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MALARONE Bambini
Ogni compressa rivestita con film contiene:
Atovaquone 62,5 mg
Proguanile cloridrato 25 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore rosa con inciso su un lato “ GX CG7”.
Malarone Bambini è un’associazione a dose fissa di atovaquone e proguanile cloridrato, con attività schizonticida ematica e con attività contro gli schizonti epatici di Plasmodium falciparum. È indicato per:
Profilassi della malaria da Plasmodium falciparum in soggetti di peso pari a 11-40 Kg.
Trattamento della malaria acuta, non complicata da Plasmodium falciparum in bambini di peso ¡Ý 5 kg e < 11 kg.
Per il trattamento della malaria in fase acuta non complicata da Plasmodium falciparum in soggetti di peso pari a 11-40 kg occorre fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di MALARONE.
Malarone può essere efficace contro il Plasmodium falciparum resistente ad uno o più degli altri agenti antimalarici. Di conseguenza, Malarone può essere particolarmente adatto per la profilassi e nel trattamento contro le infezioni da Plasmodium falciparum in quelle aree dove tale specie è notoriamente resistente ad uno o più degli altri agenti antimalarici e anche per il trattamento di pazienti che sono stati infettati da Plasmodium falciparum nelle stesse aree.
Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali e le informazioni locali sulla prevalenza delle resistenze ai farmaci antimalarici. Le linee guida ufficiali includono generalmente quelle pubblicate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e le linee guida delle autorità sanitarie.
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Il dosaggio per la profilassi e il trattamento della malaria acuta, non complicata da Plasmodium falciparum nei bambini si basa sul loro peso corporeo.
Profilassi
Dosaggio in soggetti di peso pari a 11-40 Kg.
| | Dosaggio giornaliero |
| Peso corporeo (Kg) | Atovaquone (mg) | Proguanile (mg) | N° di compresse |
| 11-20 | 62,5 | 25 | 1 cpr di Malarone Bambini |
| 21-30 | 125 | 50 | 2 cpr di Malarone Bambini |
| 31-40 | 187,5 | 75 | 3 cpr di Malarone Bambini |
| > 40 | 250 | 100 | I soggetti di peso superiore ai 40 Kg devono assumere 1 cpr al giorno di Malarone 250/100 mg |
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Malarone Bambini nella profilassi della malaria in bambini con peso inferiore agli 11 Kg.
La profilassi deve:
iniziare 24 o 48 ore prima di entrare in un’area in cui la malaria sia endemica,
continuare durante il periodo di permanenza, che non deve superare i 28 giorni,
continuare per 7 giorni dopo aver lasciato l’area.
Nei residenti nelle aree endemiche (soggetti semi-immuni), la sicurezza e l’efficacia di Malarone Bambini sono state dimostrate negli studi della durata fino a 12 settimane (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche.
Trattamento
| | Dosaggio giornaliero | |
| Peso corporeo (Kg) | Atovaquone (mg) | Proguanile (mg) | Regime posologico |
| 5-8 | 125 | 50 | Due compresse al giorno di Malarone Bambini per 3 giorni consecutivi |
| 9-10 | 187,5 | 75 | Tre compresse al giorno di Malarone Bambini per 3 giorni consecutivi |
Per gli individui con un peso di 11 kg o più, la prima scelta per il trattamento della malaria acuta, non complicata da Plasmodium falciparum è il Malarone compresse (250/100 mg). Si prega di consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del Malarone compresse per il dosaggio raccomandato per questa fascia di peso. Malarone compresse ha un dosaggio quattro volte superiore rispetto a quello di Malarone Bambini.
Malarone Bambini può essere utilizzato nei casi in cui Malarone compresse non sia disponibile.
Posologia nei pazienti con ridotta funzionalità epatica:
Non ci sono studi in bambini con ridotta funzionalità epatica. Tuttavia, uno studio di farmacocinetica condotto sugli adulti indica che non è necessaria alcuna modifica della posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Benchè non siano stati condotti studi in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, non si prevedono speciali precauzioni o aggiustamenti della posologia (vedere paragrafo 5.2 – Proprietà Farmacocinetiche).
