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MACUGEN 0,3 mg Soluzione iniettabile
Siringa pre-riempita in singola dose che rilascia 1,65 mg di pegaptanib sodico, corrispondente a 0,3 mg della forma di acido libero dell’oligonucleotide, in un volume nominale di 90 microlitri.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
La soluzione è limpida ed incolore.
Macugen è indicato per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (AMD) (vedere paragrafo 5.1).
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PER ESCLUSIVO USO INTRAVITREO.
Il trattamento con Macugen deve essere effettuato solo attraverso iniezione intravitreale e l’iniezione deve essere effettuata da oftalmologi esperti in iniezioni intravitreali. Macugen 0,3 mg deve essere somministrato una volta ogni sei settimane (9 iniezioni all’anno) attraverso iniezione intravitreale nell’occhio da trattare.
Prima della somministrazione, Macugen deve essere controllato visivamente per l’eventuale presenza di particolato e alterazioni di colore (vedere paragrafo 6.6). L’iniezione deve essere effettuata in condizioni asettiche e questo implica che l’operatore si disinfetti le mani, che vengano utilizzati guanti sterili, una garza sterile ed uno speculum sterile per le palpebre (o equivalente) e che sia possibile effettuare una paracentesi sterile (se necessario). Prima di iniziare la procedura per l’iniezione intravitreale deve essere attentamente valutata la storia clinica del paziente per rilevare eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4.). Prima di effettuare l’iniezione si deve indurre una adeguata anestesia e somministrare un antibiotico topico ad ampio spettro. Dopo l’iniezione, nei pazienti trattati con Macugen sono stati osservati incrementi transitori della pressione intraoculare. Pertanto, è necessario monitorare la perfusione della testa del nervo ottico e la pressione intraoculare. Inoltre, i pazienti devono essere attentamente monitorati per una eventuale endoftalmite nelle due settimane successive all’iniezione. I pazienti devono essere istruiti a segnalare senza ritardo qualsiasi sintomo possa suggerire una possibile endoftalmite (vedere paragrafo 4.4). Dopo 2 iniezioni consecutive di Macugen, se un paziente non dimostra un beneficio dal trattamento (perdita di meno di 15 lettere di acuità visiva) alla visita della 12a settimana, si dovrà prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento con Macugen.
Gruppi particolari di pazienti:
Compromissione epatica:
Macugen non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, in questa popolazione di pazienti non sono necessarie particolari precauzioni (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza renale:
Macugen non è stato studiato adeguatamente in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min. Nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 20 ml/min non sono necessarie particolari precauzioni (vedere paragrafo 5.2).
Bambini ed adolescenti:
Macugen non è stato studiato in pazienti al di sotto dei 18 anni. Pertanto, l’uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.
Pazienti anziani:
Non sono necessarie particolari precauzioni.
Sesso di appartenenza:
Non sono necessarie particolari precauzioni.
Infezione oculare o perioculare attiva o sospetta.
Ipersensibilità accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Come previsto, con le iniezioni intravitreali possono verificarsi incrementi transitori della pressione intraoculare. Pertanto, deve essere verificata la perfusione della testa del nervo ottico e, dopo l’iniezione, l’aumento della pressione intraoculare deve essere gestito in modo appropriato. Successivamente alle iniezioni di pegaptanib possono verificarsi emorragie intravitreali ad insorgenza immediata (nel giorno dell’iniezione) e ritardata. Le iniezioni intravitreali sono associate al rischio di endoftalmite; negli studi clinici con Macugen, l’incidenza di endoftalmite è stata dello 0,1% per iniezione. Casi di anafilassi/reazioni anafilattoidi, incluso angioedema, sono stati osservati diverse ore dopo la procedura di iniezione intravitreale con pegaptanib nella fase di commercializzazione del prodotto. In questi casi, non è stata stabilita una relazione diretta con Macugen o con altri trattamenti effettuati nella fase di preparazione della procedura di iniezione, oppure con altri fattori.
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Non sono stati condotti studi di interazione con Macugen. Pegaptanib viene metabolizzato dalle nucleasi e pertanto le interazioni con i farmaci metabolizzati dal citocromo P450 sono improbabili. Due studi clinici iniziali condotti in pazienti trattati con Macugen da solo e in combinazione con la PDT (terapia fotodinamica) non hanno evidenziato differenze evidenti nella farmacocinetica plasmatica di pegaptanib.
