrattaria.
• Iperuricemia sintomatica/gotta.
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e
4.6).
• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
• Grave insufficienza renale (clearance della creatinina
<30 ml/min).
• Anuria.
Losartan
Angioedema
I pazienti con anamnesi di angioedema (gonfiore del viso, delle labbra, della
gola e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo
4.8).
Ipotensione e deplezione del volume plasmatico
Può verificarsi ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la prima
somministrazione, nei pazienti che presentano deplezione volemica e/o sodica in
seguito ad una energica terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o
vomito.Tali disturbi devono essere corretti prima della somministrazione di
Losartan Idroclorotiazide Doc (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Squilibri elettrolitici
Gli squilibri elettrolitici sono comuni nei pazienti con compromissione della
funzione renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione.
Pertanto, la concentrazione plasmatica di potassio e i valori di clearance della
creatinina devono essere attentamente monitorati; in particolare, i pazienti con
insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30 e 50 ml/min devono
essere tenuti sotto attenta osservazione.
Non è raccomandato l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio,
integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con
losartan/idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione della funzione epatica
In base a dati di farmacocinetica, che dimostrano un aumento significativo
delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, LOSARTAN e
IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici deve essere usato con cautela nei pazienti con
anamnesi di lieve o moderata compromissione della funzione epatica. Non vi è
esperienza terapeutica dell’uso di losartan nei pazienti con grave
compromissione epatica. Pertanto, Losartan Idroclorotiazide Doc è
controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi
4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione della funzione renale
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone,
sono state segnalate alterazioni della funzione renale, inclusa l’insufficienza
renale (in particolare nei pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema
renina-angiotensina-aldosterone, ad esempio quelli con grave insufficienza
cardiaca o disfunzione renale preesistente).
Come per altri farmaci che influiscono sul sistema
renina-angiotensina-aldosterone, è stato segnalato un aumento dell’urea ematica
e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria
renale o stenosi unilaterale di un solo rene; queste alterazioni della funzione
renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Il losartan
deve essere utilizzato con cautelanei pazienti con stenosi bilaterale
dell’arteria renale o stenosi unilaterale di un solo rene.
Trapianto renale
Non ci sono dati disponibili in pazienti sottoposti a trapianto renale
recente.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario in genere non rispondono ai
farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema
renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Losartan Idroclorotiazide Doc
non è raccomandato.
Coronaropatie e patologie cerebrovascolari:
Come per altri antipertensivi, un’eccessiva riduzione della pressione
arteriosa in pazienti con patologia cardiovascolare e cerebrovascolare ischemica
potrebbe causare infarto miocardico o ictus.
Insufficienza cardiaca
Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione della
funzione renale, esiste - come avviene con altri farmaci che agiscono sul
sistema renina-angiotensina - un rischio di grave ipotensione arteriosa e
compromissione renale (spesso acuta).
Stenosi aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come per altri vasodilatatori, è indicata particolare cautela nei pazienti
con stenosi aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Differenze etniche
Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione
dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono
apparentemente meno efficaci nella riduzione della pressione arteriosa nei
soggetti di razza nera, rispetto ai soggetti di razza non nera, possibilmente a
causa della maggiore prevalenza di livelli di bassa renina nella popolazione
nera ipertesa.
Gravidanza
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non
deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad
un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza
per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il
proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una
gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se
appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3
e 4.6).
Idroclorotiazide
Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico
Come per tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti può verificarsi
ipotensione sintomatica.I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per
rilevare i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, ad esempio deplezione
del volume, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia o ipokaliemia,
che possono verificarsi in caso di diarrea o vomito intercorrenti.
In questi pazienti, deve essere effettuata la determinazione periodica
degli elettroliti sierici a intervalli appropriati.Iponatriemia da diluizione
può verificarsi in pazienti edematosi in condizioni di clima caldo.
Effetti endocrini e metabolici
La terapia con i tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio.Può essere
necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa
l’insulina (vedere paragrafo 4.5). Il diabete mellito latente si può manifestare
durante la terapia con tiazidi.
I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un
aumento lieve e intermittente del calcio sierico.Una ipercalcemia marcata può
evidenziare un iperparatiroidismo latente. La somministrazione di tiazidi deve
essere interrotta prima di effettuare i test della funzione paratiroidea.
Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati
alla terapia diuretica con tiazidi.
