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LOSARTAN TEVA
Ogni compressa di Losartan Teva contiene rispettivamente 50 mg o 100 mg di losartan potassico.
Eccipienti:
Ogni compressa da 50 mg contiene 9 mg di lattosio monoidrato.
Ogni compressa da 100 mg contiene 18 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
50 mg: Compresse bianche, ovali, lievemente arcuate, rivestite con film, con impresso “50” su un lato e linea di frattura sull’altro lato.
La compressa può essere suddivisa in due metà uguali.
100 mg: Compresse bianche, ovali, lievemente arcuate, rivestite con film, con impresso “100” su un lato e linea di frattura sull’altro lato.
La compressa può essere suddivisa in due metà uguali.
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
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Le compresse di losartan devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua.
Il losartan può essere assunto con o senza cibo.
Ipertensione
La dose abituale iniziale e di mantenimento è di 50 mg una volta al giorno. L’effetto anti-ipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall’inizio del trattamento. Alcuni pazienti traggono maggior beneficio aumentando la dose a 2 x 50 mg di losartan al giorno (al mattino e alla sera) oppure 100 mg di losartan una volta al giorno (al mattino).
Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare
Per i pochissimi pazienti affetti da deplezione del volume intravascolare (es. quelli trattati con dosi elevate di diuretico), si consiglia una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Uso nei pazienti con insufficienza renale o in dialisi
Non è necessario alcun aggiustamento né della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale né in quelli dializzati.
Uso in pazienti con insufficienza epatica
Si consiglia una dose inferiore per i pazienti con anamnesi di insufficienza epatica. Non c’è esperienza sull’uso terapeutico in pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto, losartan non è indicato per i pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Uso negli anziani
Anche se è opportuno considerare una dose iniziale di 25 mg nei pazienti di età superiore ai 75 anni, normalmente non occorre alcun aggiustamento della dose.
Uso nei bambini e negli adolescenti (<18 anni)
Non c’è esperienza nei bambini e negli adolescenti. Quindi losartan non deve essere somministrato ai bambini o agli adolescenti.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Insufficienza epatica grave.
Angioedema
Occorre controllare attentamente i pazienti con anamnesi di angioedema (gonfiore del viso, labbra, gola e/o lingua) (vedere paragrafo 4.8).
Deplezione del volume intravascolare
Si può verificare ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la prima dose e dopo un aumento della dose,in pazienti con deplezione di volume e/o di sodio in seguito a terapia diuretica intensiva, dieta iposodica, diarrea o vomito. Tali condizioni vanno corrette prima di somministrare il losartan, oppure si consiglia di iniziare la terapia con una dose iniziale ridotta (vedere paragrafo 4.2).
Squilibri elettrolitici
Gli squilibri elettrolitici sono comuni in pazienti con insufficienza renale, con o senza diabete, e devono essere presi in considerazione. In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza dell’iperkalemia è risultata superiore nel gruppo trattato con losartan rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 4.8 ‘Ipertensione e diabete di tipo 2 con nefropatia – Esami diagnostici’ e ‘Esperienze post-vendita - Esami diagnostici’).
Occorre quindi controllare attentamente le concentrazioni plasmatiche di potassio e creatinina, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca e con concentrazioni plasmatiche di creatinina comprese tra 1,2 mg/dl e 2,5 mg/dl.
Insufficienza epatica
Sulla base dei dati farmacocinetici, che dimostrano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, deve essere presa in considerazione una dose ridotta nei pazienti con anamnesi di insufficienza epatica. Non esistono esperienze terapeutiche con losartan nei pazienti con insufficienza epatica grave. Il losartan, quindi, non deve essere somministrato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Insufficienza renale
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state riportate alterazioni della funzione renale compresa l’insufficienza renale (in particolare nei pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, come quelli con insufficienza cardiaca grave o disfunzione renale preesistente).
Come per altri farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati aumenti di urea ematica e creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un rene solitario; tali alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia.
Il losartan deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un rene solitario.
