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MACLADIN
MACLADIN 250 mg Compresse rivestite
Ogni compressa rivestita contiene, principio attivo: claritromicina 250 mg
MACLADIN 500 mg Compresse rivestite
Ogni compressa rivestita contiene, principio attivo: claritromicina 500 mg
MACLADIN 125 mg/5 mL granulato per sospensione orale
100 mL di sospensione ricostituita contengono, principio attivo: claritromicina 2,50 g
MACLADIN 250 mg/5 mL granulato per sospensione orale
100 mL di sospensione ricostituita contengono, principio attivo: claritromicina 5,00 g
MACLADIN 250 mg Granulato per sospensione orale
Ogni bustina contiene, principio attivo: claritromicina 250 mg
MACLADIN 500 mg Granulato per sospensione orale
Ogni bustina contiene, principio attivo: claritromicina 500 mg
MACLADIN 500 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione
Ogni flaconcino di polvere sterile per soluzione per infusione contiene, principio attivo: claritromicina 500 mg
MACLADIN RM 500 mg Compresse a rilascio modificato
Ogni compressa a rilascio modificato contiene, principio attivo: claritromicina 500 mg
Per gli eccipienti vedere sez. 6.1
Compresse rivestite.
Granulato per sospensione orale.
Polvere e solvente per soluzione per infusione.
Compresse a rilascio modificato.
Per tutte le forme farmaceutiche:
• Trattamento di infezioni causate da patogeni sensibili alla claritromicina.
• Infezioni del tratto rino-faringeo (tonsilliti, faringiti), dei seni paranasali.
• Infezioni del tratto respiratorio inferiore: bronchiti, polmoniti batteriche e polmoniti atipiche.
• Infezioni della pelle: impetigine, erisipela, follicolite, foruncolosi e ferite infette.
Inoltre, per MACLADIN 125 mg/5 mL granulato per sospensione orale e per MACLADIN 250 mg/5 mL granulato per sospensione orale:
• Otite Media Acuta (OMA).
Inoltre per MACLADIN 250 mg Compresse rivestite e per MACLADIN 250 mg Granulato per sospensione orale:
• Infezioni odontostomatologiche acute e croniche sostenute da germi sensibili.
Inoltre, per MACLADIN 500 mg Compresse rivestite, per MACLADIN 250 mg Granulato per sospensione orale e per MACLADIN 500 mg Granulato per sospensione orale:
• Infezioni micobatteriche, localizzate o diffuse, sostenute da Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare.
• Infezioni localizzate dovute a Mycobacterium chelonae, fortuitum o kansasii.
La claritromicina, in presenza di riduzione dell’acidità gastrica, è indicata nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori, producendo un conseguente decremento della ricorrenza dell’ulcera peptica.
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Compresse rivestite e granulato per sospensione orale
La dose raccomandata di claritromicina nell’adulto è di 1 compressa o di 1 bustina da 250 mg ogni 12 ore. Nei casi di infezioni gravi il dosaggio può essere aumentato fino a 500 mg ogni 12 ore.
Nelle infezioni odontostomatologiche, la dose raccomandata è di 250 mg ogni 12 ore per una durata di 5 giorni.
Nei pazienti con infezioni da micobatteri, la dose di partenza è 500 mg due volte al giorno. Se in 3-4 settimane non si verificano miglioramenti clinici o evidenze batteriologiche, la dose giornaliera può essere elevata a 1000 mg due volte al giorno.
La claritromicina può essere usata in combinazione con altri farmaci.
Si raccomanda, nel trattamento di infezioni diffuse da Mycobacterium Avium Complex in pazienti affetti da AIDS, di proseguire il trattamento fino all’ottenimento di risultati clinici o microbiologici e comunque a discrezione del medico curante.
Schema posologico nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori
Tripla terapia
Claritromicina 500 mg due volte al giorno in associazione con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno ed omeprazolo 20 mg al giorno per un periodo compreso tra 7 e 10 giorni.
Claritromicina 500 mg due volte al giorno in associazione con lansoprazolo 30 mg due volte al giorno ed amoxicillina 1000 mg due volte al giorno per 10 giorni.
Doppia terapia
Claritromicina 500 mg tre volte al giorno in associazione con omeprazolo 40 mg al giorno per 14 giorni, seguiti da omeprazolo 20 mg o 40 mg al giorno per ulteriori 14 giorni.
Claritromicina 500 mg tre volte al giorno in associazione con lansoprazolo 60 mg al giorno per 14 giorni. Una ulteriore soppressione della secrezione acida può essere richiesta per la riduzione dell’ulcera.