Pegaptanib non è stato studiato nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali non sono sufficienti, ma hanno evidenziato una tossicità riproduttiva con livelli di esposizione sistemica elevati (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Si prevede che l’esposizione sistemica a pegaptanib dopo somministrazione oculare sia molto bassa. Tuttavia, Macugen deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici per la madre superano i potenziali rischi per il feto. Non è noto se Macugen venga escreto nel latte materno. L’uso di Macugen durante l’allattamento non è raccomandato.
I pazienti possono riportare un temporaneo offuscamento della vista dopo la somministrazione intravitreale di Macugen. I pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari fino a quando questo effetto non sia risolto.
Macugen è stato somministrato a 892 pazienti in studi controllati fino a un anno (numero totale delle iniezioni = 7545, numero medio di iniezioni/paziente = 8,5) con dosi di 0,3 mg, 1,0 mg e 3,0 mg. Tutti e tre i dosaggi hanno evidenziato un profilo di sicurezza simile. Dei 295 pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,3 mg per un anno (numero totale di iniezioni = 2478, numero medio di iniezioni/paziente = 8,4), l’84% dei pazienti ha riportato un evento avverso che gli sperimentatori hanno correlato alla procedura di iniezione, il 3% dei pazienti ha riportato un evento avverso grave potenzialmente correlato alla procedura di iniezione e nell’1% dei pazienti è stato segnalato un evento avverso potenzialmente correlato alla procedura di iniezione e che ha portato all’interruzione o alla sospensione del trattamento. Il 27% dei pazienti ha riportato un evento avverso che gli sperimentatori hanno correlato al farmaco in studio. Due pazienti (0,7%) hanno riportato eventi avversi gravi potenzialmente correlati al farmaco in studio. Uno di questi pazienti ha avuto un aneurisma aortico; l’altro ha avuto un distacco della retina ed una emorragia retinica che hanno comportato l’interruzione del trattamento. Gli eventi avversi oculari gravi che si sono verificati nei pazienti trattati con Macugen hanno incluso endoftalmite (12 casi, 1%), emorragia della retina (3 casi, <1%), emorragia del vitreo (2 casi, <1%) e distacco della retina (4 casi, <1%). I dati di sicurezza di seguito descritti riassumono tutti gli eventi avversi potenzialmente correlati alla procedura di iniezione ed al farmaco nei 295 pazienti inclusi nel gruppo di trattamento con 0,3 mg. Le reazioni avverse sono elencate per classe sistemica organica e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10) e non comune (≥1/1.000 and <1/100).
Disturbi psichiatrici
Non comuni: incubi, depressione
Alterazioni del sistema nervoso
Comuni: cefalea
Disturbi oculari
Queste reazioni avverse oculari sono state considerate potenzialmente correlate al trattamento con Macugen (alla procedura di iniezione o al farmaco) e per la maggior parte sono state considerate correlate alla procedura di iniezione.
Molto comuni: infiammazione della camera anteriore, dolore oculare, aumento della pressione intraoculare, cheratite puntata, mosche volanti e opacità del vitreo
Comuni: sensazione anomala nell’occhio, cataratta, emorragia congiuntivale, iperemia congiuntivale, edema congiuntivale, congiuntivite, distrofia corneale, irregolarità dell’epitelio corneale, alterazione dell’epitelio corneale, edema corneale, secchezza oculare, endoftalmite, secrezione oculare, infiammazione oculare, irritazione agli occhi, prurito agli occhi, rossore agli occhi, gonfiore agli occhi, edema intorno agli occhi, aumento della lacrimazione, degenerazione maculare, midriasi, disturbo oculare, ipertensione oculare, ematoma periorbitale, fotofobia, fotopsia, emorragia retinica, offuscamento della vista, riduzione dell’acuità visiva, disturbi della vista, distacco del vitreo e alterazioni del vitreo
Non comuni: astenopia, blefarite, congiuntivite allergica, depositi corneali, emorragia oculare, prurito alle palpebre, cheratite, emorragia del vitreo, compromissione del riflesso pupillare, abrasione corneale, essudati retinici, ptosi della palpebra, cicatrice retinica, calazio, erosione corneale, riduzione della pressione intraoculare, reazione nel sito d’iniezione, vescicole nel sito d’iniezione, distacco di retina, alterazioni corneali, occlusione dell’arteria retinica, trazione retinica, ectropio, alterazioni della motilità oculare, irritazione delle palpebre, ifema, alterazioni pupillari, alterazioni dell’iride, ittero sclerale, uveite anteriore, depositi oculari, irite, escavazione della testa del nervo ottico, deformità della pupilla, occlusione della vena retinica e prolasso del vitreo
Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare
Non comuni: sordità, malattia di Meniere aggravata, vertigini
Alterazioni cardiache
Non comuni: palpitazioni
Alterazioni del sistema vascolare
Non comuni: ipertensione, aneurisma aortico
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Comuni: rinorrea
Non comuni: rinofaringite
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Non comuni: vomito, dispepsia
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: dermatite da contatto, eczema, alterazione del colore dei capelli, rash, prurito, sudorazioni notturne
Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Non comuni: mal di schiena
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Non comuni: affaticamento, tremore, dolorabilità, dolore toracico, sindrome influenzale
Indagini diagnostiche
Non comuni: aumento dell’attività delle gamma-glutamiltransferasi
Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche
Non comuni: abrasione
Trecentosettantaquattro pazienti (374) hanno ricevuto un trattamento continuo con Macugen per un periodo fino a 2 anni (128 con 0,3 mg, 126 con 1 mg e 120 con 3 mg). I dati complessivi di sicurezza sono stati in linea con i dati di sicurezza ad un anno e non sono emerse nuove segnalazioni di sicurezza. Nei 128 pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,3 mg per un periodo fino a 2 anni (numero totale di iniezioni nel secondo anno = 913, numero medio di iniezioni nel secondo anno = 6,9) non sono stati osservati incrementi importanti nella frequenza degli eventi avversi rispetto a quelli rilevati nel corso del primo anno.