Trapianto renale
Non esistono esperienze in pazienti con recente trapianto di rene.
Iperaldosteronismo primario
Generalmente i pazienti con aldosteronismo primario non rispondono ai farmaci antiipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. L’uso di losartan quindi non è raccomandato.
Cardiopatia coronarica e malattia cerebrovascolare
Come con qualsiasi agente antiipertensivo, una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa nei pazienti con malattia cardiovascolare e cerebrovascolare ischemica può provocare un infarto miocardico o ictus.
Insufficienza cardiaca
In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale, così come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, esiste il rischio di ipotensione arteriosa grave e compromissione renale (spesso acuta).
Non esistono esperienze sufficienti con il losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza renale grave, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV NYHA) come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca e aritmie cardiache sintomatiche pericolose per la vita.
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con altri vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitrale, oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Razza (Pazienti di pelle nera)
Non esistono evidenze secondo cui losartan sia in grado di ridurre il rischio di ictus nei pazienti neri ipertesi con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra (vedere paragrafo 5.1).
Intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
Le compresse di Losartan Teva contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, intolleranza al galattosio, galattosemia, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Altre avvertenze e precauzioni
Come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell’abbassare la pressione arteriosa nella popolazione di razza nera rispetto a quella di razza non nera, forse a causa di una più alta prevalenza di stati a basso livello di renina nella popolazione ipertesa nera.
Gravidanza
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
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Altri agenti antiipertensivi possono aumentare gli effetti ipotensivi del losartan.
Il losartan viene metabolizzato prevalentemente dal citocromo P450 (CYP) 2C9 nel metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico è stato osservato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. È stato visto che il trattamento concomitante di losartan con rifampicina (induttore degli enzimi metabolizzatori) ha dato luogo ad una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questo effetto è sconosciuta. Non è stata rilevata alcuna differenza nell’esposizione con trattamento concomitante con fluvastatina (debole inibitore del CYP2C9).
Come per altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che provocano ritenzione di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti del potassio sierico. La co-somministrazione non è consigliabile.
Farmaci antinfiammatori non steroidei: quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo.
Nei pazienti con disfuzione renale preesistente, la somministrazione concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (come indometacina), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, può provocare un peggioramento della funzionalità renale. Tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia.
Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e casi di tossicità durante la somministrazione concomitante del litio con ACE inibitori. Sono stati riportati casi molto rari anche con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. La co-somministrazione di litio e losartan deve essere effettuata con cautela. Se tale associazione risulta indispensabile, si raccomanda di controllare il livello sierico del litio durante l’uso concomitante.
Gravidanza
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di losartan potassico durante l’allattamento, Losartan Teva non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.
Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari il paziente deve considerare la possibilità che si verifichino occasionalmente capogiri o sonnolenza come effetto della terapia anti-ipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose.
La frequenza degli eventi avversi elencati di seguito viene definita usando la convenzione seguente:
Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Negli studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale, in pazienti ipertesi affetti da ipertrofia ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca cronica nonché ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con patologia renale, l’evento avverso più comune sono state le vertigini.
