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METALYSE
Metalyse 10.000 unità
Un flaconcino contiene 10.000 unità (50 mg) di tenecteplase.
Una siringa preriempita contiene 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
La soluzione ricostituita contiene 1.000 unità (5 mg) di tenecteplase per ml.
Il titolo di tenecteplase è espresso in unità (U) utilizzando un riferimento standard che è specifico per tenecteplase e non è paragonabile alle unità utilizzate per altri agenti trombolitici.
Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico.
Per gli eccipienti, vedere 6.1
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
La polvere è di colore da bianco a quasi bianco.
La preparazione ricostituita consiste in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida.
Metalyse è indicato per il trattamento trombolitico dell'infarto miocardico sospetto con persistente elevazione del ST o recente blocco di branca sinistra entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’infarto miocardico acuto (IMA).
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Metalyse deve essere prescritto da medici esperti nell’utilizzo del trattamento trombolitico e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso.
Il trattamento con Metalyse dovrebbe essere iniziato il più precocemente possibile dall'insorgenza dei sintomi.
Metalyse deve essere somministrato sulla base del peso corporeo, con una dose massima di 10.000 unità (50 mg di tenecteplase). Il volume necessario per somministrare la dose corretta può essere calcolato dal seguente schema:
| Classe di peso corporeo del paziente (kg) | Volume della soluzione ricostituita (ml) | Tenecteplase (U) | Tenecteplase (mg) |
| < 60 | 6.000 | 30 | 6 |
| ≥60 fino a < 70 | 7.000 | 35 | 7 |
| ≥70 fino a < 80 | 8.000 | 40 | 8 |
| ≥80 fino a < 90 | 9.000 | 45 | 9 |
| ≥90 | 10.000 | 50 | 10 |
| Vedere paragrafo 6.6: Istruzioni per l'impiego e la manipolazione |
La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi.
Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Metalyse è incompatibile con soluzione di destrosio.
Nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione.
Terapia aggiuntiva
Acido acetilsalicilico (ASA) ed eparina devono essere somministrati il più presto possibile dopo la diagnosi per inibire il processo trombogenico.
ASA deve essere somministrato il più presto possibile dopo l'inizio della sintomatologia di IMA e continuato come trattamento a lungo termine. La dose orale iniziale consigliata è compresa tra 150 e 325 mg al giorno. Se il paziente non è in grado di ingerire compresse, una dose iniziale di 100-250 mg può essere somministrata per via endovenosa, se disponibile. Nei giorni seguenti il dosaggio di ASA sarà a discrezione del medico curante.
Eparina deve essere somministrata il più presto possibile dopo la conferma di diagnosi di IMA e continuata per almeno 48 ore, secondo un dosaggio stabilito in base al peso corporeo. Per i pazienti che pesano 67 kg o meno, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 4.000 UI seguito inizialmente da un’infusione non superiore a 800 UI/ora. Per i pazienti con peso corporeo superiore a 67 kg, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 5.000 UI seguito inizialmente da un’infusione di non più di 1.000 UI/ora. Nei pazienti già in trattamento con eparina il bolo iniziale non deve essere somministrato. La velocità d’infusione deve essere regolata al fine di mantenere un aPTT di 50-75 secondi (da 1,5 a 2,5 volte il controllo o un livello plasmatico di eparina tra 0,2 e 0,5 UI/ml).
Metalyse è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia:
Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesi:
Pazienti sottoposti a concomitante terapia anticoagulante orale (INR > 1.3).
Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento chirurgico intracranico o intraspinale).
Diatesi emorragica nota.
Ipertensione grave non controllata.
Interventi chirurgici maggiori, biopsia di un organo parenchimale, o trauma significativo negli ultimi 2 mesi (questo comprende qualsiasi trauma associato al presente IMA).
Trauma recente alla testa o al cranio.
Rianimazione cardiopolmonare prolungata (> 2 minuti) entro le ultime 2 settimane.
Pericardite acuta e/o endocardite batterica subacuta.
Pancreatite acuta.
Disfunzione epatica grave, compreso insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva.
Ulcera peptica attiva.
Aneurisma arterioso e malformazione venosa/arteriosa nota.
Neoplasia con aumentato rischio emorragico.
Qualsiasi storia nota di ictus o attacco ischemico transitorio o demenza.