Fase di commercializzazione del prodotto:
Casi rari di anafilassi/reazioni anafilattoidi, incluso angioedema, sono stati segnalati diverse ore dopo la somministrazione di pegaptanib insieme ad altri trattamenti somministrati nell’ambito della preparazione della procedura di iniezione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.).
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio nel corso degli studi clinici condotti con Macugen.
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per i disturbi vascolari oculari, Codice ATC S01LA03. Pegaptanib è un oligonucleotide peghilato modificato che si lega con elevata specificità ed affinità al Fattore di Crescita Vascolare Endoteliale extracellulare (VEGF165) inibendone l’attività. Il VEGF è una proteina secreta che induce angiogenesi, permeabilità vascolare ed infiammazione, tutti fattori che si ritiene contribuiscano alla progressione della forma neovascolare (essudativa) della AMD. Il VEGF165 è la isoforma preferibilmente coinvolta nella neovascolarizazione oculare patologica. L’inibizione selettiva negli animali trattati con pegaptanib ha dimostrato la stessa efficacia del pan-VEGF nel sopprimere la neovascolarizzazione patologica; tuttavia pegaptanib non ha avuto effetti sulla vascolarizzazione normale, contrariamente al pan-VEGF. Riduzioni della crescita della dimensione media della lesione totale, della dimensione della neovascolarizzazione coroidale (CNV) e della dimensione della perdita di fluorescina, sono stati osservati in pazienti con AMD trattati con Macugen. Pegaptanib è stato studiato in due studi clinici controllati, in doppio mascheramento randomizzati e con identico disegno (EOP1003; EOP1004) in pazienti con AMD neovascolare. Un totale di 1.190 pazienti sono stati trattati (892 con pegaptanib e 298 con iniezione fittizia (gruppo di controllo sham)) con un’età media di 77 anni. I pazienti hanno ricevuto tra 8,4 e 8,6 trattamenti su un totale di 9 trattamenti possibili in tutti i bracci di trattamento nel corso del primo anno. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere il trattamento di controllo oppure 0,3 mg, 1 mg o 3 mg di pegaptanib somministrato sotto forma di iniezioni intravitreali ogni 6 settimane per 48 settimane. La terapia fotodinamica (PDT) con verteporfin è stata consentita a discrezione degli sperimentatori in pazienti con lesioni prevalentemente classiche. I due studi clinici hanno arruolato pazienti con tutti i sottotipi di lesioni della AMD neovascolare (25% principalmente classica, 39% occulta senza alcuna forma classica e 36% in minima parte classica), lesioni della dimensione fino ad un’area pari a 12 volte quella del disco ottico, di cui fino al 50% poteva essere compromesso a causa di una emorragia subretinica e/o fino al 25% a causa di una cicatrice fibrotica o di un danno atrofico. I pazienti potevano essere stati sottoposti in precedenza a Terapia Fotodinamica ed avevano un’acuità visiva al basale nell’occhio in studio tra 20/40 e 20/320. A distanza di un anno, pegabtanib 0,3 mg ha evidenziato un beneficio statisticamente significativo del trattamento per l’endpoint primario di efficacia, rappresentato dalla percentuale di pazienti che hanno perso meno di 15 lettere di acuità visiva (analisi aggregata pre-specificata, pegabtanib 0,3 mg 70% versus sham 55%, p=0.0001; studio EOP1003 pegaptanib 0,3 mg 73% versus sham 59%, p=0.0105; studio EOP1004 pegaptanib 0,3 mg 67% versus sham 52%, p=0.0031).