Claritromicina è stata usata inoltre anche nei seguenti schemi terapeutici:
- claritromicina + tinidazolo e omeprazolo o lansoprazolo
- claritromicina + metronidazolo e omeprazolo o lansoprazolo
- claritromicina + tetraciclina, bismuto subsalicilato, e ranitidina
- claritromicina + amoxicillina e lansoprazolo
- claritromicina + ranitidina bismuto citrato
Compresse a rilascio modificato
ADULTI
La dose consigliata di MACLADIN RM 500 mg a compresse rilascio modificato è di 1 compressa al giorno da assumersi con i pasti.
Nei casi di infezioni più gravi, il dosaggio può essere aumentato fino a 2 compresse da 500 mg a rilascio modificato al giorno da assumersi in un’unica somministrazione.
Le compresse devono essere ingerite intere.
La durata usuale del trattamento è 6 - 14 giorni.
Nei bambini oltre i 12 anni di età
Come per gli adulti.
Nei bambini sotto i 12 anni di età
Usare MACLADIN 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale o MACLADIN 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale.
MACLADIN RM 500 mg Compresse a rilascio modificato non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza renale in cui la clearance della creatinina è inferiore a 30 mL/min.
In questa popolazione di pazienti può essere impiegato il MACLADIN compresse a rilascio immediato.
Sospensione
Nei bambini da 6 mesi in poi, 15 mg/kg/die suddivisi in due somministrazioni giornaliere a seconda della gravità ed a giudizio del medico.
Preparazione della sospensione in flacone o in bustine
Per preparare la sospensione di MACLADIN aggiungere al granulato contenuto nel flacone acqua fino al segno impresso sul flacone.
Agitare bene. Aggiungere ancora acqua fino a riportarla al segno.
La sospensione così preparata ha una concentrazione pari al 5% per il MACLADIN 250 mg/5 mL Granulato per sospensione orale ed al 2,5% per il MACLADIN 125 mg/5 mL Granulato per sospensione orale e può essere conservata a temperatura ambiente per 14 giorni.
Per preparare la sospensione in bustine, al momento della somministrazione versare il contenuto della bustina in un bicchiere d’acqua. Agitare fino ad ottenere una sospensione omogenea.
Soluzione per infusione
La dose raccomandata è di 4 - 8 mg/kg/die in due somministrazioni giornaliere. La preparazione della soluzione da iniettare avviene attraverso la dissoluzione della polvere nel solvente, e la successiva diluizione in soluzione glucosata al 5% o fisiologica, fino al raggiungimento di una concentrazione finale di 1-2 mg/mL.
Si consiglia comunque di non superare la dose massima di 1 g in due somministrazioni giornaliere.
Il prodotto ricostituito dovrebbe essere utilizzato entro 24 ore.
Non usare come solvente soluzioni saline. Iniettare molto lentamente.
La somministrazione deve essere proseguita, a seconda della gravità dell’infezione, fino a 6-14 giorni.
Nei pazienti con insufficienza renale in cui la clearance della creatinina è inferiore a 30 mL/min, il dosaggio deve essere ridotto della metà.
In tali pazienti la somministrazione non deve essere proseguita oltre i 14 giorni.
Il MACLADIN è controindicato in pazienti con ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico; in gravidanza, durante l’allattamento e nei pazienti con insufficienza epatica grave.
È controindicata la concomitante somministrazione di claritromicina con uno qualsiasi dei seguenti farmaci: astemizolo, cisapride, pimozide, terfenadina e ergotamina o diidroergotamina (Vedere sez. 4.5).
È necessario porre attenzione alla possibilità di una resistenza crociata tra claritromicina ed altri macrolidi, lincomicina e clindamicina.
I livelli plasmatici di claritromicina non sembrano essere modificati in modo apprezzabile da emodialisi o dialisi peritoneale.
Essendo la claritromicina metabolizzata ed escreta principalmente a livello epatico, particolare cautela dovrà essere posta nella somministrazione del farmaco a pazienti con funzionalità epatica ridotta, nei soggetti con insufficienza renale di grado moderato o severo e negli anziani (oltre i 65 anni).
Sono segnalati aumenti dei livelli di cisapride quando somministrata contemporaneamente a claritromicina, ciò può causare un prolungato intervallo QT, aritmie cardiache inclusa la tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta; gli stessi effetti si sono osservati in pazienti in terapia concomitante claritromicina-pimozide (vedere sez. 4.3).
In seguito all’assunzione del prodotto, sono stati segnalati alcuni casi di comparsa di granulocitopenia; manifestazione peraltro scomparsa alla sospensione del trattamento.