La terapia tiazidica può far precipitare l’iperuricemia e/o la gotta in
alcuni pazienti.Poiché il losartan riduce l’acido urico, losartan in
associazione con idroclorotiazide attenua l’iperuricemia indotta da diuretici.
Compromissione della funzione epatica
I tiazidi devono essere usati con cautela in pazienti con compromissione
della funzione epatica o epatopatia progressiva, in quanto possono causare
colestasi intraepatica e alterazioni minori dell’equilibrio elettrolitico che
possono precipitare in coma epatico.
Losartan Idroclorotiazide Doc é controindicato nei pazienti con
compromissione epatica grave (vedere i paragrafi 4.3 e 5.2).
Altri
Nei pazienti trattati con tiazidi, possono verificarsi reazioni di
ipersensibilità con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale.Con l’uso di
tiazidi è stato riportato aggravamento o attivazione di lupus eritematoso
sistemico.
Eccipiente
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato.I pazienti con rari problemi
ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o
malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco
(vedere paragrafo 6.1).
Links sponsorizzati
Losartan
�ˆ stato segnalato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli del
metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state
valutate.
Come per altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i relativi effetti,
l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone,
triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti
potassio, possono portare ad un aumento del potassio sierico. La
somministrazione concomitante non è consigliata.
Come con altri medicinali che influiscono sull’escrezione di sodio,
l’escrezione di litio può essere ridotta.Pertanto, in caso di somministrazione
concomitante di sali di litio e antagonisti del recettore dell’angiotensina II,
i livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati.
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati
contemporaneamente ai FANS (cioé inibitori selettivi della COX-2, acido
acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie) e FANS non selettivi, può verificarsi
un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di antagonisti
dell’angiotensina II o diuretici e FANS può portare a un aumento del rischio di
peggioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale
acuta, e a un aumento del potassio sierico, soprattutto nei pazienti con ridotta
funzione renale pre-esistente. Tale associazione deve essere somministrata con
cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente
idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione
renale dopo l’inizio della terapia di associazione, ed in seguito
periodicamente.
In alcuni pazienti con funzione renale compromessa, trattati con farmaci
antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della
cicloossigenasi-2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore
dell’angiotensina II può comportare un ulteriore deterioramento della funzione
renale. Questi effetti sono di solito reversibili.
Altre sostanze che inducono ipotensione, come antidepressivi triciclici,
antipsicotici, baclofene, amifostina: l’uso concomitante con questi farmaci ad
azione ipotensiva, come effetto principale o indesiderato, possono aumentare il
rischio di ipotensione.
Idroclorotiazide
Se somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i
diuretici tiazidici.
Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi
Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Farmaci antidiabetici (per via orale e insulina)
Il trattamento con tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere
necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. La
metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica
indotta da possibile insufficienza renale funzionale correlata
all’idroclorotiazide.
Altri farmaci antipertensivi
Effetto additivo.
Resine colestiramina e colestipolo
L’assorbimento di idroclorotiazide è alterato in presenza di resine a scambio
anionico.Singole dosi delle resine colestiramina o colestipolo legano
l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento da parte del tratto
gastrointestinale, fino all’85% e al 43% rispettivamente.
Corticosteroidi, ACTH
Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare ipokaliemia.
Amine pressorie (ad es. adrenalina)
L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito ma non abbastanza da
precluderne l’uso.
Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina)
�ˆ possibile un aumento della risposta ai miorilassanti.
Litio
I diuretici riducono la clearance renale del litio e comportano un rischio
elevato di tossicità da litio; l’uso concomitante non è raccomandato.
Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid,
sulfinpirazone e allopurinolo)
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali
uricosurici, perché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido
urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid e
sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare
l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperidene)
Aumento della biodisponibilità ai diuretici simil- tiazidici, per riduzione
della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.
Agenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato)
I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei medicinali citotossici e
potenziare il loro effetto mielosoppressore.
Salicilati
In caso di dosaggi elevati di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare
l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.
Metildopa
Vi sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica per l’uso
concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
Ciclosporina
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di
iperuricemia e complicanze tipiche della gotta.
Glicosidi digitalici
L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia indotte da tiazidi possono favorire
l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.
Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico:
Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico e dell’ECG in
caso di somministrazione di losartan/idroclorotiazide con medicinali influenzati
dalle alterazioni del potassio sierico (ad es. glicosidi digitalici e
antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta
(tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni antiaritmici), essendo l’ipokaliemia
è un fattore predisponente alle torsioni di punta (tachicardia ventricolare):
• antiaritmici di classe I (es. chinidina, idrochinidina,
disopiramide).