Posologia nei pazienti con ridotta funzionalità renale:
Non ci sono studi in bambini con ridotta funzionalità renale. Tuttavia, studi di farmacocinetica negli adulti indicano che non è necessaria alcuna modifica della posologia nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Data la carenza di informazioni relative all’appropriatezza del dosaggio, Malarone è controindicato nella profilassi della malaria in adulti e bambini con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min; vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e paragrafo 5.2 Farmacocinetica).
Modo di somministrazione:
La dose giornaliera deve essere assunta in un’unica somministrazione giornaliera con il cibo o con una bevanda a base di latte (per garantire il massimo assorbimento) alla stessa ora ogni giorno.
Se i pazienti non sono in grado di assumere il cibo, si deve comunque somministrare Malarone Bambini, ma l’esposizione sistemica di atovaquone sarà ridotta. Nel caso si verifichi vomito entro un’ora dalla somministrazione, una seconda dose deve essere assunta.
Malarone Bambini deve preferibilmente essere ingerito intero. Nel caso venissero riscontrate difficoltà nella somministrazione ai bambini piccoli, le compresse possono essere frantumate e mescolate con del cibo o con una bevanda a base di latte appena prima della somministrazione.
Ipersensibilità all’atovaquone o al proguanile cloridrato, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Malarone Bambini è controindicato nella profilassi della malaria da Plasmodium falciparum in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Qualora i soggetti che assumono Malarone Bambini per la profilassi o il trattamento della malaria vomitino entro un’ora dalla somministrazione, essi devono assumerne una seconda dose. Nel caso di diarrea, deve essere continuata la normale somministrazione. L’assorbimento di atovaquone può essere ridotto in pazienti con diarrea o vomito, ma queste condizioni non sono state associate ad una ridotta efficacia negli studi clinici di Malarone per la profilassi della malaria negli adulti negli studi clinici. Tuttavia come per altri agenti antimalarici, i soggetti con diarrea o vomito devono essere avvertiti di continuare a seguire le misure personali di protezione (insetticidi, zanzariere).
Non sono state stabilite l’efficacia e la tollerabilità del Malarone Bambini nella profilassi della malaria in bambini che hanno un peso corporeo inferiore agli 11 kg.
Malarone Bambini non è indicato nel trattamento della malaria acuta non complicata da Plasmodium falciparum in soggetti con peso corporeo pari a 11-40 Kg. In questi individui deve essere utilizzato Malarone compresse (250/100 mg) (vedere paragrafo 4.2 posologia e modo di somministrazione).
Si sono verificate comunemente recidive quando la malaria da Plasmodium vivax è stata trattata con il solo Malarone. I viaggiatori che sono esposti in maniera intensa al P.vivax o al P. ovale e quelli che sviluppano la malaria causata da entrambi i parassiti, richiederanno un trattamento addizionale con un farmaco che è attivo contro gli ipnozoiti.
Nel caso del fallimento della chemioprofilassi dopo il trattamento con Malarone Bambini, i pazienti devono essere trattati con un diverso agente schizonticida ematico.
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Il proguanile può potenziare l’effetto anticoagulante del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici.
Il meccanismo di questa potenziale interazione farmacologica non è stato stabilito. Si raccomanda cautela quando si inizia o si interrompe la profilassi o il trattamento con atovaquone-proguanile in pazienti sottoposti a trattamento continuo con anticoagulanti cumarinici.
I trattamenti con metoclopramide e tetraciclina sono stati associati a significative diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone quando essi venivano somministrati contemporaneamente. Nonostante alcuni bambini abbiano ricevuto contemporaneamente Malarone e metoclopramide e nonostante gli studi clinici non abbiano evidenziato una diminuzione della protezione contro la malaria, non può essere esclusa la possibilità di una interazione farmacologica clinicamente significativa.