L’uso della maggior parte degli antibatterici, compresi i macrolidi, può provocare l’insorgenza di coliti pseudomembranose di grado lieve fino a molto grave, determinando a volte una proliferazioneeccessiva del C. difficile.
In tutti i pazienti che, in seguito all’assunzione di antibiotici, lamentino episodi di diarrea, si deve valutare l’eventuale presenza di CDAD (diarrea associata a Clostridium difficile). Questi pazienti devono essere sottoposti ad un’attenta anamnesi poiché è stato segnalato che il CDAD si può presentare nel corso dei due mesi che seguono l’assunzione di agenti antibatterici.
Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di colchicina e claritromicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei casi segnalati si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere sez. 4.5).
Come con altri antibiotici l’uso prolungato o ripetuto di claritromicina può provocare l’insorgenza di superinfezioni da batteri resistenti o da miceti che richiedono l’interruzione del trattamento e l’adozione di idonee terapie.
Nei pazienti che sono stati sottoposti a terapia con claritromicina, è stata segnalata un’esacerbazione dei sintomi di miastenia grave.
Il MACLADIN Granulato per sospensione orale contiene saccarosio, quindi non è adatto per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.
Il MACLADIN RM 500 mg compresse a rilascio modificato contiene lattosio, quindi non adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
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Interazioni basate sul CYP3A
La somministrazione concomitante di claritromicina la quale, come è noto, inibisce il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, potrebbe essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che potrebbero potenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti avversi del farmaco somministrato in concomitanza.
La claritromicina dovrebbe essere utilizzata con cautela nei pazienti sottoposti a terapia con altri farmaci che sono ritenuti substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima.
Si dovrebbero prendere in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando risulti possibile, si dovrebbero attentamente monitorare le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina.
I farmaci o classi di farmaci noti o ritenuti essere metabolizzati dallo stesso citocromo sono: alprazolam, anticoagulanti orali (es. warfarin), astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi della segale, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina.
Altri farmaci che interagiscono con un meccanismo simile nell’ambito del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato.
Teofillina, carbamazepina
Risultati di studi clinici hanno dimostrato che i livelli plasmatici di carbamazepina e teofillina possono subire un modesto ma statisticamente significativo aumento quando questi siano somministrati contemporaneamente alla claritromicina.
Tolterodina
La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottoinsieme di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina come potrebbe essere necessario procedere ad una riduzione del dosaggio della claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.
Triazolobenzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam)
Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 2,7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via endovenosa e di 7 volte in seguito alla somministrazione di questo farmaco per via orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina dovrebbe essere evitata. Nel caso in cui la somministrazione di midazolam per via endovenosa in concomitanza alla claritromicina sia necessaria, il paziente dovrà essere sottoposto ad un attento monitoraggio per poter effettuare un aggiustamento del dosaggio.
Le stesse precauzioni dovrebbero essere adottate in presenza di altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso il triazolam e l’alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.
Nel corso dell’esperienza post-marketing, in seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per tenere sotto controllo i potenziali effetti farmacologici che ciò potrebbe determinare a carico del Sistema Nervoso Centrale.
Inibitori della HMG-CoA Riduttasi
Analogamente ad altri macrolidi, è stato segnalato che Claritromicina aumenta le concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA riduttasi (ad esempio la lovastatina e la simvastatina). Raramente, tuttavia, si sono verificati casi di rabdomiolisi nei pazienti che assumono simultaneamente tali farmaci.
Omeprazolo
Soggetti adulti sani hanno ricevuto claritromicina (500 mg ogni 8 ore) in associazione all’omeprazolo (40 mg al giorno). Le concentrazioni plasmatiche basali di omeprazolo sono risultate aumentate (la Cmax, l’AUC0-24, ed il T½ sono aumentati del 30%, dell’89% e del 34%, rispettivamente) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina.
Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore è risultato pari a 5,2, quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, ed è risultato pari a 5,7, quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.
Anticoagulanti Orali
Nel corso della fase post-marketing, alcune segnalazioni spontanee suggeriscono che la somministrazione concomitante di claritromicina e di anticoagulanti orali possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali. Nel corso della terapia concomitante a base di claritromicina e di anticoagulanti orali, i tempi di protrombina dovrebbero essere monitorati attentamente.
Colchicina
La colchicina è un substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina e altri macrolidi inibiscono il CYP3A e il Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del CYP3A e/o del Pgp da parte della claritromicina può portare ad aumentata esposizione alla colchicina. Monitorare i pazienti per l’insorgenza di sintomi clinici di tossicità da colchicina (vedere sez. 4.4).
