Lysodren
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

LYSODREN


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene 500 mg di mitotano

Per gli eccipienti, vedere 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa.

Compresse bianche, biconvesse, rotonde, incise.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento sintomatico del carcinoma corticosurrenalico avanzato (non resecabile, metastatico o recidivo). L'effetto del Lysodren sul carcinoma corticosurrenale non funzionale non è stato determinato.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il trattamento deve essere iniziato da uno specialista esperto fino a raggiungere un regime di dosaggio stabile.

Pazienti adulti:

Il trattamento deve essere iniziato con 2-3 g di Lysodren al giorno. La dose giornaliera totale può essere divisa in due o tre dosi a seconda dei pazienti. Il Lysodren deve essere preferibilmente assunto durante i pasti (vedere sezione 4.5).

Le dosi possono essere ridotte a 1-2 g al giorno dopo due mesi di trattamento (dose cumulativa di 200 g) o in caso di tossicità.

In caso di effetti indesiderati gravi, come ad esempio neurotossicità, il trattamento con il mitotano può essere temporaneamente interrotto. In caso di tossicità lieve, il dosaggio deve essere ridotto fino a raggiungere il dosaggio massimo tollerato.

Se disponibile, si deve considerare il monitoraggio del livello plasmatico. La tossicità neurologica è stata associata a livelli superiori a 18-20 mg/l; quindi questa soglia non deve essere raggiunta. Prove meno importanti hanno suggerito che i livelli di farmaco nel plasma superiori a 14 mg/l possano determinare una migliore efficacia. Quando si correggono le dosi, si deve tenere in considerazione il fatto che ciò non produce cambiamenti immediati nei livelli plasmatici di mitotano. Se il monitoraggio plasmatico è disponibile, la dose iniziale di Lysodren potrebbe essere di 4-6 g al giorno in dosi suddivise fino a raggiungere una dose cumulativa di 75 g (in circa 15 giorni). Quindi, è ragionevole un programma di monitoraggio di una volta al mese fino al raggiungimento di un dosaggio stabile (vedere sezione 4.4).

Il trattamento con il Lysodren deve essere continuato finché si riscontrano benefici clinici. Se non viene osservato nessun beneficio clinico dopo 3 mesi ad una dose ottimale (basata su criteri di monitoraggio empirici e/o farmacologici) e se non si osserva tossicità, si può prendere in considerazione di aumentare la dose fino a 6 g al giorno.

Pazienti pediatrici:

La sicurezza e l'efficacia del mitotano in pazienti con meno di 18 anni non sono state determinate; attualmente, per questo gruppo di età, sono disponibili solo dati molto limitati.

Il dosaggio pediatrico del mitotano non è stato bene caratterizzato ma sembra equivalente a quello degli adulti: il trattamento deve essere iniziato con 1,5-3,5 g/m²/die nei bambini e negli adolescenti e può essere ridotto dopo 2 o 3 mesi secondo i livelli di mitotano nel plasma. Le dosi devono essere ridotte in caso di grave tossicità come negli adulti (vedi sopra).

La dose giornaliera totale può essere divisa in due o tre dosi a seconda del paziente. Il Lysodren deve essere assunto preferibilmente durante i pasti.

Alterazione della funzionalità epatica:

Poiché il mitotano viene principalmente metabolizzato attraverso il fegato, si prevede che i livelli di mitotano nel plasma aumentino se la funzionalità del fegato è alterata. Non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti con alterazione della funzionalità epatica, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo. Finché non saranno disponibili ulteriori dati, l'uso del mitotano in pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica non è raccomandato. In casi di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata, si deve prestare molta attenzione. In particolare, in questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (vedere sezione 4.4).

Alterazione della funzionalità renale:

Non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti con alterazione della funzionalità renale, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo. Finché non saranno disponibili ulteriori dati, l'uso del mitotano in pazienti con grave alterazione della funzionalità renale non è raccomandato. In casi di alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata, si deve prestare molta attenzione. In particolare, in questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (vedere sezione 4.4).