La somministrazione concomitante di atovaquone e indinavir comporta una diminuzione della Cmin di indinavir (diminuzione del 23%; IC 90%, pari a 8-35%). Deve essere posta attenzione nel prescrivere atovaquone con indinavir a causa della diminuzione delle concentrazioni minime di indinavir.
La somministrazione concomitante di Malarone con rifampicina o rifabutina deve essere evitata dato che è stata osservata una riduzione dei livelli plasmatici di atovaquone pari a circa il 50% (con rifampicina) ed al 34% (con rifabutina).
L’atovaquone è altamente legato alle proteine plasmatiche (>99%) ma non sposta dai siti di legame gli altri farmaci con elevato legame proteico in vitro: ciò indica che sono improbabili interazioni farmacologiche significative derivanti da tale “spiazzamento”.
Non è stata stabilita la sicurezza dell’atovaquone e del proguanile cloridrato somministrati contemporaneamente durante la gravidanza nella specie umana e quindi il potenziale rischio è sconosciuto.
Gli studi negli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità della associazione. I singoli componenti non hanno mostrato alcun effetto sul parto o sullo sviluppo pre- e post-natale. Si è riscontrata tossicità materna nelle coniglie gravide durante uno studio di teratogenesi (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). L’uso di Malarone Bambini in gravidanza deve essere considerato solo se il beneficio atteso per la madre supera ogni potenziale rischio per il feto.
Il componente proguanile di Malarone Bambini agisce inibendo la diidrofolato reduttasi del parassita. Non ci sono dati clinici indicativi che un’integrazione di folato determini la diminuzione dell’efficacia del farmaco. Per le donne in età fertile che assumano integrazioni di folati per prevenire difetti del tubo neurale nei nascituri, tali integrazioni devono essere continuate durante l’assunzione di Malarone Bambini.
Allattamento:
In uno studio sui ratti, le concentrazioni di atovaquone nel latte risultavano pari al 30% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche materne. Non è noto se l’atovaquone sia escreto nel latte materno nella specie umana.
Il proguanile è escreto nel latte materno umano in piccole quantità.
Malarone Bambini non deve essere assunto dalle donne che allattano al seno.
Non sono stati condotti studi per indagare l’effetto del Malarone Bambini sulla capacità di guidare o sulla abilità di operare su macchinari, ma dalla farmacologia dei due singoli componenti non si prevede un effetto negativo su tali attività.
Negli studi clinici condotti con Malarone Bambini per la profilassi della malaria, 357 bambini o adolescenti di peso corporeo tra gli 11 e i 40 Kg sono stati trattati con Malarone Bambini. La maggior parte di tali soggetti erano residenti in aree endemiche ed hanno assunto Malarone Bambini per circa 12 settimane. I rimanenti erano viaggiatori verso aree endemiche, e per lo più hanno assunto Malarone Bambini per 2-4 settimane.
Studi clinici condotti in aperto, relativi al trattamento dei bambini con un peso corporeo compreso tra 5 e gli 11 kg, hanno dimostrato che il profilo di sicurezza è simile a quello osservato nei bambini con un peso corporeo compreso tra gli 11 e i 40 kg e negli adulti.
Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza a lungo termine nei bambini. In particolare non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di Malarone sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo in generale.
Negli studi clinici, gli eventi avversi più frequentemente riportati (>1/100) includono dolore addominale, diarrea, febbre, nausea, vomito e cefalea. Tuttavia negli studi controllati con placebo tutti questi eventi si sono manifestati con incidenze simili nei gruppi trattati con Malarone ed in quelli trattati con placebo.
La seguente tabella fornisce un riassunto degli eventi avversi associati all’uso del Malarone, atovaquone o proguanile riportati negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione.