Sildenafil, tadalafil e vardenafil
Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A ed il CYP3A potrebbe essere inibito dalla claritromicina somministrata in concomitanza. È molto probabile che la somministrazione concomitante di claritromicina e sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Dovrebbe pertanto essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza alla claritromicina.
Cisapride, pimozide
Elevati livelli di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che assumevano contemporaneamente cisapride e claritromicina. L’assunzione concomitante ha dato luogo a prolungato intervallo QT, aritmie cardiache inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta, effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere sez. 4.3). L’uso di tali farmaci è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti dovuti alla loro interazione farmacologica.
Terfenadina, astemizolo, ergotamina
In letteratura è riportato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentandone i livelli che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali prolungato intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta.
È controindicata quindi la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina.
Effetti simili sono stati associati con la somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi.
Alcune segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina e ergotamina o diidroergotamina è stata associata con tossicità acuta da ergot (ergotismo) caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. È controindicata la concomitante somministrazione di claritromicina e questi farmaci.
Chinidina
Altri casi di torsione punta sono stati riportati a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Nel corso della somministrazione di questi farmaci è necessario effettuare un monitoraggio del tracciato elettrocardiografico per rilevare l’eventuale presenza di un prolungamento dell’intervallo QT. Monitorare le concentrazioni sieriche di questi farmaci durante l’impiego in terapia di claritromicina.
Warfarin, ciclosporina
Come con altri macrolidi è possibile un’eventuale interazione con warfarin e ciclosporina.
Farmaci che possono influenzare le concentrazioni di claritromicina
È stato accertato o si sospetta che i seguenti farmaci influenzino negativamente le concentrazioni di claritromicina circolante; potrebbe essere necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o potrebbe essere presa in considerazione l’eventualità di un ricorso a terapie alternative.
Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina
I farmaci che risultano essere forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come l’efavirenz, la nevirapina, la rifampicina, la rifabutina e la rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14(R)-idrossi-claritromicina (14-OH-claritromicina), un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto potrebbe essere annullato nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina e degli induttori enzimatici.
Fluconazolo
La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo al giorno e di una dose pari a 500 mg di claritromicina due volte al giorno a 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima basale media di claritromicina (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) pari al 33% ed al 18%, rispettivamente. Le concentrazioni basali del metabolita attivo, la 14-OH-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio di claritromicina.
Digossina
Si ritiene che la digossina sia un substrato dell’efflux tranporter, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina è in grado di inibire la Pgp. Quando la digossina e la claritromicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina potrebbe determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossina nel corso della vigilanza post-marketing nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni plasmatiche di digossina dovrebbero essere monitorate attentamente mentre i pazienti sono sottoposti a terapia concomitante con digossina e claritromicina.
Zidovudina
La concomitante somministrazione di claritromicina e zidovudina in pazienti adulti con infezioni da HIV può determinare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo steady state.
Poichè la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, è opportuno sfalsare le due somministrazioni.
Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici quando la claritromicina sia assunta nella forma granulare contemporaneamente a zidovudina o didanosina.
Interazioni Farmacologiche Bidirezionali
Atazanavir
La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A. Esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di ben 2 volte dell’esposizione alla claritromicina ed una diminuzione del 70% dell’esposizione al 14-OH-claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù della larga finestra terapeutica della claritromicina, non dovrebbe essere necessario procedere ad alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti che presentano funzionalità renale normale. Nel caso di pazienti che presentino un’insufficienza renale di grado moderato (nei quali la clearance della creatinina va da 30 a 60 mL/min), il dosaggio di claritromicina dovrebbe essere ridotto del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30 mL/min, il dosaggio di claritromicina dovrebbe essere ridotto del 75%, utilizzando un’idonea formulazione di claritromicina. Si sconsiglia la somministrazione di dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi.
Itraconazolo
La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci. La claritromicina può determinare un aumento dei livelli plasmatici di itraconazolo mentre l’itraconazolo potrebbe aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina ed itraconazolo in concomitanza dovrebbero essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi del potenziamento e del prolungamento degli effetti farmacologici di questi farmaci.
Saquinavir
La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori basali di AUC e Cmax che sono risultati superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di saquinavir in monoterapia. I valori relativi all’AUC ed alla Cmax della claritromicina sono risultati approssimativamente superiori del 40% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di claritromicina in monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquinavir in capsule rigide di gelatina. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia potrebbero non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ritonavir. Nel momento in cui saquinavir venisse somministrato in concomitanza al ritonavir, si dovrebbe procedere ad un’attenta valutazione degli effetti potenziali che il ritonavir potrebbe avere sulla claritromicina.
Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la contemporanea somministrazione di ritonavir ogni 8 ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore conduce ad una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina.
Con la concomitante somministrazione di ritonavir, è stato osservato: Cmax della claritromicina aumentata del 31%; Cmin aumentata del 182% ed AUC aumentata del 77%.
È stata notata una completa inibizione della formazione del 14OH claritromicina.
In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzione renale normale, non dovrebbero essere necessarie riduzioni del dosaggio.
Comunque, in pazienti con insufficienza renale e concomitante trattamento con ritonavir deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: se la clearance della creatinina va da 30 a 60 mL/minuto il dosaggio deve essere ridotto del 50%; in pazienti nei quali la clearance della creatinina è minore di 30 mL/minuto il dosaggio deve essere ridotto del 75%.
Non somministrare contemporaneamente più di 1000 mg al giorno di claritromicina con ritonavir.
Verapamil
A seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e verapamil sono stati osservati casi di ipotensione, bradiaritmia e acidosi lattica.
Poichè la sicurezza del farmaco riguardo a questo particolare settore non è ancora stata stabilita, ne è controindicato l’utilizzo nelle donne in stato di gravidanza e durante l’allattamento.
La claritromicina non influisce negativamente sulla capacità di guidare autoveicoli e/o utilizzare macchinari.
La Tabella 1 riporta gli eventi avversi segnalati nei pazienti sottoposti a terapia con claritromicina nel corso degli studi clinici. Gli eventi avversi sono riportati per classificazione sistemica organica e frequenza (comune ≥ 1/100, < 1/10).
Tabella 1: Eventi avversi segnalati nel corso degli studi clinici
| Classificazione sistemica organica | Frequenza | Eventi avversi |
| Disturbi a carico del sistema nervoso | Comune | Cefalea, alterazione del gusto |
| Disturbi gastrointestinali | Comune | Diarrea, nausea, dolori addominali, dispepsia, vomito |
| Esami di laboratorio | Comune | Aumento degli enzimi epatici |
Esperienza post-marketing
La claritromicina viene commercializzata in svariate diverse formulazioni. La tabella 2 rappresenta un elenco delle reazioni avverse segnalate in seguito all’uso di tutte le formulazioni in cui la claritromicina è disponibile, inclusa la claritromicina a rilascio immediato. Poichè queste reazioni sono state segnalate spontaneamente da una popolazione di pazienti di dimensioni imprecisate, non è sempre possibile calcolarne in maniera affidabile la frequenza o stabilirne la relazione causale con l’esposizione al farmaco. Si stima che l’esposizione paziente risulti superiore ad 1 miliardo di giorni di trattamento paziente per la claritromicina.
Tabella 2: Reazioni avverse emerse nel corso della vigilanza post-marketing
| Classificazione Sistemica Organica | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Candidosi orale |
| Disturbi a carico del sistema ematico e linfatico | Leucopenia, trombocitopenia |
| Disturbi a carico del sistema immunitario | Reazione anafilattica, ipersensibilità |
| Disturbi a carico del metabolismo e della nutrizione ¹ | Ipoglicemia |
| Disturbi psichiatrici | Disturbo psicotico, allucinazioni, disorientamento, stato confusionale, depersonalizzazione, depressione, ansia, insonnia, incubi |
| Disturbi a carico del sistema nervoso | Confusione, instabilità, ageusia, anosmia, disgeusia, parosmia |
| Disturbi a carico dell’orecchio e del labirinto | Sordità, vertigini, tinnito |
| Disturbi cardiaci ² | Torsioni di punta, tracciato ECG con prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare |
| Disturbi gastrointestinali | Pancreatite acuta, glossite, stomatite, discolorazione della lingua, discolorazione dei denti |
| Disturbi epatobiliari ³ | Insufficienza epatica, epatite, epatite colostatica, ittero colostatico, ittero epatocellulare, alterazione della funzionalità epatica |
| Disturbi a carico della cute e dei tessuti sottocutanei | Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, orticaria, rash |
| Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo | Mialgia |
| Disturbi a carico dell’apparato renale ed urinario | Nefrite interstiziale |
| Esami di laboratorio | Aumento della creatinina ematica, aumento degli enzimi epatici |
| ¹ Sono stati segnalati casi di ipoglicemia, alcuni dei quali verificatisi in pazienti in terapia concomitante con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina. |
| ² Analogamente agli altri macrolidi, con la claritromicina sono stati raramente segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT, di tachicardia ventricolare e di torsioni di punta. |
| ³ In casi molto rari, è stata segnalata insufficienza epatica con esito fatale. Questo evento è stato generalmente associato a gravi patologie pre-esistenti e/o terapie concomitanti a base di altri farmaci. |
Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di colchicina e claritromicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei casi segnalati si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere sez. 4.4 e 4.5).