Pazienti anziani:

Non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti anziani, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo. Finché non saranno disponibili ulteriori dati bisogna prestare molta attenzione. Il monitoraggio frequente dei livelli plasmatici di mitotano è altamente raccomandato.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

L'allattamento è una controindicazione all'assunzione di mitotano. Si deve tenere in considerazione l'eliminazione prolungata del mitotano dal corpo dopo l'interruzione del Lysodren (vedere sezione 4.6).

Il Lysodren e lo spironolattone non devono essere usati in concomitanza (vedere sezione 4.5).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Prima di iniziare il trattamento: prima di iniziare la somministrazione di mitotano quanto più possibile tessuto tumorale deve essere chirurgicamente rimosso dalle grandi masse metastatiche. Ciò è necessario per minimizzare la possibilità di infarto e di emorragia nel tumore dovuti ad un rapido effetto citotossico del mitotano.

Shock, trauma grave o infezione: il mitotano deve essere temporaneamente sospeso immediatamente dopo uno shock, un trauma grave o una infezione, poiché la soppressione surrenale è la sua azione principale. In queste circostanze si devono somministrare steroidi esogeni, poiché la ghiandola surrenale depressa può non iniziare immediatamente a secernere steroidi. A causa di un aumento del rischio di insufficienza corticosurrenalica acuta, i pazienti devono sapere che, in caso di ferite, infezioni o altre malattie essi devono contattare immediatamente il medico. I pazienti devono sempre portare con sé la scheda fornita insieme al foglio illustrativo che indica che essi sono soggetti ad insufficienza surrenalica e che, in caso di trattamento di emergenza, si devono adottare le misure precauzionali adeguate.

Monitoraggio dei livelli plasmatici: il monitoraggio del livelli plasmatici di mitotano può essere usato per guidare il dosaggio di Lysodren. In particolare esso può essere utile nei casi in cui la somministrazione di dosi iniziali più elevate è considerata necessaria per raggiungere più rapidamente i livelli terapeutici desiderati (ad es. pazienti altamente sintomatici). La finestra terapeutica di mitotano sta tra 14 mg/l e 20 mg/l. Una correzione della dose può essere necessaria per raggiungere il livello terapeutico corretto ed evitare effetti indesiderati specifici. I livelli di plasma superiori a 20 mg/l possono essere associati ad effetti indesiderati gravi e non offrono ulteriori benefici in termini di efficacia.

Il monitoraggio dei livelli plasmatici è particolarmente raccomandato in pazienti con alterazione della funzionalità epatica e/o insufficienza renale (vedere sezione 4.2) per i quali è ritenuto necessario il trattamento con il Lysodren.

Per i pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica o grave alterazione della funzionalità renale esistono dati insufficienti per supportare l'uso del mitotano (vedere sezione 4.2). In pazienti con alterazione della funzionalità epatica lieve o moderata e in pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve o moderata, si deve prestare molta attenzione.

Poiché il mitotano viene principalmente immagazzinato nel tessuto adiposo, si deve prestare attenzione quando si curano pazienti in sovrappeso poiché si può verificare un rilascio prolungato di mitotano.

Disturbi al sistema nervoso centrale: la somministrazione continua a lungo termine di dosi elevate di mitotano può causare danni cerebrali reversibili e alterazione funzionale. Una valutazione neurologica e comportamentale deve essere eseguita ad intervalli regolari, in particolare quando i livelli di mitotano nel plasma superano 20 mg/l (vedere sezione 4.8).

Rischio di insufficienza surrenalica: una percentuale sostanziale di pazienti curati mostra segni di insufficienza surrenalica. Di conseguenza, in questi pazienti può essere necessaria terapia sostitutiva steroidea. Poiché il mitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine di legame steroidee, per un dosaggio ottimale degli steroidi sostitutivi sono necessarie determinazioni di cortisolo libero e corticotropina (ACTH) (vedere sezione 4.8).

Donne in età fertile: le donne in età fertile devono essere avvisate di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con il mitotano (vedere sezione 4.6).

Tempo di sanguinamento: in pazienti trattati con il mitotano è stato riportato un tempo di sanguinamento prolungato. Di ciò si deve tener conto quando si prende in considerazione unintervento chirurgico (vedere sezione 4.8).