Ipertensione
Negli studi controllati sull’ipertensione essenziale con losartan sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri, vertigine
Non comuni: sonnolenza, cefalea, disturbi del sonno
Patologie cardiache
Non comuni: palpitazioni, angina pectoris
Patologie vascolari
Non comuni: ipotensione sintomatica (soprattutto in pazienti con deplezione del volume intravascolare, ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca o trattati con diuretici a dosi elevate), effetti ortostatici correlati con la dose, eruzione cutanea
Patologie gastrointestinali
Non comuni: dolori addominali, forte stitichezza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: astenia, affaticamento, edema
Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra
In uno studio clinico controllato condotto su pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comuni: vertigini
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: astenia/ affaticamento
Insufficienza cardiaca cronica
In uno studio clinico controllato in pazienti con insufficienza cardiaca, sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema nervoso
Non comuni: capogiri, cefalea
Rari: parestesia
Patologie cardiache
Rari: sincope, fibrillazione atriale, accidente cerebrovascolare
Patologie vascolari
Non comuni: ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: dispnea
Patologie gastrointestinali
Non comuni: diarrea, nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: orticaria, prurito, eruzione cutanea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: astenia/ affaticamento
Ipertensione e diabete di tipo 2 con nefropatia
In uno studio clinico controllato condotto su pazienti diabetici di tipo 2 con proteinuria (studio RENAAL, vedere paragrafo 5.1) gli eventi avversi più comuni correlati al medicinale, riportati per losartan, sono stati i seguenti:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri
Patologie vascolari
Comuni: ipotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: astenia/affaticamento
Esami diagnostici
Comuni: ipoglicemia, iperkalemia
I seguenti eventi avversi si sono verificati più spesso nei pazienti che hanno assunto losartan rispetto a quelli che hanno assunto placebo
Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequenza non nota: anemia
Patologie cardiache
Frequenza non nota: sincope, palpitazioni
Patologie vascolari
Frequenza non nota: ipotensione ortostatica
Patologie gastrointestinali
Frequenza non nota: diarrea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequenza non nota: dolore dorsale
Patologie renali e urinarie
Frequenza non nota: infezioni alle vie urinarie
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Frequenza non nota: sintomi simil-influenzali
Esperienze post-marketing
Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequenza non nota: anemia
Molto rari: trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Rari: ipersensibilità= reazioni anafilattiche, angioedema con gonfiore della laringe e della glottide che provocano ostruzione delle vie aeree e/o rigonfiamento della faccia, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l’angioedema si era già verificato in passato con la somministrazione di altri medicinali, compresi gli ACE-inibitori; vasculite, inclusa la porpora di Henoch-Schonlein.
Patologie del sistema nervoso
Frequenza non nota: emicrania
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Frequenza non nota: tosse
Patologie gastrointestinali
Frequenza non nota: diarrea, vomito, disgeusia
Patologie epatobiliari
Rari: epatite
Non noti: anomalie della funzione epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non noti: orticaria, prurito, eruzione cutanea, eritrodermia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non noti: mialgia, artralgia
Patologie renali e urinarie
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzionalità renale, compresa insufficienza renale; queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Esami diagnostici
Negli studi clinici controllati, raramente alterazioni importanti dei parametri standard di laboratorio sono state associate con la somministrazione di losartan. Aumenti dell’ ALT si sono verificati raramente e si sono normalmente risolti con l’interruzione della terapia. Negli studi clinici sull’ipertensione è stata riscontrata iperkalemia (potassio sierico >5,5 mmol/l) nell’1,5% dei pazienti. In uno studio clinico condotto in pazienti diabetici di tipo 2 con nefropatia, il 9,9% dei pazienti trattati con losartan rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato iperkalemia >5,5 mEq/l (vedere paragrafo 4.4, ‘Squilibri elettrolitici’).
In uno studio clinico controllato condotto su pazienti con insufficienza cardiaca, sono stati riportati aumenti dell’urea ematica, della creatinina sierica e del potassio sierico.
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Sintomi di intossicazione
Fino ad ora non si sono resi disponibili dati sul sovradosaggio nell’uomo. I sintomi più probabili, a seconda dell’entità del sovradosaggio, sono ipotensione, tachicardia e forse anche bradicardia.
Trattamento dell’intossicazione
Le misure da intraprendere dipendono dal momento dell’assunzione del farmaco, dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. Dopo l’assunzione orale è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. In seguito deve essere effettuato uno stretto monitoraggio dei parametri vitali. I parametri vitali devono essere corretti se necessario.
Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica:Antagonisti dell’angiotensina II, non associati
Codice ATC: C09C A01
Il losartan è un antagonista orale sintetico dei recettori dell’angiotensina II (del tipo AT1). L’angiotensina II, potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina-angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio di aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. Sia il losartan che il suo metabolita carbossiacido E-3174, farmacologicamente attivo, bloccano in vitro e in vivo tutte le azioni fisiologicamente significative dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi.