La somministrazione endovenosa può comportare una reazione locale di grado lieve dipendente dalla velocità di infusione.
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In caso di assunzione di alte dosi di claritromicina si possono verificare disturbi gastro-intestinali.
Ad un sovradosaggio può conseguire una reazione sistemica che deve essere prontamente trattata mediante lavanda gastrica ed opportuna terapia di sostegno. Non risulta che la claritromicina possa essere eliminata mediante emodialisi o dialisi peritoneale, pertanto occorre intervenire al più presto cercando di eliminare il farmaco non ancora assorbito agendo contemporaneamente con opportuna terapia sintomatica.
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici generali per uso sistemico - macrolidi
Codice ATC: J01FA09
La claritromicina è un nuovo macrolide sviluppato dalla Abbott, derivante dalla sostituzione in posizione 6 nell’anello lattonico dell’eritromicina di un gruppo idrossilico con il gruppo CH3O.
Il nuovo macrolide ha mostrato possedere in vitro uno spettro antibatterico attivo contro i più noti e clinicamente importanti batteri sia Gram positivi che Gram negativi, includendo aerobi ed anaerobi.
Lo spettro antibatterico in vitro della claritromicina è risultato il seguente: Streptococco agalactiae, Streptococco pyogenes, Streptococco viridans, Streptococco pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrheae, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori, Campilobacter jejuni, Chlamidia trachomatis, Branhamella catharralis, Bordetella pertussis, Staphilococco aureus, Propionibacterium acnes, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum e Mycobacterium kansasii.
La sua azione si svolge mediante legame con la subunità ribosomiale 50S, inibendo la sintesi proteica della cellula batterica.
BREAKPOINTS
Il Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) ha stabilito i seguenti breakpoints per la claritromicina, separando gli organismi sensibili.
| Breakpoints (MIC, mcg/ml) |
| Microrganismo | Sensibile (≤) | Resistente (>) |
| Streptococcus spp. | 0,25 mcg/ml | 0,5 mcg/ml |
| Staphyfilococcuso spp. | 1 mcg/ml | 2 mcg/ml |
| Haemophilus spp.* | 1 mcg/ml | 32 mcg/ml |
| Moraxella catarrhalis | 0,25 mcg/ml | 0,5 mcg/ml |
La claritromicina viene utilizzata per l’eradicazione dell’H. pyilori: concentrazione inibitoria minima (MIC) ≤ 0,25 mcg/ml che è stata stabilita come breakpoint di sensibilità dal Clinical and Laboratory Standard Institute (C.I.S.I).
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Studi sul cane hanno dimostrato che dopo somministrazione endovenosa o orale di 10 mg/kg si sono avute concentrazioni plasmatiche di farmaco di 3, 2 o 1 mg/mL ad 1, 4 e 12 ore rispettivamente.
Entro 5 giorni dalla somministrazione orale o endovenosa di claritromicina marcata (C14), circa il 35-36% della dose di C14 veniva ritrovata tal quale nelle urine e circa il 52% nelle feci.
La claritromicina viene metabolizzata a livello epatico ed il metabolita più importante è la 14-idrossi-N-demetil claritromicina che raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di 0.5 mcg/mL e 1.2 mcg/mL dopo 2-4 ore dalla somministrazione rispettivamente di 250 e 1200 mg. Solo dopo assunzione orale di 1200 mg sono stati identificati nel plasma anche bassi livelli di descladinosil-claritromicina; il processo metabolico tende alla saturazione ad alte dosi.
Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato picchi di concentrazione plasmatica pari a 2,08 mcg/mL dopo somministrazione orale di 250 mg di claritromicina.
A seguito della somministrazione endovenosa di 500 mg di claritromicina vengono raggiunti picchi plasmatici medi di 5.52 ± 0.98 mcg/mL.
L’emivita del composto è pari a 6.3 ore.
Vengono identificati i medesimi metaboliti che si formano a seguito della somministrazione orale, ma in concentrazioni inferiori, presumibilmente in rapporto all’assenza di un metabolismo epatico di primo passaggio.