• antiaritmici di classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide,
ibutilide).
• alcuni antipsicotici (es. tioridazina, clorpromazina,
levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride,
amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
• altri (es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina e.v.,
alofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina e.v.).
Sali di calcio
I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa
di una ridotta escrezione. Se devono essere prescritti integratori di calcio, i
livelli sierici di calcio devono essere monitorati e il dosaggio di calcio deve
essere aggiustato di conseguenza.
Interazioni con i test di laboratorio
A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono
interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4).
Carbamazepina
Rischio di iponatriemia sintomatica. �ˆ necessario il monitoraggio clinico e
biologico.
Mezzi di contrasto iodati
In caso di disidratazione indotta da diuretici, esiste un rischio
maggiore di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto
iodato.
I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.
Amfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ACTH o lassativi
stimolanti
L’idroclorotiazide può aumentare lo squilibrio elettrolitico, soprattutto
l’ipokaliemia.
Gravidanza
L’uso degli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è
raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di
gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito
dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non
ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento
del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul
rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRAs), un simile
rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che
stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento
antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in
gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della
terapia con un AIIRA.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve
essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia
alternativa.
�ˆ noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo
trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios,
ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza
renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3 “Dati preclinici
di sicurezza”).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di
gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e
del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere strettamente
monitorati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’esperienza sull’uso dell’idroclorotiazide in gravidanza, specialmente
durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti sugli animali sono
insufficienti.
L’idroclorotiazide può ridurre sia il volume plasmatico sia il flusso
sanguigno utero placentare. I tiazidi attraversano la barriera
placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale. Possono causare
disturbi elettrolitici fetali e altre possibili reazioni che sono state
osservate negli adulti.
Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico dell’idroclorotiazide il suo
utilizzo durante il secondo ed il terzo trimestre può compromettere la
perfusione feto-placentare e può causare effetti collaterali fetali e neonatali
quali: ittero, compromissione del bilancio elettrolitico e trombocitopenia.
L’idroclorotiazide non deve essere usata in caso di edema gestazionale, di
ipertensione gestazionale o di preeclampsia a causa del rischio di diminuzione
del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza un benefico effetto
sul decorso della patologia.
L’idroclorotiazide non deve essere usata in caso di ipertensione essenziale
in donne gravide tranne in rare situazioni in cui nessun altro trattamento può
essere usato.
Allattamento
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di LOSARTAN e
IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici durante l’allattamento, LOSARTAN e
IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici non è raccomandato e sono da preferire trattamenti
alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante
l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o
prematuri.
I tiazidi passano nel latte umano e possono inibire l’allattamento. A causa
dei potenziali eventi avversi sul neonato in allattamento, LOSARTAN e
IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è controindicato durante l’allattamento (vedere
paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e
sull’uso di macchinari.
Tuttavia, nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari, deve essere tenuta
presente la possibilità che si verifichino occasionalmente capogiri o sonnolenza
durante la terapia antipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o
quando si aumenta il dosaggio.
Gli effetti indesiderati riportati sono classificati in base al sistema o
apparato di riferimento e alla frequenza, secondo la convenzione seguente:
Molto comuni: ≥ 1/10
Comuni: ≥ 1/100, < 1/10
Non comuni: ≥ 1/1.000, < 1/100
Rari: ≥ 1/10.000, < 1/1.000
Molto rari: < 1/10.000
Non nota: < 1/10.000 (la frequenza non può essere definita sulla base dei
dati disponibili).
Negli studi clinici con losartan potassico e idroclorotiazide, non sono stati
osservati effetti indesiderati specifici di questo farmaco di associazione. Gli
effetti indesiderati sono stati limitati a quelli riportati in precedenza
con losartan potassico e/o idroclorotiazide.
In studi clinici controllati per l’ipertensione essenziale, i capogiri sono
stati l’unico evento avverso segnalato come correlato alla sostanza,
verificatosi con un’incidenza superiore al placebo nell’1% o più dei pazienti
trattati con losartan e idroclorotiazide.
Oltre a questi effetti, vi sono ulteriori reazioni avverse segnalate dopo
l’immissione in commercio del medicinale, secondo lo schema seguente:
Patologie epatobiliari
Rari: epatite.