Warfarina e anticoagulanti cumarinici: quando si somministra il mitotano a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, i medici devono monitorare strettamente tali pazienti per adeguare il dosaggio degli anticoagulanti (vedere sezione 4.5). Il mitotano è un induttore degli enzimi epatici e deve essere usato con attenzione in caso di uso concomitante di prodotti medicinali influenzati dall'induzione degli enzimi epatici (vedere sezione 4.5). Popolazione pediatrica Nei bambini, si può osservare un ritardo neuro-psicologico durante il trattamento con il mitotano. In questi casi, si deve studiare la funzionalità tiroidea per identificare un'eventuale alterazione della funzionalità tiroidea legata al trattamento con il mitotano.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Spironolattone: il mitotano non deve essere somministrato in combinazione con lo spironolattone poiché questo farmaco può bloccare l'azione del mitotano (vedere sezione 4.3).

Warfarina e anticoagulanti cumarinici: è stato riportato che il mitotano accelera il metabolismo della warfarina attraverso il meccanismo dell'induzione enzimatica microsomale epatica, rendendo necessario un aumento del dosaggio della warfarina. Di conseguenza, quando si somministra il mitotano a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, i medici devono monitorare con attenzione tali pazienti per un eventuale cambiamento nel dosaggio degli anticoagulanti.

Sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450: si è osservato che il mitotano ha un effetto induttivo sugli enzimi del citocromo P450. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche dei prodotti metabolizzati attraverso il citocromo P450 possono essere modificate. In assenza di informazioni sugli isoenzimi P450 specifici coinvolti, si deve fare attenzione quando si prescrivono contemporaneamente sostanze attive metabolizzate in questo modo quali, ad esempio, anticonvulsivanti, rifabutina, rifampicina, griseofulvina e St. John’s Wort (Hypericum perforatum).

Ad alte concentrazioni, il mitotano può dar luogo ad effetti indesiderati al sistema nervoso centrale (vedere sezione 4.8). Anche se non sono disponibili informazioni specifiche sulle interazioni farmacodinamiche nel sistema nervoso centrale, lo si deve tenere a mente quando si co-prescrivono prodotti medicinali con azione depressiva sul sistema nervoso centrale.

I dati con formulazioni diverse di mitotano suggeriscono che la somministrazione con cibo e/o olio ne potenziano l'assorbimento (vedere sezione 5.2).

È stato dimostrato che il mitotano aumenta le proteine plamatiche leganti gli ormoni: ciò deve essere tenuto in considerazione quando si interpretano i risultati dei dosaggi ormonali.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza:

I dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano effetti indesiderati del mitotano sulla salute del feto. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il mitotano. Gli studi eseguiti su animali con sostanze simili hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere sezione 5.3). Il Lysodren deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se effettivamente necessario e se il beneficio clinico supera chiaramente qualsiasi rischio potenziale per il feto.

Le donne in età fertile devono essere avvisate di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento. Deve essere tenuta in considerazione l'eliminazione prolungata di mitotano dall’organismo dopo la sospensione del Lysodren..

Allattamento:

A causa della natura lipofilica del mitotano, è probabile che esso venga secreto nel latte. L'allattamento è controindicato mentre si assume il mitotano (vedere sezione 4.3). Si deve decidere se sospendere l'allattamento al seno o sospendere l'assunzione di Lysodren tenendo in considerazione, su base individuale, l'importanza del trattamento per la madre.

Si deve tenere in considerazione l'eliminazione prolungata di mitotano dall’organismo dopo la sospensione del Lysodren.

Il Lysodren ha una notevole influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Poiché si possono verificare sedazione, letargia, vertigini e altri effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale, i pazienti ambulatoriali devono essere avvertiti che può essere pericoloso guidare veicoli, usare macchinari ed eseguire qualsiasi altra attività che richieda prontezza mentale e fisica.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Il Lysodren ha una notevole influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Poiché si possono verificare sedazione, letargia, vertigini e altri effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale, i pazienti ambulatoriali devono essere avvertiti che può essere pericoloso guidare veicoli, usare macchinari ed eseguire qualsiasi altra attività che richieda prontezza mentale e fisica.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Più dell'80% di pazienti curati con il mitotano hanno mostrato almeno un tipo di effetti indesiderati. I principali tipi di effetti indesiderati sono i seguenti.