Formulazione a rilascio modificato
La farmacocinetica della claritromicina a rilascio modificato, somministrata oralmente, è stata studiata in pazienti adulti e confrontata con la claritromicina 250 mg e 500 mg compresse a rilascio immediato. Quando sono state somministrate eguali dosi totali quotidiane, l’entità dell’assorbimento è stata equivalente. La biodisponibilità assoluta è circa il 50%.
A seguito di dosaggi multipli, è stato riscontrato una leggero accumulo e la metabolizzazione non è cambiata in nessuna specie .
Sulla base dei risultati di assorbimento equivalente sono applicabili in vitro e in vivo i seguenti dati della formulazione a rilascio modificato.
In vitro
Studi in vitro hanno mostrato che il legame proteico della claritromicina nel plasma umano è mediamente il 70% ca. alle concentrazioni di 0,45 - 4,5 mcg/mL. Una diminuzione del legame al 41% alla concentrazione di 45 mcg/mL fa ipotizzare che i siti del legame potrebbero saturarsi, ciò comunque, si è verificato solo ad alte concentrazioni di farmaco lontane dai livelli terapeutici.
In vivo
In tutti i tessuti, le concentrazioni di claritromicina, escluso il sistema nervoso centrale, sono state molto più alte rispetto alle concentrazioni di farmaco nel circolo.
Le più alte concentrazioni sono state trovate nel fegato e nel tessuto polmonare, dove il rapporto tessuto/plasma è risultato da 10 a 20.
Il comportamento farmacocinetico della claritromicina non è lineare. In pazienti che avevano mangiato e a cui sono stati somministrati 500mg/die di claritromicina a rilascio modificato, il picco della concentrazione plasmatica allo steady-state della claritromicina e del 14-OH claritromicina sono stati rispettivamente di 1,3 mcg/mL e 0,48 mcg/mL. Quando il dosaggio è stato aumentato fino a 1000mg/die, i valori delle concentrazioni, allo steady-state, sono stati, rispettivamente di 2,4 mcg/mL e 0,67 mcg/mL.
La claritromicina è metabolizzata a liello epatico dal citocromo P450. Sono stati descritti tre metaboliti: N-demetil-claritromicina; decladinosil-claritromicina e 14-idrossi-claritromicina.
L’emivita di eliminazione della claritromicina e del suo metabolita attivo sono stati, rispettivamente di 5,3 e 7,7 ore.
A più alte concentrazioni, l’emivita apparente sia della claritromicina che del suo metabolita tende ad essere più lunga.
La claritromicina viene escreta per via urinaria (40% ca.) e per via fecale (ca il 30%).
La DL50 in topi e ratti è risultata superiore a 5 g/kg per os e superiore a 300 mg/kg per os nel cane e nella scimmia. La tossicità a breve termine (1 mese) non ha mostrato effetti tossici, nè sui ratti (150 mg/kg/die), nè sui cani (10 mg/kg/die). Inoltre la tossicità cronica (3 mesi) è risultata pari a 15 mg/kg/die nei ratti e a 10 mg/kg/die nei cani.
Le prove di mutagenesi hanno dimostrato che il farmaco non presenta effetti mutageni nè attivazione microsomiale. La claritromicina non ha avuto effetti sull’attività motoria del topo dopo somministrazione orale pari a 100 mg/kg.
MACLADIN 250 mg compresse rivestite
Croscarmellosio sodico, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, E-104, gel di silice, povidone, acido stearico, magnesio stearato, talco, ipromellosa, glicole propilenico, sorbitan monoleato, vanillina, E-171, idrossipropil-cellulosa, acido sorbico.
MACLADIN 500 mg compresse rivestite
Croscarmellosio sodico, cellulosa microcristallina, gel di silice, povidone, acido stearico, magnesio stearato, talco; soluzione ricoprente: ipromellosa, idrossipropilcellulosa, glicole propilenico, sorbitan monoleato, E-171, acido sorbico, vanillina, E-104.
MACLADIN 125 mg/5 mL Granulato per sospensione orale e MACLADIN 250 mg/5 mL Granulato per sospensione orale
Carbopol 974, povidone, ipromellosa ftalato, olio di ricino, gel di silice, saccarosio, gomma xantan, aroma frutti misti, potassio sorbato, acido citrico, titanio diossido, maltodestrine, acqua.
MACLADIN 500 mg/10 mL polvere e solvente per soluzione per infusione
Acido lattobionico. Ogni fiala di solvente contiene: acqua per p.i.
MACLADIN 250 mg granulato per sospensione orale e MACLADIN 500 mg granulato per sospensione orale
Carbopol 974P, povidone K90, idrossipropil-metilcellulosa ftalato, olio di ricino, biossido di silicio, maltodestrina, saccarosio, titanio diossido, amido modificato, aroma arancio, ammonio glicirizzinato, acesulfame K.