Esami diagnostici
Rari: iperkaliemia, aumento delle ALT.
Ulteriori eventi avversi osservati con uno dei singoli componenti e che
possono essere eventi avversi potenziali con losartan potassico/idroclorotiazide
sono i seguenti:
Losartan
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni: anemia, porpora di Henoch-Schonlein, ecchimosi, emolisi.
Disturbi del sistema immunitario
Rari: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuni: anoressia, gotta.
Disturbi psichiatrici
Comuni: insonnia.
Non comuni: ansia, disturbi d’ansia, panico, confusione, depressione, incubi,
disturbi del sonno, sonnolenza, alterazione della memoria.
Patologie del sistema nervoso
Comuni: cefalea, capogiri.
Non comuni: nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore,
emicrania, sincope.
Patologie dell’occhio
Non comuni: visione offuscata, bruciore/irritazione all’occhio,
congiuntivite, riduzione dell’acuità visiva.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comuni: vertigini, tinnito.
Patologie cardiache
Non comuni: ipotensione, ipotensione ortostatica, dolore retrosternale,
angina pectoris, blocco atrioventricolare di grado II, eventi cerebrovascolari,
infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazione atriale, bradicardia
sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare).
Patologie vascolari
Non comuni: vasculite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comuni: tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore, congestione
nasale, sinusite, disturbi sinusali.
Non comuni: disturbi faringei, faringite, laringite, dispnea, bronchite,
epistassi, rinite, congestione respiratoria.
Patologie gastrointestinali
Comuni: dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia.
Non comuni: stipsi, dolore dentale, secchezza delle fauci, flatulenza,
gastrite, vomito.
Patologie epatobiliari
Non nota: anormalità della funzione epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: alopecia, dermatite, cute secca, eritema, arrossamenti,
fotosensibilità, prurito, rash cutaneo, orticaria, sudorazione.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comuni: crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe,
mialgia.
Non comuni: dolore alle braccia, gonfiore delle articolazioni, dolore alle
ginocchia, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, intorpidimento,
artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie:
Non comuni: nicturia, aumento della frequenza della minzione, infezioni del
tratto urinario.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comuni: diminuzione della libido, impotenza.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: astenia, affaticamento, dolore al torace.
Non comuni: edema facciale, febbre.
Esami diagnostici
Comuni: iperkaliemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina.
Non comuni: lieve aumento dei livelli sierici di urea e creatinina.
Molto rari: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.
Idroclorotiazide
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comuni: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia,
porpora, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Rari: reazione anafilattica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuni: anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iponatriemia.
Disturbi psichiatrici
Non comuni: insonnia.
Patologie del sistema nervoso
Comun: cefalalgia.
Patologie dell’occhio
Non comuni: offuscamento transitorio della visione, xantopsia.
Patologie vascolari
Non comuni: angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: sindrome da distress respiratorio inclusa polmonite
ed edema polmonare.
Patologie gastrointestinali
Non comuni: sialoadenite, spasmi, irritazione gastrica, nausea, vomito,
diarrea, stipsi.
Patologie epatobiliari
Non comuni: ittero (colestasi intraepatica), pancreatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comuni: crampi muscolari.
Patologie renali e urinarie
Non comuni: glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale,
insufficienza renale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: febbre, capogiri.
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Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del
sovradosaggio con Losartan Idroclorotiazide Doc. Il trattamento è
sintomatico e di supporto. La terapia con LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC
Genericideve essere interrotta e il paziente posto sotto attenta
osservazione. Misure suggerite sono l’induzione dell’emesi in caso di
ingestione recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio
elettrolitico, del coma epatico e dell’ipotensione tramite procedure
validate.
Losartan
Sono disponibili dati limitati riguardo al sovradosaggio nell’uomo.La
manifestazione più probabile di sovradosaggio sono l’ipotensione e la
tachicardia; può verificarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale).
Se si verifica ipotensione sintomatica, istituire il trattamento di
supporto.
Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere eliminati mediante
emodialisi.
Idroclorotiazide
I segni e i sintomi più comunemente osservati sono quelli causati da
deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e la
disidratazione come conseguenza di diuresi eccessiva. In presenza di terapia con
digitale, l’ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache.