La seguente convenzione viene utilizzata per la classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Negli studi clinici dell’atovaquone-proguanile per il trattamento della malaria, gli eventi avversi più frequentemente riportati, indipendentemente dalla loro correlazione, sono stati dolore addominale, cefalea, anoressia, nausea, vomito, diarrea e tosse, e sono stati generalmente riportati con una proporzione simile nei soggetti trattati con atovaquone-proguanile o con farmaco antimalarico di confronto.
Negli studi clinici dell’atovaquone-proguanile per la profilassi della malaria, gli eventi avversi più frequentemente riportati, indipendentemente dalla loro correlazione, sono stati cefalea, dolore addominale e diarrea e sono stati riportati con una proporzione simile nei soggetti trattati con atovaquone-proguanile o con placebo.
| Classificazione sistemica organica | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia1 Neutropenia² | | Pancitopenia in pazienti con compromissione renale grave4 |
| Disturbi del sistema immunitario | | Reazioni allergiche: Rash1 | Orticaria1 | Angioedema4, Anafilassi³ Vasculite4 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Iponatriemia² Anoressia1 | Livelli elevati di amilasi² | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea1 | Insonnia1 Vertigini1 | | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea² Vomito1 Diarrea1 Dolore addominale1 | | Stomatite1 | Intolleranza gastrica4 Ulcerazioni orali4 |
| Patologie epatobiliari | | Livelli elevati degli enzimi epatici2,5 | | Epatite³ Colestasi4 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Prurito1 | Perdita di capelli1 | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Febbre1 | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Tosse1 | | |
1. Frequenza calcolata dagli studi clinici del Malarone
² . Frequenza ricavata dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’atovaquone. I pazienti partecipanti agli studi clinici con atovaquone hanno ricevuto dosi più alte e spesso manifestavano già le complicanze della malattia avanzata dell’immuno-deficienza umana (HIV). Pertanto, la relazione causale tra gli eventi avversi e l’atovaquone è difficile da valutare. Questi eventi possono essere stati osservati con bassa frequenza o non rilevati negli studi clinici con atovaquone-proguanile.
³. Osservata nelle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione, la cui frequenza è pertanto non nota
4. Osservata con proguanile, la frequenza è pertanto non nota
5. I dati degli studi clinici dell’atovaquone-proguanile hanno indicato che anormalità negli esami della funzionalità epatica sono state reversibili e non associate ad eventi clinici avversi.
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Non vi sono state segnalazioni di sovradosaggio con Malarone o Malarone Bambini.
Nei casi ove si sospetti sovradosaggio, si deve attuare una appropriata terapia sintomatica e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica Antimalarici - Codice ATC: P01BB51:
Meccanismo di azione:
I costituenti del Malarone Bambini, atovaquone e proguanile cloridrato, interferiscono con due diverse vie coinvolte nella biosintesi delle pirimidine, necessarie per la replicazione degli acidi nucleici.
Il meccanismo d’azione dell’atovaquone contro il P. falciparum si esplica attraverso l’inibizione del trasporto degli elettroni mitocondriali a livello del complesso del citocromo bc1 e l’abbattimento del potenziale di membrana mitocondriale. Un meccanismo d’azione del proguanile attraverso il suo metabolita cicloguanile è l’inibizione della diidrofolato reduttasi, che interrompe la sintesi del deossitimidilato. Il proguanile ha anche un’attività antimalarica indipendente dalla sua metabolizzazione in cicloguanile. Il proguanile, ma non il cicloguanile, è in grado di potenziare la capacità dell’atovaquone di abbattere il potenziale di membrana mitocondriale nei parassiti della malaria. Quest’ultimo meccanismo, potrebbe spiegare la sinergia antimalarica osservata qualora l’atovaquone e il proguanile vengano usati in associazione.
Microbiologia:
L’atovaquone esercita una potente attività contro Plasmodium spp (IC50 in vitro contro il P. falciparum pari a 0,23-1,43 ng/mL).