Classe organo-sistemica Effetto indesiderato (frequenza)
Molto comune (>1 / 10) Comune (> 1/100 , < 1 / 10) Raro (>1/10,000, <1/1,000) o rarissimo (<1/10,000), compresi episodi isolati
Infezioni e infestazioni Micosi opportunistica
Alterazioni del sangue e sistema linfatico Tempo di sanguinamento prolungato Leucopenia Trombocitopenia Anemia
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Ipercolesterolemia Ipertrigliceridemia Ipouricemia
Alterazioni del sistema nervoso e disturbi psichiatrici Anoressia Astenia Miastenia Parestesia Confusione Vertigine Sonnolenza Atassia Vertigini Alterazione mentale Cefalea Polineuropatia Disturbi di coordinamento
Disturbi oculari Alterazione visiva Maculopatia Vista confusa Diplopia Opacità del cristallino Tossicità retinica
Alterazioni cardiache e del sistema vascolare Ipertensione Ipotensione ortostatica Vampate
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Nausea Epigastralgia Diarrea Vomito Mucosite Ipersecrezione salivare
Alterazioni del sistema epatobiliare Epatite autoimmune
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Rash cutaneo
Alterazioni renali ed delle vie urinarie Ematuria Cistite emorragica Proteinuria
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Ginecomastia
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Iperpiressia
Indagini diagnostiche Aumento del colesterolo plasmatico Aumento dei trigliceridi plasmatici Enzimi epatici elevati Diminuzione dell'acido urico nel sangue

I disturbi gastrointestinali sono quelli riportati più di frequente (dal 10 al 100 % dei pazienti) e sono reversibili quando la dose viene ridotta. Alcuni di questi effetti (anoressia) possono costituire il segno caratteristico di un’iniziale alterazione del sistema nervoso centrale.

Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso si verificano in circa il 40% dei pazienti. Altri effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale sono stati riportati nella letteratura, quali difetti di memoria, aggressività, sindrome vestibolare centrale, disartria o morbo di Parkinson. Effetti indesiderati gravi sembrano legati all'esposizione cumulativa al mitotano e si verificano con maggior probabilità quando i livelli di mitotano nel plasma sono di 20 mg/l o superiori. A dosi elevate e dopo un uso prolungato, si può verificare un'alterazione della funzionalità cerebrale. Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso sono reversibili dopo la sospensione del trattamento con il mitotano e la diminuzione dei livelli plasmatici (vedere sezione 4.4).

I disturbi metabolici, quali l'aumento del colesterolo plasmatico o dei trigliceridi, sono molto comuni.

I rash cutanei, che sono stati riportati nel 5-25% dei casi, non sembrano legati alle dosi.

La leucopenia è stata riportata nell'8-12% di pazienti. Un tempo prolungato di sanguinamento è frequente (nel 90% dei casi): anche se il meccanismo esatto di questo effetto non è noto e la sua relazione con il mitotano o con la malattia originale è incerto, se ne deve tener conto quando si prende in considerazione un intervento chirurgico.

Comunemente, l'attività degli enzimi epatici (gamma-GT, aminotransferasi, fosfatasi alcalina) è aumentata. L'epatite autoimmune è stata osservata nel 7% di pazienti senza altre informazioni sul suo meccanismo. Gli enzimi epatici si normalizzano quando la dose di mitotano viene diminuita.

Altri effetti indesiderati isolati riportati riguardano: l'occhio (alterazione visiva, maculopatia, vista confusa, diplopia, opacità del cristallino, tossicità retinica); il sistema renale e urinario (ematuria, cistite emorragica, proteinuria); il sistema cardiovascolare (ipertensione, o ipotensione ortostatica, e vampate); alcuni effetti vari tra cui dolori generalizzati; iperpiressia; diminuzione dell'acido urico plasmatico.