Non è stato accertato in che misura l’idroclorotiazide viene rimossa mediante
emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: Antagonista del recettore dell’angiotensina
II (tipo AT1) in associazione con diuretici tiazidici, Antipertensivo
Codice ATC: C09D A01
Losartan/Idroclorotiazide
�ˆ stato dimostrato che i principi attivi di LOSARTAN e IDROCLOROTIAZIDE
DOC Generici hanno un effetto additivo sulla riduzione della pressione
arteriosa, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore alla riduzione
raggiungibile con i due principi attivi da soli. Si ritiene che questo effetto
sia il risultato delle azioni complementari di entrambi i principi attivi.
Inoltre, come risultato del suo effetto diuretico, l’idroclorotiazide aumenta
l’attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, riduce
il potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione
di losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina
II e attraverso l’inibizione di aldosterone, può attenuare la perdita di
potassio associata al diuretico.
�ˆ stato dimostrato che il losartan ha un lieve e transitorio effetto
uricosurico. �ˆ stato dimostrato che l’idroclorotiazide causa un modesto aumento
dell’acido urico; l’associazione di losartan e idroclorotiazide tende ad
attenuare l’iperuricemia indotta dal diuretico.
L’effetto antipertensivo di Losartan Idroclorotiazide Doc si
mantiene per un periodo di 24 ore. In studi clinici di almeno un anno di durata,
l’effetto antipertensivo è stato mantenuto con il trattamento continuato.
Nonostante la diminuzione significativa della pressione arteriosa, la
somministrazione di Losartan Idroclorotiazide Doc non ha avuto
effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Negli studi
clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5
mg, la pressione diastolica in posizione seduta è stata ridotta in media fino a
13,2 mmHg.
Losartan Idroclorotiazide Doc è efficace nel ridurre la pressione
arteriosa in soggetti di sesso maschile e femminile, in pazienti di razza nera e
non, giovani (< 65 anni) e nei più anziani (≥65 anni), ed è efficace
nell’ipertensione di qualunque grado.
Losartan
Il losartan è un antagonista recettoriale dell’angiotensina II (tipo AT1)
di sintesi. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo
principale del sistema renina-angiotensina ed è un fattore determinante nella
fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1
presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vasale, ghiandole
surrenali, reni e cuore) e stimola diverse importanti processi biologici,
tra cui la vasocostrizione e il rilascio di aldosterone. Inoltre,
l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule della muscolatura
liscia.
Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro
e in vivo, sia il losartan sia il suo metabolita carbossilico
farmacologicamente attivo E-3174 bloccano tutte le azioni fisiologicamente
rilevanti dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di
sintesi.
Il losartan non ha un effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o
canali ionici importanti nella regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan
non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di
conseguenza, non si verifica il potenziamento degli effetti indesiderati mediati
dalla bradichinina.
Durante la somministrazione di losartan, la riduzione del feedback negativo
dell’angiotensina II sulla secrezione di renina porta a un aumento dell’attività
reninica del plasma (PRA, Plasma-Renin Activity). L’aumento della PRA dà
luogo ad un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti,
l’attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di
aldosterone vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori
dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione di losartan, i valori di
PRA e di angiotensina II sono tornano al basale entro 3 giorni.
Sia il losartan che il suo principale metabolita attivo hanno un’affinità
molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2.
A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del
losartan.
In uno studio disegnato appositamente per valutare l’incidenza della tosse
nei pazienti trattati con losartan, rispetto a pazienti trattati con ACE
inibitori, l’incidenza di tosse riportata nei pazienti trattati con losartan o
idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore
rispetto ai pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un’analisi
combinata di 16 studi clinici in doppio cieco su 4131 pazienti, l’incidenza di
tosse riportata spontaneamente nei pazienti trattati con losartan è risultata
simile (3,1%) a quella di pazienti trattati con placebo (2,6%) o
idroclorotiazide (4,1%), laddove l’incidenza con ACE inibitori è
stata dell’8,8%
Nei pazienti non diabetici ipertesi con proteinuria, la somministrazione di
losartan potassico riduce significativamente la proteinuria, l’escrezione
frazionale di albumina e IgG. Losartan mantiene la velocità di filtrazione
glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. In genere, losartan causa una
riduzione dell’acido urico sierico (normalmente <0,4 mg/dl), che di solito é
persistente nella terapia cronica.
Il losartan non ha alcun effetto sui riflessi autonomi e non ha effetti
sostanziali sulla norepinefrina plasmatica.