Pegabtanib 0,3 mg ha evidenziato un beneficio indipendentemente dal sottotipo di lesione di base, dalla dimensione della lesione e dall’acuità visiva, come anche dall’età, sesso di appartenenza, pigmentazione dell’iride e impiego in precedenza e/o al basale della terapia fotodinamica (PDT). Alla fine del primo anno (settimana 54), 1053 pazienti sono stati randomizzati di nuovo per continuare o per sospendere il trattamento fino alla settimana 102. In media, il beneficio del trattamento si è mantenuto alla settimana 102, con una stabilizzazione dell’acuità visiva per i pazienti che erano stati nuovamente randomizzati per proseguire il trattamento con pegaptanib. I pazienti che sono stati nuovamente randomizzati per sospendere il trattamento con pegaptanib dopo un anno, hanno perso l’acuità visiva nel corso del secondo anno.
Riassunto delle Variazioni Medie dell’Acuità Visiva dal Basale alle Settimane 6, 12, 54 e 102 (LOCF)
| EOP 1003 | EOP 1004 |
| | 0,3-0,3 | 0,3- interruzione | Sham-sham/sham+ interruzione | 0,3-0,3 | 0,3-interruzione | Sham-sham/sham+ interruzione |
| N | 67 | 66 | 54 | 66 | 66 | 53 |
| Variazione Media della AV Settimana 6 | -1,9 | -0,0 | -4,4 | -1,9 | -2,0 | -3,4 |
| Variazione Media della AV Settimana 12 | -4,3 | -2,0 | -4,8 | -2,8 | -2,2 | -4,7 |
| Variazione Media della AV Settimana 54 | -9,6 | -4,3 | -11,7 | -8,0 | -7,6 | -15,6 |
| Variazione Media della AV Settimana 102 | -10,8 | -9,7 | -13,1 | -8,0 | -12,7 | -21,1 |
I dati relativi ad un periodo di due anni indicano che il trattamento con Macugen deve essere iniziato il più presto possibile. In caso di malattia avanzata, quando si inizia e si prosegue la terapia con Macugen si deve considerare l’effettivo miglioramento per la vista. Non è stato studiato l’impiego della terapia con Macugen somministrata contemporaneamente in entrambi gli occhi. La sicurezza e l’efficacia di Macugen per un periodo superiore a 2 anni non è stata dimostrata.
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Assorbimento
Negli animali, dopo somministrazione intravitreale, pegaptanib viene assorbito lentamente nella circolazione sistemica attraverso l’occhio. La percentuale di assorbimento nell’occhio è lo step auto-limitante nella disponibilità di pegaptanib negli animali ed è probabile che ciò si applichi anche all’uomo. Nell’uomo, l’emivita plasmatica apparente media ± deviazione standard di pegaptanib dopo una dose monoculare da 3 mg (10 volte la dose raccomandata) è pari a 10 ± 4 giorni. Una concentrazione plasmatica media massima di circa 80 ng/ml si raggiunge nell’arco di 1-4 giorni dopo una dose monoculare di 3 mg nell’uomo. L’area sotto la curva media (AUC) a questa dose è di circa 25 mcg·hr/ml. Pegaptanib non si accumula nel plasma quando somministrato per via intravitreale ogni 6 settimane. Con dosi al di sotto di 0,5 mg/occhio, le concentrazioni plasmatiche di pegaptanib probabilmente non superano 10 ng/ml. La biodisponibilità assoluta di pegaptanib dopo somministrazione intravitreale non è stata valutata nell’uomo, ma è pari a circa 70-100% nei conigli, cani e scimmie. Negli animali trattati con dosi di pegaptanib fino a 0,5 mg/occhio in entrambi gli occhi, le concentrazioni plasmatiche sono state da 0,03% a 0,15% rispetto a quelle riscontrate nell’umor vitreo.
Distribuzione/Metabolismo/Escrezione:
Nei topi, ratti, conigli, cani e scimmie, pegaptanib si distribuisce principalmente nel volume plasmatico e non si distribuisce diffusamente nei tessuti periferici dopo somministrazione intrevitreale. Ventriquattro ore dopo la somministrazione intravitreale di una dose radiomarcata di pegaptanib in entrambi gli occhi dei conigli, la radioattività si è principalmente distribuita nell’umor vitreo, nella retina e nell’umor acqueo. Nei conigli, dopo somministrazioni intravitreali ed endovenose di pegaptanib radiomarcato, le concentrazioni più elevate di radioattività (escluso l’occhio dove è stata effettuata la somministrazione intravitreale) sono state rilevate nel rene. Nei conigli, il componente nucleotide, 2’-fluorouridina si rileva nel plasma e nelle urine dopo somministrazione di singole dosi radiomarcate di pegaptanib per via endovenosa ed intravitreale. Pegaptanib viene metabolizzato dalle endo- ed esonuleasi. Nei conigli, pegaptanib viene eliminato quale farmaco immodificato e metabolizzato principalmente nelle urine.
