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LUVERIS 75 UI POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE
Un flaconcino contiene 75 UI di lutropina alfa (ormone luteinizzante umano ricombinante, r-hLH). Lutropina alfa è prodotta da cellule ovariche di Criceto Cinese (CHO) modificate geneticamente.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Aspetto della polvere: pastiglia di liofilizzato bianco.
Aspetto del solvente: soluzione limpida incolore.
Il pH della soluzione ricostituita è 7,5 – 8,5.
Luveris, in associazione con una preparazione a base di ormone follicolo stimolante (FSH), è raccomandato per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne con grave insufficienza di LH (ormone luteizzante) ed FSH.
Negli studi clinici tali pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/l.
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Il trattamento con Luveris deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’infertilità. L’autosomministrazione del medicinale deve essere eseguita solo da pazienti ben motivate, adeguatamente istruite e che possano consultarsi con un esperto.
In donne con insufficienza di LH ed FSH, l’obiettivo della terapia con lutropina alfa in associazione con FSH è lo sviluppo di un singolo follicolo di Graff maturo dal quale verrà liberato l’ovocita dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG). Luveris deve essere somministrato con iniezioni giornaliere simultaneamente ad FSH. Poiché queste pazienti sono amenorroiche e hanno una ridotta secrezione endogena di estrogeni, il trattamento può iniziare in qualsiasi momento.
Luveris deve essere somministrato in concomitanza con follitropina alfa.
Il trattamento deve essere adattato in base alla risposta individuale della paziente che va valutata attraverso il monitoraggio ecografico delle dimensioni del follicolo e mediante il dosaggio degli estrogeni. Lo schema posologico raccomandato comincia con 75 UI di lutropina alfa (cioè 1 flaconcino di Luveris) al giorno e 75-150 UI di FSH.
Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5 UI-75 UI ad intervalli di 7-14 giorni.
La durata della stimolazione di un ciclo può essere estesa fino a 5 settimane.
Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di lutropina alfa ed FSH, è necessario somministrare 250 mcg di r-hCG oppure da 5.000 a 10.000 UI di hCG in dose unica. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell’hCG e il giorno successivo.
In alternativa, può essere eseguita una inseminazione intrauterina (IUI).
Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopo l’ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad attività luteotropa (LH/hCG), deve essere valutata l’opportunità di un supporto della fase luteale.
In caso di risposta eccessiva, il trattamento deve essere interrotto e l’hCG non deve essere somministrato. Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con dosaggi di FSH più bassi rispetto al ciclo precedente.
Luveris va utilizzato per via sottocutanea. La polvere deve essere ricostituita immediatamente prima dell’uso con il solvente fornito.
Ipersensibilità alle gonadotropine o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella;
tumori dell’ipotalamo e dell’ipofisi;
ingrossamento ovarico o cisti ovariche non dovute alla sindrome dell’ovaio policistico e di origine sconosciuta;
emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta.
Luveris non deve essere impiegato laddove vi siano condizioni in cui sia impossibile condurre una gravidanza normale, ad esempio in caso di:
insufficienza ovarica primitiva;
malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza;
fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza.
Prima di iniziare il trattamento deve essere adeguatamente studiata l’infertilità di coppia e devono essere valutate le eventuali controindicazioni per la gravidanza. Inoltre le pazienti devono essere esaminate per verificare l’eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenale, iperprolattinemia, tumori ipotalamici o ipofisari ed essere opportunamente trattate per tali patologie.
Le pazienti sottoposte alla stimolazione dello sviluppo follicolare presentano un rischio maggiore di iperstimolazione in considerazione di una possibile risposta estrogenica eccessiva e dello sviluppo follicolare multiplo.
La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) può divenire un evento clinico serio caratterizzato da grandi cisti ovariche che possono facilmente rompersi. In rari casi, un’eccessiva risposta ovarica può dar luogo ad una significativa iperstimolazione se si sministra hCG per indurre l’ovulazione. È pertanto consigliabile in questi casi non somministrare l’hCG e consigliare la paziente di astenersi da rapporti sessuali o di usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4 giorni.