Data la sua attività adrenolitica e la sua azione sul metabolismo del cortisolo, il trattamento con il mitotano causa uno stato di insufficienza surrenalica funzionale, che richiede un supplemento ormonale. Poiché il mitotano aumenta il livello plasmatico delle proteine leganti gli steroidi, per un dosaggio ottimale degli steroidi sostitutivi sono necessarie determinazioni di cortisolo libero e di ACTH (vedere sezione 4.4).

In pazienti pediatrici:

Disturbi del sistema nervoso: durante il trattamento con il mitotano si può osservare un ritardo neuro-psicologico. In questi casi, si deve analizzare la funzionalità tiroidea per identificare un'eventuale alterazione della funzionalità tiroidea legata al trattamento con il mitotano.

Durante il trattamento con il mitotano si possono anche osservare ipotiroidismo e ritardo della crescita.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Il sovradosaggio di mitotano può causare alterazioni al sistema nervoso centrale, in particolare se i livelli plasmatici di mitotano sono superiori a 20 mg/l. Per il sovradosaggio di mitotano non è stato determinato nessun antidoto. Il paziente deve essere seguito da vicino, tenendo in considerazione che l'alterazione è reversibile ma che, data la lunga emivita e la natura lipofilica del mitotano, possono servire molte settimane per ritornare alla normalità. Altri effetti devono essere trattati sintomaticamente. Data la sua natura lipofilica, è probabile che il mitotano non sia dializzabile.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici. codice ATC: L01XX23

Il mitotano è una sostanza citotossica surrenale attiva, anche se può causare inibizione surrenale, apparentemente senza distruzione cellulare. Il suo meccanismo di azione biochimico è sconosciuto. I dati disponibili suggeriscono che il mitotano modifica il metabolismo periferico degli steroidi sopprimendo direttamente la corteccia surrenale. La somministrazione di mitotano altera il metabolismo extra-surrenalico del cortisolo nell'uomo, causando una riduzione dei 17-idrossi corticosteroidi misurabili, anche se i livelli plasmatici di corticosteroidi non diminuiscono. Apparentemente il mitotano causa un aumento della formazione del colesterolo 6-beta-idrossile.

Il mitotano non è stato studiato in un programma clinico terapeutico. Le informazioni cliniche disponibili provengono principalmente da dati pubblicati in pazienti affetti da carcinoma surrenalico inoperabile o metastatico. In termini di sopravvivenza globale, quattro studi concludono che il trattamento con il mitotano non aumenta il tasso di sopravvivenza mentre cinque riscontrano un aumento del tasso di sopravvivenza. Tra questi ultimi, tre studi osservano un simile aumento solo in pazienti in cui il mitotano nel plasma è superiore a 14 mg/l. In termini di regressione totale o parziale del tumore e/o delle metastasi, undici studi hanno osservato qualche miglioramento e, talvolta, remissioni prolungate occasionali. Tuttavia, in molti studi, i criteri oggettivi per valutare la risposta tumorale mancano o non sono riportati. Esistono comunque alcuni studi che forniscono informazioni accurate sulla regressione o sulla scomparsa del tumore e che dimostrano che la soglia di 14 mg/l appare necessaria per indurre una regressione obiettiva del tumore. Inoltre, il mitotano provoca uno stato di insufficienza surrenalica che porta alla scomparsa della sindrome di Cushing nei pazienti affetti da carcinoma surrenale secernente e richiede una ormonoterapia sostitutiva.

Popolazione pediatrica: le informazioni cliniche provengono principalmente da una grande sperimentazione retrospettiva in bambini (età media 4 anni) affetti da un tumore primario non resecabile o tumore ricorrente o metastasi; la maggior parte dei bambini (75%) presentava sintomi endocrini.

Il mitotano è stato somministrato da solo o combinato con chemioterapia con diversi agenti. Globalmente, l'intervallo senza malattia è stato di 7 mesi (da 2 a 16 mesi). Vi sono state ricorrenze nel 40% dei bambini; il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stato del 49%.