Ipersensibilità al principio attivo tenecteplase o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sanguinamento:
La complicanza più comunemente riscontrata durante la terapia con Metalyse è il sanguinamento. L’uso concomitante di terapia anticoagulante con eparina può contribuire al sanguinamento. Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con Metalyse, può verificarsi sanguinamento nel sito di una recente iniezione. Pertanto la terapia trombolitica richiede un’attenzione particolare per tutti i possibili siti in cui può verificarsi un sanguinamento (inclusi i siti di inserzione del catetere, i siti di iniezione intrarteriosa e venosa, i siti di incannulazione e i siti di puntura da ago). Durante il trattamento con Metalyse occorre evitare l’uso di cateteri rigidi come pure di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente.
Sono state osservate più frequentemente emorragie nel luogo di iniezione e occasionalmente sanguinamento genitourinario e gengivale.
Nel caso si verifichi grave sanguinamento, in particolare emorragia cerebrale, la somministrazione concomitante di eparina deve essere interrotta immediatamente. Si deve considerare la somministrazione di protamina se è stata somministrata eparina entro 4 ore prima dell’insorgenza della sintomatologia emorragica. Per i pochi pazienti che non hanno risposto a queste misure prudenziali, può essere indicato un utilizzo corretto di prodotti di trasfusione. La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine va monitorata con valutazioni cliniche e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Con l’infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello di fibrinogeno pari a 1g/l. Come ultima alternativa si possono somministrare agenti antifibrinolitici. Nelle condizioni seguenti, il rischio della terapia con Metalyse può aumentare e deve essere valutato rispetto i benefici attesi.
Pressione sistolica >160 mmHg
Malattia cerebrovascolare
Sanguinamento gastrointestinale o genitourinario recente (entro gli ultimi 10 giorni)
Alta probabilità di trombo del cuore sinistro, come per esempio in caso di stenosi mitrale con fibrillazione atriale
Qualsiasi iniezione intramuscolare recente nota (entro gli ultimi 2 giorni)
Età avanzata, cioè superiore a 75 anni
Basso peso corporeo < 60 kg
Aritmie:
La trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla perfusione. Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pace-maker, defibrillatore) quando viene somministrato Metalyse.
Antagonisti del GPIIb/IIIa:
Non c’è esperienza sull’uso degli antagonisti del GPIIb/IIIa nelle prime 24 ore dopo l’inizio del trattamento.
Ri-somministrazione:
Poiché al momento non c’è esperienza circa la ri-somministrazione di Metalyse, la stessa non può essere raccomandata. Tuttavia, non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase. Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l’iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e a2-antiplasmina.
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Non sono stati effettuati studi ad hoc per valutare l’interazione tra Metalyse e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l’analisi dei dati di più di 12.000 pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a Metalyse.
Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di Metalyse, può aumentare con l'uso di medicinali che infuenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH).
Non c’è esperienza sull'impiego di tenecteplase durante la gravidanza. Poiché gli studi condotti negli animali (vedere anche il paragrafo 5.3) hanno evidenziato un elevato rischio di sanguinamento vaginale presumibilmente dalla placenta e di interruzione della gravidanza, il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali che possono aggravare una situazione acuta pericolosa per la vita.
Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno. L’allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica.
Non pertinente.
L’emorragia è un effetto indesiderato molto comune associato all’uso di tenecteplase. L’emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale. Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico. Nei pazienti con ictus (incluso sanguinamento intracranico) ed altri episodi di sanguinamento grave sono state riportate morte ed invalidità permanente.
Sistema immunitario:
Non comune: reazioni anafilattoidi (compreso rash cutaneo, broncospasmo, edema laringeo)
Disturbi del sistema nervoso:
Non comune: emorragia intracranica (compresi sintomi associati quali sonnolenza, afasia convulsioni)
Disturbi cardiaci:
Molto comune: aritmia da riperfusione.
Raro: emopericardio.
Sistema vascolare:
Molto comune: sanguinamento, ipotensione.
Comune: ecchimosi.
Non comune: embolizzazione trombotica.
Molto raro: emorragia oculare, embolizzazione dei cristalli di colesterolo.
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:
Comune: epistassi.
Non comune: emorragia polmonare.
Apparato gastrointestinale:
Comune: sanguinamento nel tratto gastrointestinale, nausea, vomito.
Non comune: sanguinamento nel retroperitoneale.
Sistema urinario:
Comune: sanguinamento nel tratto urogenitale.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:
Molto comune: sanguinamento superficiale, normalmente da punture o da vasi sanguigni danneggiati.
Comune: aumento della temperatura.
Come con gli altri agenti trombolitici, sono stati riportati come postumi dell’infarto miocardico e/o somministrazione trombolitica i seguenti effetti:
molto comune (> 10%): ipotensione, disturbi del battito cardiaco e del ritmo, angina pectoris;
comune (> 1%, < 10%): ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca, re-infarto, shock cardiogeno, pericardite, edema polmonare;
non comune (> 0,1%, < 1%): arresto cardiaco, insufficienza mitralica, versamento pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio;
raro (> 0,01%, < 0,1%): embolia polmonare.
Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte.
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Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento. Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo 4.4..
Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01A D
Meccanismo d’azione:
Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-PA nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sue volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all’inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-PA nativo.
Effetti farmacodinamici:
Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di a2-antiplasmina (l’inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica. Questo commento è coerente con il voluto effetto dell’attivazione del plasminogeno. In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase (10.000 U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione del 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati.
Effetti clinici:
I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell’arteria correlata all’infarto nei pazienti con IMA in corso.
Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT II) in circa 17.000 pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l’utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non intracranici (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Questo si traduce in una minore necessità di trasfusione (4,3% vs. 5,5%, p=0,0002). Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente.
La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia.
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Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno. Tenecteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene metabilizzato a piccoli peptidi. Comunque il legame con i recettori epatici è ridotto rispetto al t-PA nativo, portando ad una prolungata emivita. I dati sulla distribuzione nei tessuti e sull’eliminazione sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell’uomo.
Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l’antigene di tenecteplase mostra un’eliminazione bifasica dal plasma. Non c’è dose-dipendenza della clearence di tenecteplase nell’intervallo di dosaggio terapeutico. L’emivita iniziale, dominante, è di 24±5.5 minuti (media ± SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-PA nativo. L’emivita finale è di 129±87 minuti e la clearance plasmatica è di 119±49 ml/minuto.
Con l’aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell’età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne.
Non è noto nell’uomo l’effetto di disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase. Non è disponibile un’esperienza specifica che possa guidare l’aggiustamento posologico di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e grave insufficienza renale. Tuttavia sulla base dei dati sugli animali, non si prevede che una disfunzione renale interferisca con la farmacocinetica.
Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell’effetto farmacodinamico di tenecteplase. Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all’anafilassi.
Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell’ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all’esposizione clinica.
Tenendo conto dell’indicazione e della somministrazione singola nell’uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile. Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell’organogenesi. Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell’organogenesi le madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose. Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi. Non sono disponibili dati sul periodo fetale.
Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie.
Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c’è stata irritazione locale dei vasi sanguigni.
Polvere: L-arginina, acido fosforico, polisorbato 20.
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili
Metalyse è incompatibile con soluzioni di destrosio per infusione.
Validità in confezione-vendita:
2 anni
Soluzione ricostituita:
La stabilità chimica e fisica nelle condizioni di uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8° C e per 8 ore a 30° C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione del prodotto pronto all’uso prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente superiori a 24 ore a 2 – 8° C.
Conservare a temperature non superiori ai 30° C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno.
Flaconcino di vetro di classe I da 20 ml, con tappo rivestito di gomma grigia (B2-42) e capsula di chiusura flip-off contenente polvere per soluzione iniettabile.
Una siringa in plastica da 10 ml preriempita con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili per la ricostituzione.
Adattatore sterile del flaconcino.
Ago sterile monouso.
Metalyse deve esser ricostituito aggiungendo l’intero volume di acqua per preparazioni iniettabili dalla siringa preriempita al flaconcino contenente la polvere per iniezione.
Assicurarsi che sia stata scelta la capacità della fiala secondo il peso corporeo del paziente.
Controllare che la capsula del flaconcino sia ancora intatta.
Rimuovere la capsula di chiusura flip-off dal flaconcino.
Rimuovere il tappino dalla sommità della siringa. Quindi avvitare immediatamente la siringa pre-riempita sull'adattatore del flaconcino e penetrare il tappo del flaconcino nel mezzo con la punta dell'adattatore del flaconcino.
Aggiungere l’acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino spingendo lo stantuffo della siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma.
Ricostituire agitando delicatamente.
Il preparato ricostituito risulta in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida.
Deve essere usata solo la soluzione limpida senza particelle.
Immediatamente prima di somministrare la soluzione, invertire il flaconcino con la siringa ancora attaccata, di modo che la siringa si trovi sotto il flaconcino.
Prelevare il volume necessario di soluzione ricostituita di Metalyse nella siringa, secondo il peso corporeo del paziente.
Staccare la siringa dall'adattatore del flaconcino.
Metalyse deve essere somministrato al paziente per via endovenosa in circa 10 secondi. Non deve essere somministrato in una linea contenente destrosio.
La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
In alternativa, la ricostituzione può essere effettuata con l'ago incluso.
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Germania
EU/1/00/169/003
A.I.C. N. 035370030
EU/1/00/169/006
A.I.C. N. 035370067
23/02/2001
27/01/2004