La resistenza crociata tra l’atovaquone e altri agenti antimalarici appartenenti a diverse classi farmacologiche non è stata rilevata tra più di 30 isolati di P. falciparum che hanno dimostrato resistenza in vitro alla clorochina (41% degli isolati), chinina (32% degli isolati), meflochina (29% degli isolati) e alofantrina (48% degli isolati).
L’ IC50 del metabolita primario del proguanile-cicloguanile contro vari ceppi di P. falciparum è risultata pari a 4-20 ng/mL. È stata osservata in vitro a dosi fra 600-3000 ng/mL una certa attività del proguanile e di un altro metabolita, il 4-chlorophenylbiguanide.
La combinazione di atovaquone e proguanile ha dimostrato di essere sinergica contro il P. falciparum in vitro. La combinazione è risultata più efficace, sia in pazienti immuni che non immuni, rispetto ai singoli principi attivi, negli studi clinici di trattamento della malaria.
Efficacia clinica:
Profilassi:
L’efficacia del prodotto nei viaggiatori di età pediatrica non-immuni non è stata direttamente stabilita, anche se può essere estrapolata dai risultati di sicurezza ed efficacia ottenuti dagli studi a 12 settimane nella popolazione pediatrica (semi-immune) di aree endemiche, e dai risultati di sicurezza ed efficacia relativi agli adulti sia semi-immuni che non-immuni.
I dati nella popolazione pediatrica sono disponibili a partire da due studi che hanno prevalentemente valutato la sicurezza di Malarone Bambini compresse nei viaggiatori (non-immuni) verso aree endemiche. In questi studi, un totale di 93 viaggiatori di peso corporeo < di 40 kg hanno assunto Malarone e 93 hanno ricevuto un altro regime per la profilassi antimalarica (81 clorochina/proguanile e 12 meflochina). La maggioranza dei viaggiatori si era recata in Africa e la durata media della loro permanenza era compresa tra 2-3 settimane. Nessun caso di malaria si è verificato nei soggetti che hanno partecipato a questi studi.
Trattamento:
Uno studio clinico randomizzato per gruppi paralleli, “in aperto” è stato condotto in Gabon in 200 bambini con un peso corporeo > 5 Kg e < 11 kg con infezione confermata non complicata da Plasmodium falciparum. Il trattamento è stato effettuato con Malarone Bambini o con sospensione di amodiachina. Nella popolazione “intent-to-treat” la percentuale di risposta al trattamento al 28° giorno era dell’87% nel gruppo trattato con Malarone (87/100 soggetti). Nella popolazione “per-protocol”, la percentuale di risposta al trattamento al 28° giorno era del 95% nel gruppo trattato con Malarone (87/92 soggetti). Le percentuali di risposta al trattamento parassitologico nel gruppo trattato con Malarone erano rispettivamente dell’88% per la popolazione “intent-to-treat” e del 95% per la popolazione “per-protocol”.
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Non vi sono interazioni farmacocinetiche fra l’atovaquone ed il proguanile alle dosi raccomandate.
Negli studi clinici sulla profilassi, in cui i bambini hanno ricevuto dosi di Malarone in base al peso corporeo, i livelli minimi di atovaquone, proguanile e cicloguanile nei bambini sono compresi generalmente nell’intervallo dei valori effettivi osservati negli adulti (vedi tabella seguente). Concentrazioni plasmatiche minime [Media + DS, (intervallo)] di atovaquone, proguanile e cicloguanile durante la profilassi con Malarone in bambini* ed adulti
| Atovaquone: Proguanile HCl Dose giornaliera [categoria di peso] | 62,5 mg: 25 mg [11-20 kg] | 125 mg: 50 mg [21-30 kg] | 187,5 mg: 75 mg [31-40 kg] | 250 mg: 100 mg Adulti (>40 kg) |
| Atovaquone (mcg/mL) N° di soggetti Proguanile (ng/mL) N° di soggetti Cicloguanile (ng/mL) N° di soggetti | 2,2 ± 1,1 (0,2-5,8) n=87 12,3 ± 14,4 (<5,0-14,3) n=72 7,7 ± 7,2 (<5,0-43,5) n=58 | 3,2 ± 1,8 (0,2-10,9) n=88 18,8 ± 11,2 (<5,0-87,0) n=83 8,1 ± 6,3 (<5,0-44,1) n=69 | 4,1 ± 1,8 (0,7-8,8) n=76 26,8 ± 17,1 (5,1-55,9) n=75 8,7 ± 7,3 (6,4-17,0) n=66 | 2,1 +1,2 (0,1-5,7) n=100 26,8 + 14,0 (5,2-73,2) n=95 10,9 + 5,6 (5,0-37,8) n=95 |
* dati complessivi derivati dai due studi
Assorbimento:
L’atovaquone è un composto altamente lipofilo, con bassa solubilità in acqua.