Il losartan non ha effetto agonista, né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non esiste un potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.
Durante la somministrazione di losartan, l’eliminazione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina determina un aumento dell’attività reninica plasmatica (ARP). Aumenti dell’ARP portano ad aumenti dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione dell’aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione di losartan, i valori dell’ARP e dell’angiotensina II tornano ai valori basali entro tre giorni.
Sia losartan che il suo metabolita attivo principale hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan.
Studi sull’ipertensione
Negli studi clinici controllati, la somministrazione di losartan una volta al giorno in pazienti con ipertensione essenziale di grado lieve o moderato ha ridotto significativamente la pressione sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5-6 ore dopo la dose ha rivelato una riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore; il ritmo diurno naturale si è mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell’intervallo di dosaggio è risultata pari al 70-80% dell’effetto osservato dopo 5-6 ore dopo la dose.
L’interruzione di losartan in pazienti ipertesi non ha causato un aumento brusco della pressione arteriosa (effetto rebound). Nonostante la riduzione notevole della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.
Il losartan ha uguale efficacia nell’uomo e nella donna, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani.
Studio LIFE
Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati verso losartan 50 mg o atenololo 50 mg una volta al giorno. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), veniva inizialmente aggiunta idroclorotiazide (12,5 mg) e successivamente, se necessario, si aumentava la dose di losartan o atenololo a 100 mg una volta al giorno. Per raggiungere la pressione arteriosa desiderata, se necessario, venivano aggiunti anche altri agenti anti-ipertensivi, ad eccezione degli ACE inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o betabloccanti. La durata media del follow up è stata di 4,8 anni.
L’endpoint primario era l’endpoint composito di mortalità e morbilità cardiovascolari misurate dalla riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95% di 0,77-0,98) rispetto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato è stato giustificato principalmente da una riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% di 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento.
Generalmente nello studio è stato riscontrato un buon livello di tolleranza, e il profilo di tollerabilità del losartan è risultato superiore rispetto a quello dell’atenololo, sulla base del numero significativamente inferiore di pazienti costretti ad abbandonare lo studio per l’insorgenza di effetti indesiderati.
Razza
Nello studio LIFE, i pazienti di razza nera trattati con losartan hanno avuto un rischio maggiore di incorrere nell’endpoint composito primario, cioè un evento cardiovascolare (es. infarto miocardico, morte cardiovascolare) e soprattutto ictus, rispetto ai pazienti di razza nera trattati con atenololo. Pertanto, i risultati osservati con losartan rispetto ad atenololo nello studio LIFE relativamente alla morbilità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra.
Studio RENAAL
Lo studio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (studio RENAAL) è stato uno studio clinico controllato effettuato a livello mondiale in 1513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con il losartan.
L’obiettivo dello studio era di dimostrare un effetto nefroprotettivo del losartan potassico nei confronti ed in aggiunta ai benefici legati al solo controllo pressorio. I pazienti con proteinuria e creatinina sierica di 1,3-3,0 mg/dl sono stati randomizzati per il trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno, con titolazione se necessario, per raggiungere una risposta pressoria, o per il trattamento con placebo, in un contesto di terapia anti-ipertensiva convenzionale priva di ACE inibitori e di antagonisti dell’angiotensina II. I ricercatori hanno ricevuto istruzioni per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno, come previsto; il 72% dei pazienti ha assunto la dose giornaliera di 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti anti-ipertensivi (diuretici, calcio-antagonisti, alfa e beta-bloccanti e agenti anti-ipertensivi ad azione centrale) sono stati permessi come trattamento supplementare a seconda dei requisiti in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media).
L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito con raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio finale (necessità di dialisi o di trapianto) o decesso.
Secondo i risultati, il trattamento con losartan (327 casi) confrontato con il placebo (359 casi) ha portato a una riduzione del rischio pari al 16,1% (p=0,022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Per i seguenti componenti dell’endpoint primario, sia individuali che combinati, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con Losartan: riduzione del rischio del 25,3% per il raddoppio della cretinina sierica (p=0,006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale allo stadio finale (p = 0,002); riduzione del rischio del 19,9% per insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0,009); riduzione del rischio del 21,0% per il raddoppio della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio finale (p=0,01).