Popolazioni particolari:
La farmacocinetica di pegaptanib è sovrapponibile nelle donne e negli uomini e nella fascia d’età 50-90 anni.
Pegaptanib sodico non è stato studiato adeguatamente in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min. Una riduzione della clearance della creatinina a 20 ml/min può essere associata ad un incremento della AUC di pegaptanib fino a 2,3 volte. Non si richiede particolare attenzione in pazienti con clearance della creatinina superiore a 20 ml/min trattati con la dose raccomandata di pegaptanib sodico da 0,3 mg
La farmacocinetica di pegaptanib non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Si prevede che nei pazienti con compromissione epatica l’esposizione sistemica rientri nell’ambito di un range ben tollerato, dal momento che una dose 10 volte superiore (3 mg/occhio) è stata ben tollerata.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono disponibili studi sul potenziale cancerogeno di pegaptanib. Pegaptanib non ha causato tossicità materna e non sono state rilevate evidenze di teratogenesi o mortalità fetale nei topi con dosi endovena da 1 a 40 mg/kg/die. Sono state osservate una riduzione del peso corporeo (5%) ed un ritardo minimo nel processo di ossificazione delle falangi delle zampe anteriori solo con livelli di esposizione basati su una AUC di 300 volte superiore a quella prevista nell’uomo. Questi dati sono pertanto considerati di rilevanza clinica limitata. Nel gruppo trattato con 40 mg/kg/die, le concentrazioni di pegaptanib nel liquido amniotico sono state pari allo 0,05% dei livelli plasmatici materni. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione nei conigli. Non sono disponibili dati per valutare gli indici di accoppiamento o di fertilità nell’uomo e nella donna.
Sodio cloruro
Sodio fosfato monobasico monoidrato
Sodio fosfato dibasico eptaidrato
Sodio idrossido
Acido cloridrico
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
2 anni.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Macugen è disponibile in confezione monodose.
Ogni confezione contiene una bustina in un astuccio, contenente una siringa pre-riempita da 1 ml in vetro di tipo I, sigillata con tappo a stantuffo elastomerico ed uno stelo dello stantuffo preinserito, tenuti da una clip in plastica. La siringa è dotata di un annesso adattatore in plastica policarbonato di tipo luer lock e la punta è sigillata con un cappuccio elastomerico.
La confezione viene fornita senza ago.
Macugen è solo per somministrazione singola. Se la soluzione appare torbida, se si osservano delle particelle o se vi sono segni evidenti di danni alla siringa, oppure se la clip in plastica manca o non è annessa alla siringa, Macugen non deve essere utilizzato. Prima della somministrazione, la siringa deve essere rimossa dalla clip in plastica e deve essere tolto il cappuccio. Un ago calibro 27 o 30 x ½ inch deve essere annesso all’adattatore luer lock, per consentire la somministrazione del prodotto. La siringa deve essere controllata per l’eventuale presenza di bolle posizionando l’ago verso l’alto. Se si osservano delle bolle, la siringa deve essere delicatamente colpita con un dito fino a quando le bolle salgono in cima alla siringa. A questo punto, il pistone deve essere lentamente spinto verso l’alto per permettere la fuoriuscita delle bolle dalla siringa. Lo stelo dello stantuffo non deve essere tirato indietro.
L’ultima linea del tappo a stantuffo (la più vicina allo stelo dello stantuffo) non deve essere spinta oltre la linea della dose indicata sulla siringa. Immediatamente prima della somministrazione, l’ultima linea del tappo a stantuffo deve essere allineata alla linea della dose per assicurare il rilascio della dose appropriata. A questo punto, deve essere iniettato l’intero contenuto della siringa. Macugen deve essere conservato in frigorifero. La soluzione da iniettare deve raggiungere la temperatura ambiente prima della somministrazione. Macugen deve essere gettato se conservato a temperatura ambiente per oltre due settimane. Per prevenire la contaminazione, la siringa di Macugen non deve essere rimossa dall’involucro fino a quando il paziente non è pronto per l’iniezione. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich, Kent
CT13 9NJ
Regno Unito
EU/1/05/325/002 – AIC 037017023/E
31/01/2006
21/12/2007