Nonostante non ci siano dati sulla biodisponibilità dell’atovaquone nei soggetti sani, nei pazienti con infezione da HIV la biodisponibilità assoluta di una singola dose di 750 mg di atovaquone compresse somministrata con il cibo è del 21% (IC 90%, pari a 17%-27%).
I grassi nella dieta assunti contemporaneamente all’atovaquone aumentano la velocità ed il grado di assorbimento, incrementando l’AUC di 2-3 volte e la Cmax di 5 volte rispetto ai valori osservati a digiuno. Si raccomanda ai pazienti di assumere le compresse di Malarone Bambini con il cibo o con bevande a base di latte (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Il proguanile cloridrato viene rapidamente ed ampiamente assorbito, indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di atovaquone e proguanile è in funzione del peso corporeo.
L’atovaquone è altamente legato alle proteine (>99%), ma non sposta in vitro gli altri farmaci con alto legame proteico: ciò indica che non sono prevedibili interazioni farmacologiche significative a seguito dello “spiazzamento”.
A seguito di somministrazione orale, il volume di distribuzione di atovaquone negli adulti e bambini è approssimativamente 8,8 L/Kg.
Il proguanile è legato alle proteine per il 75%.
A seguito di somministrazione orale, il volume di distribuzione del proguanile negli adulti e nei bambini (>5 kg) varia approssimativamente dai 20 ai 79 L/Kg.
Nel plasma umano i legami dell’atovaquone e del proguanile non sono reciprocamente influenzati.
Metabolismo
Non vi sono prove che l’atovaquone sia metabolizzato e vi è una trascurabile escrezione dell’atovaquone nelle urine, essendo prevalentemente eliminato (> 90%) immodificato nelle feci.
Il proguanile cloridrato è parzialmente metabolizzato principalmente dall’isoenzima 2C19 del citocromo polimorfico P450 con meno del 40% escreto immodificato nelle urine. I suoi metaboliti cicloguanile e 4-clorofenilbiguanide sono anch’essi eliminati con le urine.
Durante la somministrazione di Malarone alle dosi raccomandate lo stato metabolico del proguanile non sembra avere implicazioni per il trattamento o la profilassi della malaria.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione dell’atovaquone è di circa 1-2 giorni nel bambino.
L’emivita di eliminazione del proguanile e del cicloguanile nei bambini è pari a circa 12-15 ore.
La clearance orale di atovaquone e proguanile aumenta con l’aumento del peso corporeo ed è circa il 70% superiore in un soggetto di 40 kg di peso rispetto ad un soggetto di 20 kg.
La clearance orale media nei pazienti di peso compreso fra 5 e 40 kg varia da 0,5 a 6,3 L/h per l’atovaquone e da 8,7 a 64 L/h per il proguanile.
Farmacocinetica nell’insufficienza renale
Non ci sono studi nei bambini con ridotta funzionalità renale. Nei pazienti adulti con insufficienza renale da lieve a moderata, la clearance dopo somministrazione orale e/o i dati di AUC per l’atovaquone, il proguanile e il cicloguanile ricadono in un ambito di valori osservati in pazienti con funzionalità renale normale.