Il tasso di mortalità per tutte le cause non è risultato significativamente differente nei due gruppi di trattamento.
In questo studio losartan è stato generalmente ben tollerato, come mostrato dal tasso di interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi che è risultato paragonabile al gruppo placebo.
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Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il losartan è ben assorbito e subisce un metabolismo di primo passaggio, con la formazione di un metabolita attivo carbossiacido e altri metaboliti inattivi. Le concentrazioni plasmatiche massime di losartan e del suo metabolita attivo si raggiungono rispettivamente dopo 1 ora e dopo 3-4 ore. La biodisponibilità sistemica di losartan potassico è del 33% circa.
Distribuzione
Sia il losartan che il suo metabolita attivo possiedono un elevato legame con le proteine plasmatiche (≥ 99%), principalmente con l’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o per via orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l’1% dei soggetti è stata osservata una minore conversione del losartan nel suo metabolita attivo.
Eliminazione
La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo sono rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 ml/min. Dopo somministrazione orale le concentrazioni plasmatiche di losartan potassico e del suo metabolita attivo calano in modo poli-esponenziale con un’emivita terminale di 2 ore e 6-9 ore circa, rispettivamente. La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo sono rispettivamente di circa 74 ml/min e 26 ml/min. Quando losartan viene somministrato per via orale, il 4% circa della dose viene escreto immodificato nelle urine, e il 6% circa della dose viene escreto nelle urine come metabolita attivo.
Sia l’escrezione biliare che quella urinaria contribuiscono all’eliminazione del losartan potassico e dei suoi metaboliti. Dopo la somministrazione nell’uomo di una dose orale di losartan potassico marcato con 14C, il 35% circa della radioattività viene recuperato nelle urine e il 58% circa nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, il 43% circa della radioattività viene recuperato nelle urine e il 50% circa nelle feci.
Linearità
I profili farmacocinetici del losartan e del suo metabolita attivo sono lineari con dosi orali di losartan fino a 200 mg.
Con la somministrazione di una dose al giorno, né il losartan né i suoi metaboliti attivi si accumulano in modo significativo nel plasma.
Caratteristiche nei pazienti
Nei pazienti ipertesi anziani, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo osservate nei pazienti anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelle osservate nei pazienti ipertesi giovani.
Nelle pazienti ipertese, i livelli plasmatici di losartan sono risultati fino a due volte superiori rispetto a quelli dei pazienti ipertesi maschi, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non sono risultati differenti fra uomini e donne. Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale sono risultati rispettivamente 5 e 1,7 volte superiori rispetto a quelli dei giovani volontari maschi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate nei pazienti con una clearance della creatinina superiore a 10 ml/minuto. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l’AUC del losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti emodializzati. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate nei pazienti con compromissione della funzione renale o in emodialisi.
Né losartan né il metabolita attivo possono essere eliminati con l’emodialisi.
I dati preclinici non evidenziano particolari rischi per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione di losartan ha provocato una riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dei livelli sierici della urea-N ed aumenti occasionali della creatinina sierica, una riduzione ponderale cardiaca (senza correlati istologici) e modificazioni gastrointestinali (lesioni della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come per altre sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, è stato dimostrato che losartan provoca perdita di peso, mortalità e/o tossicità renale nel feto di ratto e nel ratto neonato.
Nucleo:
lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato.
Rivestimento:
alcool polivinilico, titanio diossido (E 171), macrogol, talco.
Non pertinente
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
50 mg:
Blister bianchi in PVC/PVdC/Al
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100 mg:
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Nessuna istruzione particolare.
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28 compresse rivestite con film 50 mg in blister PVC/PVDC/AL – AIC 038098341/M
28 compresse rivestite con film 100 mg in blister PVC/PVDC/AL – AIC 038098707/M
6 ottobre 2009
Settembre 2009