Gli effetti indesiderati osservati erano quasi paragonabili a quelli degli adulti; tuttavia, si possono anche osservare ritardo neuro-psicologico, ipotiroidismo e ritardo della crescita.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

In uno studio eseguito in pazienti affetti da carcinoma surrenalico trattato con 2-3 g al giorno di mitotano, si è osservata una correlazione altamente significativa tra la concentrazione di mitotano nel plasma e la dose totale di mitotano. La concentrazione target di mitotano nel plasma (14 mg/l) è stata raggiunta in tutti i pazienti entro 3-5 mesi e la dose totale di Lysodren andava da 283 a 387 g x giorni di trattamento (valore medio: 363 g x giorni di trattamento). La soglia di 20 mg/l è stata raggiunta per quantità cumulative di mitotano di circa 500 g. In un altro studio, 3 pazienti affetti da carcinoma surrenalico hanno assunto il Lysodren secondo un protocollo preciso che consentiva l'introduzione rapida di una dose elevata se il prodotto era ben tollerato: 3 g (3 assunzioni) il giorno 1, 4,5 g il giorno 2, 6 g il giorno 3, 7,5 g il giorno 4 e 9 g il giorno 5. Questa dose di Lysodren è stata continuata o diminuita in funzione degli effetti collaterali e dei livelli di mitotano nel plasma. C'è stata una correlazione lineare positiva tra la dose cumulativa di Lysodren e i livelli plasmatici di mitotano. In due dei 3 pazienti, i livelli plasmatici superiori a 14 mg/l sono stati raggiunti entro 15 giorni e in uno di essi livelli superiori a 20 mg/l sono stati raggiunti entro circa 30 giorni. Inoltre, in entrambi gli studi, in alcuni pazienti, i livelli di mitotano nel plasma hanno continuato ad aumentare nonostante il mantenimento o la diminuzione della dose giornaliera di mitotano.

La somministrazione di compresse di Lysodren con il cibo aumenta l'assorbimento (vedere sezione 4.2), anche se non è stata fatta una misura quantitativa della biodisponibilità relativa.

Dai dati autoptici risulta che il mitotano viene individuato nella maggior parte dei tessuti del corpo e che il tessuto adiposo è il sito primario di immagazzinamento.

Gli studi sul metabolismo nell'uomo hanno identificato l'acido corrispondente, o,p’-DDA, come il metabolita maggiore circolante, insieme a quantità più ridotte di o,p’-DDE analogo del mitotano. Nessun mitotano immutato è stato trovato nella bile o nelle urine, dove o,p’-DDA predomina, insieme a diversi dei suoi derivati idrossilati.

Dopo la somministrazione per via endovenosa, il 25% della dose veniva secreta come metabolita entro 24 ore. Dopo l'interruzione del trattamento, il mitotano viene lentamente rilasciato dai siti di immagazzinamento nel tessuto adiposo, con emivite plasmatiche terminali comprese tra 18 e 159 giorni.

Per l'induzione con il citocromo P450, vedere sezione 4.5.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati preclinici sulla tossicità generale del mitotano sono limitati. Non sono stati eseguiti studi sulla tossicità riproduttiva del mitotano. Tuttavia, è noto che il DDT e altri analoghi bifenili policlorurati hanno effetti deleteri sulla fertilità, sulla gravidanza e sullo sviluppo, ed è probabile che il mitotano condivida queste stesse proprietà. Il potenziale genotossico e carcinogeno del mitotano non è stato esaminato.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Amido di mais

Cellulosa microcristallina (E 460)

Macrogol 3350

Silice colloidale anidra.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.

Dopo l'apertura: 1 anno.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare nel contenitore originale.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flacone in HDPE bianco opaco quadrato contenente 100 compresse. Pacchi da 1 flacone.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Questo prodotto medicinale non deve essere manipolato da persone diverse dal paziente e dal personale sanitario, in particolare non da donne in gravidanza. Il personale sanitario deve indossare guanti monouso quando manipola le compresse.

Non usare compresse con segni di deterioramento; queste devono essere eliminate secondo i regolamenti locali.

I contenitori inutilizzati o i flaconi parzialmente usati devono essere eliminati secondi i regolamenti locali


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Laboratoire HRA Pharma

15 rue Béranger

75003 Paris

France


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/04/273/001

A.I.C. N. 036560011


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

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10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

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