Si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, prima e durante la terapia di stimolazione, specialmente nelle pazienti affette da ovaio policistico.
Nelle pazienti sottoposte ad induzione dell’ovulazione, l’incidenza di gravidanze multiple e nascite gemellari è aumentata rispetto ai concepimenti naturali.
Se si ipotizza un rischio significativo di OHSS o gravidanze multiple, si consiglia di sospendere il trattamento.
Si raccomanda l’esecuzione di ecografie ed il dosaggio dei livelli sierici di estradiolo al fine di ridurre i rischi di OHSS o di gravidanze multiple. In pazienti anovulatorie il rischio di OHSS è aumentato in presenza di livelli di estradiolo maggiori di 900 pg/ml (3300 pmol/l) e in presenza di più di tre follicoli di diametro uguale o superiore a 14 mm.
L’osservanza della posologia raccomandata di lutropina alfa ed FSH e dello schema posologico ed un attento monitoraggio della terapia minimizzano l’incidenza dell’iperstimolazione ovarica e delle gravidanze multiple.
In studi clinici, la specialità medicinale ha dimostrato di aumentare la sensibilità ovarica alla follitropina alfa. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5-75 UI ad intervalli di 7-14 giorni.
Nel corso di studi clinici, non sono stati descritti casi di ipersensibilità alla lutropina alfa.
L’incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo prima o dopo il primo trimestre è maggiore nelle pazienti che si sottopongono a stimolazione dello sviluppo follicolare per indurre l'ovulazione rispetto alla popolazione normale.
Le donne con storia di precedenti disturbi alle tube sono a rischio di gravidanze ectopiche, sia se la gravidanza è ottenuta con concepimento spontaneo, sia con trattamenti per l’infertilità. Dopo fertilizzazione in vitro (IVF) è stata riportata una prevalenza di gravidanze ectopiche pari al 2-5% rispetto al 1-1,5% della popolazione generale.
Sono stati segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell’ovaio o altre neoplasie dell’apparato riproduttivo in donne sottoposte a ripetuti cicli di terapia per il trattamento dell’infertilità. Non è stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine incrementi o meno il rischio di base di questi tumori nelle donne infertili.
La prevalenza di malformazioni congenite a seguito di tecniche di riproduzione assistita (ART) può essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali. Ciò si pensa sia dovuto a differenti caratteristiche dei genitori (es. età materna, fattori genetici), alle procedure di riproduzione assistita e alle gravidanze multiple.
Nelle donne che presentano fattori di rischio per eventi tromboembolici generalmente riconosciuti, sia personali che familiari, il trattamento con gonadotropine può ulteriormente aumentare tale rischio. In tali pazienti deve essere valutato il beneficio della somministrazione di gonadotropine in rapporto al rischio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa, come la OHSS, induce un incremento del rischio di eventi tromboembolici.
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Non sono stati effettuati studi di interazione con lutropina alfa.
Luveris non deve essere somministrato con altre specialità medicinali nella stessa siringa, ad eccezione della follitropina alfa per la quale sono stati effettuati degli studi che dimostrano che la somministrazione congiunta dei due farmaci non altera significativamente l’attività, la stabilità, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dei principi attivi.
Luveris non deve essere somministrato durante la gravidanza o l’allattamento.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.
Descrizione generale
Lutropina alfa viene utilizzata per la stimolazione dello sviluppo follicolare in associazione a follitropina alfa. In questo contesto è difficile attribuire gli effetti indesiderati all’una o all’altra sostanza utilizzata.
In uno studio clinico sono state riportate reazioni locali al sito di iniezione (ematoma, dolore, arrossamento, prurito o gonfiore) di grado lieve o moderato, rispettivamente nella percentuale del 7,4% e dello 0,9% delle iniezioni. Non sono state riportate reazioni locali di grado severo. Ad oggi, non sono state riportate reazioni allergiche a livello sistemico a seguito della somministrazione di Luveris.