In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi di 25 mg e 50 mg
di losartan hanno prodotto effetti emodinamici e neuro-ormonali positivi,
caratterizzati da un aumento dell’indice cardiaco e da una riduzione della
pressione capillare polmonare di incuneamento, delle resistenze vascolari
sistemiche, della pressione arteriosa sistemica media e della frequenza
cardiaca, e una riduzione dei livelli circolanti rispettivamente di aldosterone
e norepinefrina. In questi pazienti con insufficienza cardiaca, l’effetto
ipotensivo era correlato alla dose.
Studi sull’ipertensione
In studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera di losartan
a pazienti con ipertensione essenziale lieve moderata ha prodotto riduzioni
statisticamente significative della pressione sistolica e diastolica. I valori
della pressione arteriosa misurata 24 ore dopo la somministrazione, in confronto
a quelli misurati 5-6 ore dopo la somministrazione, hanno dimostrato una
riduzione della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore; il naturale ritmo
circadiano è stato mantenuto. La riduzione della pressione al termine
dell’intervallo di somministrazione è risultata pari al 70-80% dell’effetto
osservato nelle 5-6 ore dopo la dose.
L’interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha provocato un aumento
repentino della pressione arteriosa (rebound). Nonostante la marcata
riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto effetti clinici
significativi sulla frequenza cardiaca.
Losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, e nei soggetti ipertesi più
giovani (di età inferiore a 65 anni) e più anziani.
Studio LIFE
Lo studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)
è uno studio randomizzato, in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su
9193 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 e 80 anni, con ipertrofia
ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati al
trattamento con losartan 50 mg una somministrazione giornaliera o atenololo 50
mg in una somministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del
livello pressorio desiderato (<140/90mmHg), è stato aggiunto dapprima
idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, il dosaggio di losartan o atenololo
è stato successivamente aumentato a 100 mg in somministrazione giornaliera.
Altri farmaci ipertensivi, ad eccezione degli ACE inibitori, antagonisti
dell’Angiotensina II o beta-bloccanti, sono stati aggiunti se necessario per
raggiungere l’obiettivo pressorio.
La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni.
L’endpoint primario era la combinazione di morbilità e mortalità
cardiovascolare, misurata dalla riduzione nell’incidenza combinata di decesso
cardiovascolare, ictus e infarto miocardico. La pressione arteriosa è stata
significativamente ridotta a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con
losartan ha comportato una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo
di confidenza al 95% 0,77-0,98), rispetto ad atenololo, nei pazienti che hanno
raggiunto l’endpoint primario composito. Questo dato é attribuibile
probabilmente ad una riduzione del rischio di ictus. Il trattamento con losartan
ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001,
intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). Le percentuali di decesso
cardiovascolare e infarto miocardico non sono risultati significativamente
differenti tra i gruppi di trattamento.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto
antipertensivo dei tiazidi non è del tutto noto. I tiazidi agiscono sul
meccanismo di riassorbimento degli elettroliti del tubulo renale distale,
aumentando in modo diretto l’escrezione di sodio e di cloruro in quantità
approssimativamente equivalenti. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce
il volume plasmatico, aumenta l’attività reninica plasmatica e la secrezione di
aldosterone, con conseguente aumento di potassio nelle urine e perdita di
bicarbonati, e riduzione di potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è
mediato dall’angiotensina II pertanto la co-somministrazione di un antagonista
del recettore dell’angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio
associata ai diuretici tiazidici.
Dopo somministrazione orale, la diuresi inizia entro 2 ore, raggiunge il
picco in circa 4 ore e dura circa 6-12 ore, e l’effetto antipertensivo
persiste fino a 24 ore.
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Assorbimento
Losartan
In seguito a somministrazione orale, il losartan è ben assorbito e
subisce un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita
carbossilico attivo e altri metaboliti inattivi.La biodisponibilità sistemica di
losartan in compresse è di circa il 33%. I valori medi dei picchi di
concentrazione di losartan e del suo metabolita attivo si raggiungono
rispettivamente in 1 ora e in 3-4 ore. Non vi è stato alcun effetto clinicamente
significativo sul profilo di concentrazione plasmatica di losartan, quando il
farmaco è stato somministrato con un pasto standard.
Distribuzione
Losartan
Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano per ≥ 99% alle
proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione
del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti indicano che il passaggio di
losartan attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o nullo.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non quella
ematoencefalica.L’idroclorotiazide è escreto nel latte umano.
