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METFORMINA HEXAL
Ogni compressa rivestita con film contiene 1000 mg di metformina cloridrato equivalenti a 780 mg di metformina
Eccipienti: Lattosio monoidrato
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
compresse bianche, oblunghe, biconvesse, rivestite con film con la sigla “M 1000” incisa su un lato.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare controllato e l’esercizio fisico da soli non bastano per ottenere un controllo adeguato della glicemia.
Negli adulti metformina cloridrato può essere usata come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali o con insulina.
Nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti, metformina cloridrata può essere utilizzata come monoterapia o in combinazione con insulina.
È stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti adulti in sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime dietetico (vedere paragrafo 5.1).
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Adulti
Monoterapia e combinazione con altri farmaci antidiabetici orali: Di norma la dose iniziale è di 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato 2 o 3 volte al giorno assunta durante o dopo i pasti.
Dopo 10-15 giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un aumento graduale del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata di metformina è di 3 g al giorno.
In caso di trasferimento da un altro farmaco antidiabetico orale si prevede di interrompere il farmaco precedente e di iniziare con la metformina alla dose indicata sopra.
Combinazione con l’insulina:
La metformina e l’insulina possono essere usate in associazione per migliorare il controllo del tasso ematico di glucosio. La metformina viene somministrata alla dose iniziale normale di 500 o 850 mg 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina viene aggiustata sulla base del tasso ematico di glucosio.
Anziani:
poichè il prodotto può ridurre potenzialmente la funzionalità renale nei soggetti anziani, il dosaggio di metformina cloridrato deve essere adeguato sulla base della funzionalità renale. È pertanto necessaria una valutazione regolare della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
Bambini e adolescenti:
Monoterapia e combinazione con insulina
Di norma la dose iniziale è di 500 mg o 850 mg di metformina cloridrato una volta a giorno assunta durante o dopo i pasti.
Dopo 10-15 giorni la dose va adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio.
Un aumento graduale del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata di metformina cloridrato è di 2 g al giorno, assunta in 2 o 3 dosi separate.
Ipersensibilità a metformina cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico.
Insufficienza renale o disfunzione renale (,clearance della creatinina <60 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
Condizioni acute con possibilità di alterazione della funzione renale come:
disidratazione, infezione grave, shock, somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodinati (vedere paragrafo 4.4).
Malattie acute o croniche che possano provocare ipossia tissutale come:
insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto miocardico, shock.
Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcool, alcolismo.
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Acidosi lattica
L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di rapido trattamento), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina.
I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici affetti da insufficienza renale grave. L’incidenza dell’acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche altri fattori di rischio associati, come diabete non controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcool, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate all’ipossia.
Diagnosi:
l’acidosi lattica è caratterizzata da una dispnea con acidosi, dolori addominali e ipotermia seguiti da coma. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH nel sangue, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. In caso di sospetta acidosi metabolica, sospendere la metformina e ricoverare immediatamente il paziente (vedere paragrafo 4.9).
Funzionalità renale
La metformina viene escreta dai reni, quindi è opportuno determinare i livelli di creatinina sierica prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare:
almeno una volta all’anno nei pazienti con funzionalità renale normale;
almeno due-quattro volte l’anno nei pazienti con livelli di creatinina sierica al limite superiore del normale e nei soggetti anziani.
La diminuzione della funzionalità renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica. Un’attenzione speciale va riservata alle situazioni in cui può venire compromessa la funzionalità renale, ad esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici e quando si inizia una terapia con FANS (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione di agenti di contrasto iodinati:
La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodinati negli studi radiologici può portare ad un’insufficienza renale: è quindi opportuno interrompere la metformina prima o al momento dell’esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’esame e solo dopo aver controllato se la funzionalità renale è tornata normale (vedere paragrafo 4.5).
Chirurgia
La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale, spinale o peridurale. La terapia deve essere ripresa non prima di 48 ore dall’intervento o dalla ripresa dall’alimentazione orale e solo se la funzionalità renale è tornata normale.
Bambini e adolescenti:
La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di cominciare il trattamento con metformina.
Non sono stati riscontrati effetti della metformina sulla crescita e sulla pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno, ma su questi punti specifici non sono disponibili dati a lungo termine. È raccomandato pertanto un attento follow-up di questi parametri in bambini trattati con metformina, specialmente in età prepuberale.