La sindrome da iperstimolazione ovarica è stata osservata in una percentuale inferiore al 6% delle pazienti trattate con Luveris. Non è stato riportato alcun caso di sindrome da iperstimolazione ovarica di grado severo (paragrafo 4.4).
In rare circostanze, alla terapia con gonadotropina umana della menopausa, sono stati associati torsione degli annessi (una complicazione dell’ingrossamento ovarico) ed emoperitoneo.
Sebbene queste reazioni avverse non furono osservate, esiste la possibilità che esse si verifichino anche con il Luveris.
Si possono verificare anche gravidanze ectopiche, soprattutto in donne con storia di precedenti disturbi alle tube.
Reazioni avverse
È stata utilizzata la seguente convenzione per la definizione della frequenza (eventi/n° pazienti): molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Da analisi effettuate con il criterio del ‘best evidence assessment’, a seguito della somministrazione di Luveris, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Molto rara |
| Patologie gastrointestinali | Nausea, dolore addominale, dolore pelvico | |
| Patologie vascolari | | Tromboembolismo, solitamente associato a sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) di grado severo |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Cefalea, sonnolenza, reazione al sito di iniezione | |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | Sindrome da iperstimolazione ovarica, cisti ovariche, dolore al seno | |
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Gli effetti di un sovradosaggio con lutropina alfa non sono noti, tuttavia potrebbe verificarsi una sindrome da iperstimolazione ovarica così come descritto al paragrafo 4.4.
La somministrazione di dosi singole fino a 40.000 UI di lutropina alfa in volontarie sane non ha causato reazioni avverse gravi ed è stata ben tollerata.
Categoria farmacoterapeutica: gonadotropine. Codice ATC: G03G A07.
La lutropina alfa è un ormone umano luteinizzante ricombinante, una glicoproteina composta dalle subunità a e b unite da legami non covalenti. L’ormone luteinizzante si lega, sulle cellule ovariche della teca (e della granulosa) e sulle cellule testicolari di Leydig, ad un recettore che condivide con l’ormone gonadotropina corionica umana (hCG). Questo recettore transmembranario LH/CG fa parte della superfamiglia dei recettori G proteici-accoppiati; nello specifico, questo recettore ha un grande dominio extracellulare.
In vitro l’affinità di legame dell’hLH ricombinante ai recettori LH/CG su cellule tumorali di Leydig (MA-10) è intermedia tra quella dell’hCG e quella dell’hLH ipofisario, ma entro lo stesso ordine di magnitudo.
Nelle ovaie, durante la fase follicolare, l’LH stimola le cellule della teca alla secrezione degli androgeni, che verranno usati come substrati dall’enzima aromatasi della cellula della granulosa per produrre estradiolo, supportando lo sviluppo follicolare indotto dall’FSH.
A metà ciclo, alti livelli di LH provocano la formazione del corpo luteo e l’ovulazione.
Dopo l’ovulazione, l’LH stimola la produzione di progesterone nel corpo luteo incrementando la conversione del colesterolo in pregnenolone.
Nella stimolazione dello sviluppo follicolare nelle donne anovulatorie con deficit di LH ed FSH, l’effetto primario dovuto alla somministrazione di lutropina alfa è un incremento della secrezione di estradiolo da parte dei follicoli, la cui crescita è stimolata dall’FSH.
Negli studi clinici le pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno < 1,2 UI/l dosati da un laboratorio centrale. Tuttavia è opportuno tenere conto della variabilità della misurazione dell’LH eseguita da differenti laboratori.
Il tasso di ovulazione ottenuto in questi studi è stato il 70-75% per ciclo.
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La farmacocinetica della lutropina alfa è stata studiata in donne volontarie sottoposte a desensibilizzazione ipofisaria con dosaggi da 75 UI fino a 40.000 UI.