Biotrasformazione
Losartan
Circa il 14% della dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale
è convertito nel suo metabolita attivo.Dopo somministrazione orale ed endovenosa
di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante
nel plasma viene attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita
attivo. In circa l’1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi, è
stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.
Oltre al metabolita attivo, si formano anche metaboliti inattivi, tra
cui due metaboliti principali, formati dall’idrossilazione della
catena laterale butilica, e un metabolita minore, un N-2 tetrazolo glucuronide
Eliminazione
Losartan
La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è
rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 ml/min.La clearance renale del losartan
e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 74 ml/min e 26 ml/min.
Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose
è escreto immodificato nelle urine, e circa il 6% della dose è escreto nelle
urine come metabolita attivo. La farmacocinetica del losartan e del suo
metabolita attivo ha un andamento lineare, con dosi orali di losartan potassico
fino a 200 mg.
Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica del losartan e del
suo metabolita attivo si riduce in modo poliesponenziale, con un’emivita
terminale rispettivamente di circa 2 ore e 6-9 ore.Con la monosomministrazione
giornaliera di 100 mg, né il losartan né il suo metabolita attivo si accumulano
in misura significativa nel plasma.
Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per
via urinaria. Nell’uomo, in seguito a somministrazioneorale di
losartan marcato con 14C nell’uomo, la radioattività viene ritrovata
per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide non viene metabolizzato ma viene eliminato rapidamente per
via renale. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, è
stato osservato che l’emivita plasmatica varia tra 5,6 e 14,8 ore.Almeno il 61%
della dose orale è eliminato immodificato nelle urine entro 24 ore.
Caratteristiche nei pazienti
Losartan/Idroclorotiazide
Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e
l’assorbimento di idroclorotiazide osservate nei soggetti anziani ipertesi
non differiscono in misura significativa da quelli osservati negli
ipertesi giovani.
Losartan
Dopo somministrazione orale in pazienti con cirrosi epatica alcolica lieve o
moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo
sono risultati rispettivamente di 5 e 1,7 volte più alti rispetto agli
ipertesi giovani.
Né il losartan né il metabolita attivo possono essere eliminati mediante
emodialisi.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base
di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale
cancerogeno.
Il potenziale tossico dell’associazione losartan/idroclorotiazide è stato
valutato in studi di tossicità cronica condotti sul ratto e sul cane, per una
durata di sei mesi, dopo somministrazione orale, e gli effetti osservati
in questi studi con tale associazione sono state provocate principalmente dal
losartan. La somministrazione dell’associazione losartan/idroclorotiazide ha
indotto una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina,
ematocrito), un aumento di N-urea nel siero, una riduzione del peso del cuore
(senza correlato istologico) e alterazioni gastrointestinali (lesioni delle
mucose, ulcere, erosioni, emorragie). Non vi è stata evidenza di teratogenicità
in ratti o conigli trattati con l’associazione di losartan/idroclorotiazide.
Tossicità fetale è stata osservata nei ratti, come evidenziato da un lieve
aumento di coste soprannumerarie nella generazione F1, in caso di trattamento
delle femmine di ratto prima e durante tutta la gestazione. Come osservato negli
studi condotti sul losartan da solo, si sono verificati effetti avversi fetali e
neonatali, inclusi tossicità renale e morte fetale, quando le ratte gravide
sono state trattate con l’associazione di losartan/idroclorotiazide durante la
fase tardiva della gestazione e/o l’allattamento.
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Amido di mais pregelatinizzato
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa (E464)
Idrossipropilcellulosa (E463)
Titanio biossido (E171)
Giallo chinolina (E104)
Cera carnauba
Non pertinente.
22 mesi
Losartan Idroclorotiazide Doc
Blister:
Non conservare a temperatura superiore ai 30 C. Conservare nella confezione
originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Contenitore delle compresse:
Non conservare a temperatura superiore ai 30 C. Tenere il contenitore delle
compresse ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister di PVC/PE/PVdC-alluminio: 28, 30 compresse.
Contenitore delle compresse in HDPE: 30, 100 compresse.
�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Non pertinente.
DOC Generici S.r.l.
Via Manuzio 7
20124 Milano
Italia
AIC n. 038510018/M -"50 Mg/12.5 mg Compresse Rivestite Con Film" 28
Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al
AIC n. 038510057/M -"100 Mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse
In Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al
Gennaio 2010
Gennaio 2010