La Cmax e l’AUC dell’atovaquone sono ridotte del 64% e del 54% rispettivamente, nei pazienti adulti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min/1,73m²).
Nei pazienti adulti con grave insufficienza renale l’emivita di eliminazione per il proguanile (t½ 39 ore) e l’emivita di eliminazione per il cicloguanile (t½ 37 ore) sono prolungate; ne risulta un potenziale rischio di accumulo del farmaco a seguito di somministrazioni ripetute (vedere paragrafi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso).
Farmacocinetica nella insufficienza epatica
Non ci sono studi nei bambini con ridotta funzionalità epatica. Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata, non vi è alcun cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione all’atovaquone in confronto ai soggetti sani.
Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata vi è un incremento dell’85% dell’AUC del proguanile, senza alcun cambiamento nell’emivita di eliminazione, e vi è una diminuzione del 65-68% della Cmax e dell’AUC del cicloguanile.
Non sono disponibili dati relativi a pazienti adulti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Tossicità per dosi ripetute:
Le osservazioni negli studi di tossicità a dosi ripetute con l’associazione atovaquone/proguanile cloridrato sono risultate completamente riferibili al proguanile e sono state osservate a dosaggi che non hanno fornito alcun margine significativo di esposizione in confronto con l’esposizione clinica attesa. Tuttavia, poichè il proguanile è stato usato ampiamente e con sicurezza nel trattamento e nella profilassi della malaria ai dosaggi simili a quelli usati nell’associazione, queste osservazioni sono considerate di scarsa rilevanza nella pratica clinica.
Studi di tossicità riproduttiva:
Nei ratti e nei conigli non vi è stata alcuna evidenza di teratogenicità correlata all’associazione. Non sono disponibili dati che riguardano gli effetti dell’associazione sulla fertilità o sullo sviluppo pre- e post-natale, ma studi sui singoli componenti del Malarone Bambini non hanno mostrato alcun effetto su questi parametri. In uno studio di teratogenesi nel coniglio usando l’associazione, è stata riscontrata una tossicità materna non spiegabile ad una esposizione sistemica simile a quella osservata nell’uomo nell’uso clinico.
Mutagenesi:
Un’ampia gamma di prove di mutagenesi ha dimostrato che non esiste evidenza dell’attività mutagena di atovaquone o proguanile, assunti singolarmente.
Non sono stati condotti studi di mutagenesi con atovaquone in associazione con proguanile.
Il cicloguanile, metabolita attivo del proguanile, ha dato luogo ad un test di Ames negativo, ma è risultato positivo nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo.
I risultati positivi dei test con cicloguanile (un antagonista del diidrofolato) sono stati ridotti in maniera significativa o del tutto aboliti con l’integrazione di acido folico.
Cancerogenesi:
Nei topi gli studi di oncogenesi dell’atovaquone da solo hanno mostrato un’aumentata incidenza degli adenomi e carcinomi epatocellulari. Nei ratti non si sono riscontrati rilievi simili ed i test di mutagenesi sono risultati negativi. Questi risultati sembrano essere determinati dalla sensibilità intrinseca dei topi all’atovaquone e sono considerati di nessuna rilevanza nel contesto clinico.
Gli studi di oncogenesi sul proguanile da solo, non hanno dimostrato una evidenza di cancerogenesi nel ratto e nel topo.
Non sono stati intrapresi studi di oncogenesi sul proguanile in associazione con l’atovaquone.
Nucleo:
polossamero 188;
cellulosa microcristallina;
idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione;
povidone K 30;
sodio amido glicolato (Tipo A);
magnesio stearato. Rivestimento:
metilidrossipropilcellulosa;
titanio biossido E171;
ossido di ferro rosso E172;
macrogol 400;
polietilenglicole 8000.
Non pertinente.
5 anni.
Non è richiesta alcuna particolare precauzione.
Blister PVC/alluminio contenente 12 compresse.
Nessuna.
GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 - Verona
12 compresse A.I.C.: 033299037/M
17/09/2007
01/09/2007