Il profilo di farmacocinetica della lutropina alfa, è simile a quello dell’hLH di origine urinaria. Dopo somministrazione endovenosa , la lutropina alfa viene rapidamente distribuita con un’emivita iniziale di circa un’ora ed eliminata dall’organismo con un’emivita terminale di circa 10-12 ore. Allo stadio stazionario il volume di distribuzione è di circa 10-14 l. La lutropina alfa mostra una farmacocinetica lineare, come valutato con l’ AUC, che è direttamente proporzionale alla dose somministrata. La clearance totale è di circa 2 l/h, e meno del 5% della dose viene escreta nelle urine. Il tempo medio di permanenza è di circa 5 ore.
Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta è di circa il 60%; l’emivita terminale è leggermente prolungata. La farmacocinetica della lutropina alfa dopo somministrazione singola e ripetuta di Luveris è confrontabile ed il tasso di accumulo della lutropina alfa è minimo. Non esiste interazione farmacocinetica con la follitropina alfa se somministrata simultaneamente.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Come atteso in base alla natura di proteina eterologa dell’ormone, lutropina alfa ha evocato, dopo qualche tempo, negli animali da esperimento, una risposta anticorpale che ha ridotto i livelli di LH misurabili nel siero senza però prevenire completamente la sua azione biologica. Non sono stati osservati segni di tossicità riconducibili allo sviluppo di anticorpi contro la lutropina alfa.
La somministrazione ripetuta di lutropina alfa a ratte e coniglie gravide, alle dosi di 10 UI/kg/die ed oltre, ha causato alterazioni delle funzioni riproduttive con riassorbimento del feto e riduzione dell’acquisto di peso corporeo da parte delle gestanti. Comunque, non è stato osservato alcun effetto teratogenico correlato al farmaco in entrambi i modelli animali.
Altri studi hanno dimostrato che la lutropina alfa non è mutagenica.
Saccarosio
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico monoidrato Polisorbato 20
Acido fosforico concentrato (per aggiustamento del pH)
Sodio idrossido (per aggiustamento del pH)
Metionina
Azoto
Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili.
Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
La polvere è confezionata in flaconcini da 3 ml in vetro neutro incolore (tipo I). I flaconcini sono sigillati con tappi in bromobutile protetti da ghiera e capsule pre-tagliate in alluminio.
Il solvente è confezionato in flaconcini da 2 o da 3 ml di vetro neutro incolore (tipo I) con tappo in gomma rivestito in Teflon o in fiale da 2 ml in vetro neutro incolore (tipo I)
Il prodotto è disponibile in confezioni da 1, 3 e 10 flaconcini con il numero corrispondente di flaconcini o di fiale di solvente. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Per uso singolo, da usare immediatamente dopo l’apertura e la ricostituzione.
La polvere deve essere ricostituita con il solvente prima dell’uso operando una leggera roteazione. La soluzione ricostituita non deve essere somministrata se contiene particelle o non è limpida.
Luveris può essere ricostituito insieme alla follitropina alfa e somministrato congiuntamente in una sola iniezione.
In questo caso Luveris deve essere ricostituito per primo e poi utilizzato per ricostituire la polvere di follitropina alfa.
Per evitare l’iniezione di grossi volumi, un flaconcino di Luveris può essere ricostituito insieme ad una o due fiale/flaconcini di follitropina alfa da 37,5 UI, 75 UI o 150 UI, in 1 ml di solvente.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Merck Serono Europe Limited
56 Marsh Wall
Londra E14 9TP
Regno Unito
EU/1/00/155/001
034951018
EU/1/00/155/002
034951020
EU/1/00/155/003
034951032
EU/1/00/155/004
034951044
EU/1/00/155/005
034951057
EU/1/00/155/006
034951069
Data di prima autorizzazione: 29 novembre 2000
Data dell’ultimo rinnovo: 30 novembre 2005.
Luglio 2009