Bambini di età compresa fra 10 e 12 anni:
Sono stati inclusi solo 15 soggetti di età compresa tra i 10 e i 12 anni negli studi clinici controllati condotti in bambini e adolescenti. Nonostante l’efficacia e la sicurezza della metformina in questi bambini non differissero da quelle riportate negli adolescenti, è raccomandata particolare cautela quando si prescrive metformina ai bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni.
Altre precauzioni
I pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente i carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il regime alimentare ipocalorico.
I test di laboratorio normalmente previsti per il controllo del diabete devono essere eseguiti regolarmente.
La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia una certa cautela quando viene usata in combinazione con l’insulina o le sulfaniluree.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Combinazioni sconsigliate
Alcool
Aumento del rischio di acidosi lattica nelle intossicazioni acute da alcool, soprattutto nei casi di:
digiuno o malnutrizione, insufficienza epatica.
Evitare il consumo di alcool e di farmaci contenenti alcool.
Agenti di contrasto iodinati
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodinati può provocare un’insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e maggior rischio di acidosi lattica.
La metformina cloridrato deve essere interrotta prima o al momento dell’analisi, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’esame e solo dopo aver controllato se la funzionalità renale è tornata normale.
Cimetidina
L’interazione tra metformina e cimetidina è nota (ridotta secrezione tubulo renale della metformina) e la somministrazione concomitante di metformina e cimetidina non è raccomandata.
Associazioni che richiedono precauzione d’uso
Glucocorticoidi (per via sistematica e locale), beta-2-agonisti e diuretici hanno attività iperglicemizzante intrinseca. Informare il paziente ed eseguire controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento con questi medicinali e se necessario adeguare il dosaggio di metformina.
Gli ACE inibitori possono ridurre la glicemia. Pertanto, può essere necessario adeguare il dosaggio di metformina durante e dopo l’aggiunta o l’interrruzione di tali medicinali.
Uso in gravidanza
Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere anche paragrafo 5.3).
Quando una donna affetta da diabete ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, il diabete non va trattato con metformina cloridrato, ma è opportuno usare l’insulina per mantenere la glicemia più vicina possibile al normale, in modo da ridurre i rischi di malformazione fetale associati a livelli di glicemia anormali.
Uso in allattamento
Metformina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Nel topo in fase di allattamento, la metformina viene escreta nel latte. Per l’uomo non sono disponibili dati analoghi e bisogna quindi decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la metformina, considerando l’importanza che il composto ha per la madre.
La monoterapia con METFORMINA HEXAL 1000 mg compresse rivestite con film non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
I pazienti devono tuttavia essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina cloridrato viene usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (sulfaniluree, insulina, repaglinide).
I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento con Metformina Hexal. La loro frequenza è definita come segue: molto comune: >1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1.000, <1/100; raro ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro <1/10.000 non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Sistema corporeo | Frequenza | Descrizione |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente durante l’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenirli si raccomanda di assumere la metformina cloridrato in 2 o 3 dosi giornaliere durante o dopo i pasti. Un lento aumento della dose può migliorare la tollerabilità gastro intestinale. |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto raro | Acidosi lattica (0.03 casi/1000 pazienti-anno; vedere paragrafo 4.4). È stata osservata la diminuzione dell’assorbimento di vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici nei pazienti trattati con di metformina a lungo termine. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei pazienti con anemia megaloblastica anaemia. |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Alterazioni del gusto |
| Patologie epatobiliari | Molto raro | Alterazioni nei test di funzionalità epatica o epatite che si sono risolte in seguito a interruzione del trattamento. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto raro | Reazioni cutanee come eritema, prurito e orticaria. |
In bambini ed adolescenti di età compresa tra 10 e 16 anni dati limitati hanno dimostrato che gli eventi avversi riportati erano simili per natura e gravità a quelli riportati negli adulti.
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Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta un’acidosi lattica. Forti sovradosaggi o rischi concomitanti della metformina possono portare all’acidosi lattica. L’acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e va trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l’emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: Ipoglicemizzanti orali escluse insuline, biguanidi. Codice ATC: A10BA02
La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce la glicemia basale e postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
La metformina può agire attraverso tre meccanismi:
riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l’inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’uso del glucosio periferico e
ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT).
Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo fenomeno è stato dimostrato da studi clinici controllati a medio e lungo termine a dosi terapeutiche: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi.
Efficacia clinica:
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nei casi di diabete di tipo 2.
Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare hanno dimostrato quanto segue:
una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 anni-paziente) rispetto al solo regime alimentare (43,3 eventi/1000 anni-paziente), p=0,0023, e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfaniluree (40,1 eventi/1000 anni- paziente), p=0,0034;
una riduzione significativa della mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1000 anni-paziente, solo regime alimentare 12,7 eventi/1000 anni-paziente, p=0,017;
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 anni-paziente rispetto al solo regime alimentare 20,6 eventi/1000 anni-paziente (p=0,011), e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfaniluree 18,9 eventi/1000 anni-paziente (p=0,021);
una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 anni-paziente, solo regime alimentare 18 eventi/1000 anni-paziente (p=0,01).
Per la metformina usata come terapia di seconda linea in associazione con una sulfanilurea non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico.
Nei casi di diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l’associazione di metformina e insulina ma il beneficio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
Studi clinici controllati su una limitata popolazione pediatrica tra i 10 e 16 anni trattata per un anno hanno dimostrato una risposta in termini di controllo glicemico simile a quella degli adulti.
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Assorbimento:
Dopo una dose orale di metformina, la Tmax viene raggiunta in 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60% nei soggetti sani. Dopo una dose orale, la frazione non assorbita riscontrata nelle feci era del 20-30%.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si suppone che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina non sia lineare.
Ai dosaggi di metformina e con gli schemi di dosaggio normalmente applicati, le concentrazioni nel plasma in stato di equilibrio vengono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 mcg/ml. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non superavano 4 mcg/ml, nemmeno ai dosaggi massimi. L’alimentazione riduce e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina. In seguito alla somministrazione di una dose di 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma inferiore del 40%, una diminuzione del 25% dell’AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario per arrivare alla concentrazione di picco nel plasma. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta.
Distribuzione:
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il valore medio di Vd è tra 63 e 276 l.
Metabolismo:
La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione:
L’indice di clearance renale di metformina è >400 ml/min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore. Quando la funzionalità renale è compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Bambini e adolescenti:
Studio in singola dose: dopo singole dosi di 500 mg di metformina cloridrato, i pazienti pediatrici hanno dimostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.
Studi in dosi ripetute: i dati sono limitati a uno studio. Dopo dosi ripetute di 500 mg 2 volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, il picco della concentrazione plasmatica (C max ) e l’esposizione sistemica (AUC 0-t) erano ridotte di circa il 33% e il 40%, rispettivamente, in confronto a adulti diabetici trattati con dosi ripetute di 500 mg 2 volte al giorno per 14 giorni. Dato che la dose è titolata individualmente in base al controllo glicemico, questo fatto è di limitata rilevanza clinica.
Sulla base di studi convenzionali riguardanti la sicurezza farmacologica di sicurezza, la tossicità a dosi ripetute, la genotossicità, il potenziale cancerogeno, la tossicità riproduttiva, i dati preclinici non mostrano pericoli particolari per l’uomo.
Nucleo:
cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), copovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento:
lattosio monoidrato, ipromellosa, macrogol 4000, titanio diossido (E 171).
Non pertinente
5 anni
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Blister
Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister PVC/PVDC/Alluminio e blister PP/Aluminio.
Confezioni: 20, 30, 60, 120 e 300 compresse rivestite con film.
Contenitore per compresse:
Le compresse rivestite con film sono confezionate in flaconi in polietilene con tappi in polietilene.
Confezioni: 100 e 200 compresse rivestite con film.
È possibile che con tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
HEXAL S.p.A.
Via Paracelso, 16
20041 Agrate Brianza (Milano)
30 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 036640011/M
120 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 036640023/M
300 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 036640035/M
30 compresse in blister PP/AL AIC n. 036640047/M
120 compresse in blister PP/AL AIC n. 036640050/M
300 compresse in blister PP/AL AIC n. 036640062/M
100 compresse in flacone PE AIC n. 036640074/M
200 compresse in flacone PE AIC n. 036640086/M
20 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 036640098/M
60 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n. 036640100/M
20 compresse in blister PP/AL AIC n. 036640112/M
60 compresse in blister PP/AL AIC n. 036640124/M
Ottobre 2005
Aprile 2010