MACLADIN RM 500 mg Compresse a rilascio modificato
Acido citrico anidro, sodio alginato, sodio e calcio alginato, lattosio, povidone K30, talco, acido stearico, magnesio stearato, ipromellosa 6cps, macrogol 400, macrogol 8000, titanio diossido (E-171), acido sorbico, giallo di chinolina (E-104).
Non risultano allo stato attuale specifiche incompatibilità con i farmaci noti.
MACLADIN 250 mg Compresse rivestite: 5 anni.
MACLADIN 500 mg Compresse rivestite: 5 anni.
MACLADIN 125 mg/5 mL Granulato per sospensione orale: 2 anni.
MACLADIN 250 mg/5 mL Granulato per sospensione orale: 2 anni.
MACLADIN 250 mg Granulato per sospensione orale: 3 anni.
MACLADIN 500 mg Granulato per sospensione orale: 3 anni.
MACLADIN 500 mg/5 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione: 3 anni.
MACLADIN RM 500 mg Compresse a rilascio modificato: 5 anni.
Per le confezioni 250 mg e 500 mg Granulato per sospensione orale: conservare a temperatura non superiore a 25°C.
Per le confezioni compresse rivestite, compresse a rilascio modificato e 125 mg/5 ml granulato per sospensione orale: conservare a temperatura non superiore a 30°C.
Per la confezione 250 mg/5 ml granulato per sospensione orale: nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Per la confezione 500 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione: nessuna speciale precauzione per la conservazione. Il prodotto ricostituito deve essere utilizzato entro 24 ore.
MACLADIN 250 mg compresse rivestite
Scatola di cartone contenente blister opaco da 12 alveoli
MACLADIN 500 mg compresse rivestite
Scatola di cartone contenente blister opaco da 14 alveoli
MACLADIN RM 500 mg compresse a rilascio modificato
Scatola di cartone contenente blister da 7 alveoli
MACLADIN 125 mg/5 mL Granulato per sospensione orale
Flacone in plastica da 100 mL con dosatore
MACLADIN 250 mg/5 mL Granulato per sospensione orale
Flacone in plastica da 100 mL con dosatore
MACLADIN 500 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione
Scatola di cartone contenente 1 fiala da 500 mg di claritromicina + 1 fiala di solvente
MACLADIN 250 mg granulato per sospensione orale
Scatola di cartone contenente 14 bustine da 250 mg
MACLADIN 500 mg granulato per sospensione orale
Scatola di cartone contenente 14 bustine da 500 mg
Vedere sezione 4.2
Laboratori Guidotti S.p.A.- Via Livornese 897 - PISA - La Vettola
Su licenza ABBOTT S.r.l. - Campoverde di Aprilia (LT)
Concessionario per la vendita: A Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite srl, via Sette Santi 3 - Firenze
MACLADIN 250 mg Compresse rivestite - Blister 12 compresse - AIC n. 027530056
MACLADIN 500 mg Compresse rivestite - Blister 14 compresse - AIC n. 027530118
MACLADIN 125 mg/5 ml Granulato per sospensione orale - Flacone da 100 ml - AIC n. 027530068
MACLADIN 250 mg/5 ml Granulato per sospensione orale - Flacone da 100 ml - AIC n. 027530120
MACLADIN 250 mg Granulato per sospensione orale - 14 Bustine - AIC n. 027530094
MACLADIN 500 mg Granulato per sospensione orale - 14 Bustine - AIC n. 027530106
MACLADIN 500 mg/ 10 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione - Flacone + fiala solvente - AIC n. 027530043
MACLADIN RM 500 mg Compresse a rilascio modificato - Blister da 7 compresse a rilascio modificato - AIC n. 027530144
MACLADIN 250 mg Compresse rivestite: 01/03/1990 - 05/2005
MACLADIN 500 mg Compresse rivestite: 18/05/1998 - 05/2005
MACLADIN 125 mg/5 ml Granulato per sospensione orale: 30/01/1992 - 05/2005
MACLADIN 500 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione per infusione: 13/03/1992 - 05/2005
MACLADIN 250 mg/5 ml Granulato per sospensione orale: 29/07/1999 - 05/2005
MACLADIN 250 mg Granulato per sospensione orale: 15/02/1999 - 05/2005
MACLADIN 500 mg Granulato per sospensione orale: 15/02/1999 - 05/2005
MACLADIN RM 500 mg Compresse a rilascio modificato: 19/04/2001 - 05/2005
Settembre 2009